1、 注射剂生产质量关键控制点注射用水的制备及控制我国药典规定注射用水指蒸馏水或去离子水再经蒸馏而制得的水。再蒸馏的目的是为了去除细菌内毒素，以确保配制成的注射剂产品无热原存在。 原水经过机械过滤、活性碳过滤、一级反渗透、二级反渗透（混床）、紫外线灭菌、纯化水、多效蒸馏水机制备得注射用水。 多效蒸馏水机的特点；耗能低，产量高。 注射用水的现场监控：每两小时检测氯化物、硫酸盐、 PH值、电导率 日常检验；每周进行一次全检，蒸馏水机的注射用水其热原每天进行检测。 必须制定活性碳过滤器、反渗透膜的更换周期 。原辅料及内包材的选择及控制 原辅料及内包材应选择具有资质的供应商，应对供应商进行审计 1、对原辅
2、料供应厂商 的审查内容： 营业执照 、 药品生产许可证 、 药品经营许可证 、 GMP证书， GSP证书 、 药品生产批件（药品注册证） 、 省药检所近两年检验报告书及出厂检验报告书、 厂房设施设备简介等、 质量保证体系概况。 2、对直接接触药品包装材料供应商的审查内容： 营业执照 、 生产许可证 、 经营许可证 、 药品包装材料注册证 、 省药检所近两年检验报告书及出厂检验报告书、 厂房设施设备简介等、 质量保证体系概况。 3、对重要原辅料及包装材料还要进行现场审查，考察供应商的生产现场环境、文件、记录及生产能力，不符合要求的提出整改意见，严重不符合要求的，停止与该供应商的合作。 4、在各方
3、面审查无异议的基础上，质检中心检验合格后由生产部使用三批样品无异常情况，该供应厂商成为我公司该品种该规格物料固定的供应商。 5、 供应商审查周期：正常情况下每年审查一次；如遇特殊情况应及时重新审查 。齐二药事件原因分析 江苏省泰兴市不法商人王桂平以中国地质矿业总公司泰兴化工总厂的名义，伪造药品生产许可证等证件，于年月将工业原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇，出售给齐二药。齐二药质量管理部门没有严格审查原辅料供应商的资质，使得采购员钮忠仁违规购入假冒丙二醇，加上化验室主任陈桂芬等人严重违反操作规程，未将检测图谱与 “药用标准丙二醇图谱 ”进行对比鉴别，并在发现检验样品 “相对密度值 ”与标准严重不符的
4、情况下，将其改为正常值，签发合格证，致使假药用辅料投入生产，制造出假药 “亮菌甲素注射液 ”并投放市场。广州中山三院和广东龙川县中医院使用此假药后，名患者出现急性肾功能衰竭并死亡。1）没有对原辅料供应商进行严格审计。 2）检验操作人员严重违反操作规程。安瓿、输液瓶的清洗过程的控制 1、输液瓶的清洗： 1 2的氢氧化钠溶液、自来水、纯化水、注射用水 控制点：碱液的温度、自来水的温度，纯化水、注射用水的压力应符合要求，洗涤后抽查输液瓶的洁净度和光洁度，瓶壁不应挂水珠。 2、安瓿的清洗： 超声波震荡、注射用水冲洗、隧道烘箱干燥、灭菌 控制点：注射用水的压力、隧道烘箱的温度应达到要求。 生产中容易出现
5、的问题：隧道烘箱的高效过滤器出现穿透，热风循环会带着细小的碎玻屑通过高效过滤器，导致洗瓶效果不好，灯检时发现较多碎玻屑，影响澄明度。 避免措施：定期测量高效过滤器的风速，风速过大，高效过滤器穿孔，风速小于标准的 70，高效过滤器堵塞，应更换 。内包装材料安瓿的介绍 内包装材料直接与药品相接触，它质量的好坏将直接影响药品的质量及保质期。1、安瓿：主要用于水针剂产品的包装。目前基本为含氧化硼 6 7的材质，国内生产的安瓿有两种，一种是色点安瓿，另一种是色环安瓿，以色点安瓿居多。国际同类产品为国际中性玻璃材质，其耐水性能、耐强酸、强碱性能优于国内同类产品。目前已经有聚烯烃制成的安瓿（俗称塑料安瓿）出
6、现，部分地替代玻璃安瓿。 国内安瓿的发展趋势： 1）发展国际中性玻璃，从玻璃的材质性能上与国际水平接轨。 2）发展白色或棕色避光的耐强酸、强碱的安瓿。 3）提高外观光洁度、透明度及清洁度，发展优质的印字安瓿。 4）提高制造水平及使用水平，改进折断力指标，使易折安瓿真正易折。 5）改善包装质量，推进热塑包装和托盘包装。 内包装材料输液瓶的介绍 玻璃输液瓶：用于大输液的主要包装材料，按玻璃材质分为两种，一种是含氧化硼 10左右的硼硅玻璃，简称 型玻璃，它具有优良的化学稳定性。另一种是经过表面中性化处理的钠钙玻璃，简称 型玻璃，它的表面经过中性处理后形成一层很薄的富硅层，能达到 型玻璃的效果，但 型
