1、-1-,质量风险管理在制药业的应用,华瑞制药 徐林,-2-,质量风险管理,历程 2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法 2005年11月，ICH Q9 质量风险管理最终稿完成 2006年、2008美国、欧盟分别批准为指南和GMP附件 背景 社会对药品安全有效的质量要求不断提高 现代药品研发和生产越来越复杂，费用越来越高 药监部门拥有的资源有限 政府责任：协调社会对药品质量的期望和可支配资源的矛盾 工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式,-3-,ICH Q9 质量风险管理,以科学为基础的系统而公开的决策方法 范围：供工业界和监管部门应用 以保护病人为最终目的 以科学为基础
2、 投入与风险级别相适应 建立信任,-4-,质量风险管理的基本概念,质量风险 指质量危害出现的可能性和严重性的结合 质量风险管理 在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信息交流和回顾评审的系统化过程,-5-,启动质量风险管理过程,风险识别,风险分析,风险评价,风险降低,风险接受,回顾风险管理过程,风险评 估,风险 控制,风险 回顾,不接受,质 量 风 险 信 息 交 流,质量风险管理过程的结果,质 量 风 险 管 理 工 具,质量风险管理的基本流程,-6-,质量风险管理的重要环节风险评估,风险识别 指发现潜在的质量危害，它关注“什么可能会出现问题”，以及可能的后果 风险分析 是对已识别危害
3、的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性。 风险评价 是根据给定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别。,-7-,质量风险管理的重要环节风险控制,风险控制 将风险降低到可接受的水平的各种决定和措施，它重点关注： 质量风险是否在可接受水平之上？ 可采取什么措施来降低或消除质量风险？ 在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？ 在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？ 风险降低 系指质量风险超过可接受水平时用于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严重性或其发生概率所采取的措施。,-8-,质量风险管理的重要环节风险回顾,风险回顾评审 对质量风险管理的过程进行监测，
4、并定期对其进行回顾评审的过程,-9-,质量风险管理工具,非正式工具以经验