7、玻璃仅仅在内表面进行脱碱处理，形成极薄的富硅层，如反复使用，由于洗瓶及灌装消毒过程中的损伤，极薄的富硅层会遭到破坏而导致性能下降，因此，国家标准 GB2639 1990 玻璃输液瓶 中，明确规定， 型玻璃仅适用于一次性使用的输液瓶 。 型、 型字标记记于瓶子底部注射剂配制及滤过过程的控制 1、所有医用原料必须使用注射级标准的原料、辅料应使用符合药典规定的药用标准的辅料，无国家药用标准的辅料，暂时使用分析纯的化学试剂。 2、按处方计算投料量及称量时，均应两人核对，并签字，避免差错。 3、澄明度与稳定性是注射剂生产中突出的问题，而原辅料的质量优劣与此有直接关系，因此生产中更换原辅料的生产厂家时，必
8、须进行验证。 4、对易产生澄明度问题的原料应采用浓配法，即将全部原辅料加入到部分溶剂中，配成浓溶液，加活性碳处理。 活性碳的作用：脱色、去热原、吸附原料中的杂质，提高澄明度 活性碳加入的量、加入时的温度、静止时间都会影响澄明度的结果 （甲硝唑注射液澄明度问题、含量较低产品使用活性碳的问题） 5、过滤是保证澄明度的关键操作，常用的过滤器有：微孔滤膜滤器、钛滤棒、折叠膜过滤器、板框过滤器。终端通常采用微孔滤膜过滤，便于清洗、穿孔后能及时发现并更换， 0.22um的微孔滤膜还具有除菌作用。折叠膜使用前应做起泡点试验，以验证其完好性，缺点是穿透后不易发现，不适宜终端过滤 。注射剂的灌封过程的控制炭化问
9、题 小容量注射液在灌封时，应根据药物的性质，填充氮气，增加药物的稳定性，火头应调整合适，以保证封口光洁、园滑。压缩空气和惰性气体均经过净化处理。 小容量注射剂在灌封时易产生炭化现象： 灌装时由于药液喷溅在安瓿瓶口，瓶口在热封时，喷溅的药液遇高温，形成炭化黑点，在包装运输过程中，炭化物被药液浸泡，而脱落在药液中，形成可见异物，影响药品质量。 处理办法：调节灌凸轮或调节灌液管路中缓冲气泡的气囊容积，减少药液的喷溅，灌封完后，增加用白纸对铝盘中每排安瓿进行检查的工序，及时挑出炭化品 。注射剂的灌封可见异物的控制 可见异物的检查：可见异物是指存在于注射剂中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒
10、径或长度通常大于 50um。可见异物的产生主要有两种渠道。（ 1）外源性污染，这主要是生产环境达不到一定洁净条件，生产材料、包装容器处理不得当，如纤毛、金属屑、玻屑等。（ 2）内源性污染，它主要是溶剂、制剂、处方或工艺选择不合理，如原料中存在的不溶物，析出的沉淀物、结晶等，因此，检查可见异物也等于间接检查了上述环节是否达标，上述因素是否合理，甚至还可以判定某种药物成分是否适合做成注射剂这类剂型。 灌装过程中应定时抽查药液澄明度，发现异常时应及时查找原因。可能原因：洁净区的空气洁净度不符合要求、终端微孔滤膜破裂、瓶子、丁基胶塞清洗不符合要求。2005年版中国药典对可见异物的结果判定溶液型静脉用注
11、射液、注射用浓溶液 20支（瓶）供试品中，均不得检出可见异物。如检出可见异物的供试品不超过 1支（瓶），应另取20支（瓶）同法检查，均不得检出。混悬型注射液 20支（瓶）供试品中，均不得检出色块、纤毛等可见异物。溶液型非静脉用注射液 20支（瓶）检查的供试品中，均不得检出可见异物。如有检出，应另取 20支（瓶）同法复试，初、复试的供试品中，检出可见异物的供试品不得超过 2支（瓶） 。轧盖铝盖与丁基胶塞的紧密度的控制 天然胶塞有翻边包住瓶口，铝盖与瓶口之间有缓冲，轧盖容易紧密，更换丁基胶塞后，铝盖直接接触瓶口，由于铝的材质较软，容易出现轧盖不紧的现象 。 解决办法：对铝盖的高度与胶塞高度的配合性
12、进行调整，铝盖内径尺寸的大小进行调整，一般铝盖内径比输液瓶口外径不得大于20 30司，将铝盖壁厚适当增加，增加铝盖中合金的含量，这样就增大 了铝盖的硬度，再调整轧刀进刀的角度，由原来的 45改为现在的 75，并提高轧刀的旋转速度，解决了铝盖与丁基胶塞轧盖的紧密度问题。内包装材料丁基胶塞1995年 1月 5日发布的国药质字（ 95）第 8号文 “关于淘汰天然胶塞，采用丁基胶塞的通知 ”，作出了逐步淘汰普通天然胶塞包装药品的规划。2001年 7月 1日起淘汰了柱晶白霉素等 13种抗生素粉针剂使用普通天然胶塞。 2002年 1月 1日起淘汰了生物制品、血液制品、冷冻干燥注射用抗生素粉针剂使用普通天然
13、胶塞。 2004年国家食品药品监督管理局下发关于进一步加强直接接触药品的包装材料和容器监督管理的通知，明确规定从 2005年 1月 1日起停止使用普通天然胶塞（不包括口服固体药品包装用胶塞、垫片、垫圈）作为药品（包括医院制剂）包装； 2005年国家食品药品监督管理局下发关于进一步做好淘汰普通天然胶塞工作的通知 2006年 1月 1日起规定全面停止使用天然胶塞。丁基胶塞的优点和缺点优点：成份单一，质量稳定，惰性强，安全性高缺点：价格高，增加了生产成本丁基胶塞的组成 1）生胶：丁基胶塞的主要成分 2）硫化剂：与橡胶起交联作用的物质，作用是使橡胶分子由线性结构变成网状结构，又名交联剂。 3）硫化促进
14、剂：加在橡胶中能缩短硫化时间和降低硫化温度的物质。 4）活性剂：在橡胶中加入活性剂能增加促进剂活性，从而减少促进剂用量或缩短硫化时间，改善硫化胶性能的物质。 5）增塑剂：在橡胶中加入增塑剂用来增大分子链间的距离，减少分子间的作用力，并产生润滑作用，使分子链间易滑动，从而增加胶料的塑性。 6）填充剂：按效果分为补强剂和非补强填充剂。 7）着色剂：常用的有红色、白色、灰色。丁基胶塞的清洗 清洗工艺：供应商所提供的丁基胶塞都是经过清洗的产品，在使用前，只需将胶塞适当漂洗。目的是清除胶塞在运输、搬运中产生的微粒。 清洗次数：有试验结果显示，清洁程度随清洗次数呈曲线变化，并非清洗的次数越多越好，会出现洗
15、得次数很多，反而更脏的情况。应根据验证选择适宜的清洗次数。 清洗设备：控制胶塞清洗斗转速与胶塞滚动幅度极为重要。我公司使用自制的设备。注射剂的灭菌方法 分类： 1、物理灭菌：干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、滤过灭菌法 2、化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂杀菌法 3、无菌操作 湿热灭菌法：是在饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高。 热压灭菌法：用压力大于常压的饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。此法具有很强的灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，在制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。通常用的是水浴式灭菌柜
16、（必须验证、药典菌检要求提高） 。注射剂灭菌的目的 灭菌法是指杀灭或除去所有微生物的繁殖体和芽胞的技术。微生物包括细菌、真菌、病毒等，微生物的种类不同、灭菌方法不同，效果也不同。细菌的芽胞具有较强的抗热能力，因此灭菌效果，常以杀灭芽胞为准。 灭菌与消毒的区别： 灭菌：是指用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物以及细菌的芽胞全部杀灭。 消毒：指用物理和化学方法将病原微生物杀死。 灭菌的目的：既要除去或杀灭微生物，又要保证药物的稳定性、治疗作用及用药的安全。因此选择灭菌方法必须结合药物的性质加以全面考虑。注射剂的灭菌要求 1、必须使用饱和蒸汽。 2、必须将灭菌柜内的空气排除。如果灭菌柜内有空气
17、存在，则压力表上的压力是蒸汽与空气二者的总压，并非是纯蒸汽的压力，温度达不到规定值。而且试验证明，加热蒸汽中含有 1空气时，传热系数降低 60，直接影响灭菌效果，因此灭菌柜上往往附有真空装置，通入蒸汽前将柜内的空气抽出。 3、灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要求的温度算起。通常测定灭菌柜内的温度，不是灭菌物内部温度，因此最好能设计直接测定被灭菌物内温度的装置或使用温度指示剂。 4、灭菌完毕停止加热，必须使压力逐渐降到 0，才能放出灭菌柜内蒸汽，使灭菌柜内的压力和大气压相等后，稍稍打开灭菌柜，待10 15分钟后，再全部打开，以避免柜内外压差太大、温差太大而使物品冲出和使玻璃瓶炸裂，保证操作人
18、员的安全。影响湿热灭菌的因素 1、细菌的种类与数量：不同细菌，同一细菌的不同发育阶段对热的抵抗力有所不同，繁殖期对热的抵抗力比衰老期小得多，细菌芽胞的耐热性更强。细菌数越少，灭菌时间越短。因此，整个生产过程尽可能缩短。注射剂在配制灌封后应当日灭菌。 2、药物性质与时间；一般来说，灭菌温度越高灭菌时间越短。但是温度越高，药物的分解速度加快，灭菌时间越长，药物分解得越多。因此，考虑到药物的稳定性，不能只看到杀灭细菌的一面，还要保证药物有效性的一面，应达到有效灭菌的前提下可适当降低灭菌温度或缩短灭菌时间。 3、蒸汽的性质：蒸汽有饱和蒸汽，湿饱和蒸汽，过热蒸汽。饱和蒸汽热含量较高，热的穿透力较大，因此
19、灭菌效力高。灭菌参数 D值： 在一温度下，杀灭 90%微生物（或残存率为 10%）所需的灭菌时间。 Z值： 降低一个 lgD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的 1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭 99%的微生物所需提高的温度。 F值： 在一定灭菌温度（ T） 下给定的 Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（ T0） 下给定的 Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间 。 F值常用于干热灭菌，以 min为单位。 F0值： 在一定灭菌温度（ T）、 Z值为 10 所产生的灭菌效果与 121、 Z值为 10 所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（ min）。 F0值目前仅限于热压灭菌。违反
20、操作规程灭菌带来的后果 “欣弗欣弗 ”事件事件 2006年 8月 15日 ,国家食品药品监督管理局召开新闻发布会，通报了对安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引发的药品不良事件调查结果：该公司 2006年 6月至 7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量 ，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。因此，对灭菌温度、灭菌时间等工艺参数不得任意进行更改，需变更时，必须进行验证。注射染菌输液的后果 在 20世纪 50 60年代，由于美国一些生产针剂的
21、药厂受到细菌污染，导致用药者中败血症出现。到 70年代，不仅在美国、在欧洲静脉注射药剂导致败血症的案例进一步增多。许多败血症出现导致 FDA彻底检查这些药厂，并进行跟踪调查静脉注射药剂所受细菌污染的原因。在 1970年至 1973年间， FDA组成有工程师、检验专家和微生物学家参加的联合调查组，选了 4家生产针剂的制药厂，对每家药厂的设施进行了全面的检验，并对 6例败血症进行了跟踪调查静脉注射剂所受细菌污染的情况。通过这些检验，揭示了这些药厂在生产过程和质量控制过程中明显达不到 GMP的有关规定。 FDA不得不要求有关企业停产，进行设备改造，并将其在没有消毒保证下所生产的药品全部注销 。注射剂
22、质量控制的重要环节1、 洁净厂房空气应定期消毒，定期检测洁净区尘埃粒子数、浮游菌、沉降菌数，保证厂房洁净度符合要求 。2、定期对注射用水管道进行消毒。3、每一工序生产结束后，都应进行清场，减少交叉污染。4、人员卫生应符合要求 。注射剂生产中常见问题及解决方法注射剂热原产生的原因及控制 热原是微生物的代谢产物，大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。真菌甚至病毒也能产生热原。 含有热原的输液注入人体，大约半小时后，就使人体产生发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心、呕吐等不良反应，有时体温可升至 40 ，严重者出现昏迷、虚脱、甚至有生命危险。 热原的性质： 1、耐热性：
23、一般说来，热原在 60 加热 1小时不受影响， 100 也不会发生热解，在 180 3 4小时， 250 3045分钟或 650 1分钟可使热原彻底破坏。 2、滤过性 ：热原体积小，约在 1 5nm之间，故一般滤器均可通过，即时微孔滤膜也不能截留，但活性炭可以吸附热原。 3、水溶性 ：热原能溶于水。 4、不挥发性： 热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止。 5、热原能被强酸、强碱所破坏，也能被强氧化剂 如：高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。污染热原的途径 1、从溶剂中带入：这是注射剂出现热原的主要原因。注射用水贮藏时间过长都会污染热原，故应使用新鲜注
24、射用水 2、从原料中带入：容易滋长微生物的药物，如：葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热原。 3、从容器、用具、管道和装置等带入：因此在生产中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使用 4、制备过程中的污染：制备过程中，由于室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原 5、从输液器带入：有时输液本身不含热原，但仍发生热原反应，这往往是由于输液器具（如：输液瓶、胶皮管）污染热原所致。 注射剂制备过程中的污染包括环境洁净度不够、操作人员未严格遵守无菌操作规程等为注射剂污染热原最常见的问题，应予以重视。生产过程中除去热原的方法 1、高温法 ：将针头、针筒或其它玻璃器具
25、，洗净后置 250 30分钟以上条件下破坏热原。 2、酸碱法 ：玻璃器皿、配料管道可用稀氢氧化钠溶液处理，可将热原破坏。 3、吸附法 ：采用浓配法配制注射液，加针用活性炭处理，一般用量为 0.1 0.2，除去原辅料中所含的热原。 4、超滤法 ：水处理系统通常采用超滤膜去除工艺用水中的热原，其孔径只有 0.003 0.015um。 5、反渗透法 ：采用三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜进行反渗透也是去除工艺用水中热原的方法。丁基胶塞使用过程的问题瓶壁挂水珠现象：在输液瓶颈周围有少量小水珠粘附在瓶壁上 产生原因：这是因为丁基胶塞生产中有一道不可缺少的工序是硅化，在胶塞表面上涂有一层硅油，这些硅油在高温高压灭
26、菌时会有很小一部分硅油脱落沿着瓶壁流下并粘附在瓶壁上。水分子由于自身表面张力的作用会在硅油表面聚集起来，这就是我们看到的水珠挂壁现象。丁基胶塞硅化的目的有两个：1. 避免胶塞在运输过程中间由于相互磨擦而产生橡胶微粒 ,从而影响药品澄明度2. 增加胶塞滑腻程度 ,提高胶塞的上机率丁基胶塞中硅油的安全性1. 虽然有时我们眼睛所看到挂在瓶壁上的水珠比较大 , 其实这是由于水分子的表面张力比较大 ,非常容易在硅油周围聚集起来 , 而真正脱落的硅油是非常少的。2. 硅油是油性有机物 ,它绝不会溶于水溶液中。3. 硅油有一定的粘性 ,所以脱落的硅油几乎会全部粘在瓶壁上 。所以 ， 能随着药液进入人体的硅油微乎其微 .欧洲药典规定进行过鉴定，证明这种硅油对人体是绝对无害的。因此，丁基胶塞使用过程中出现的 瓶壁挂水珠现象属于正常现象 ， 绝对不会影响药品质量。
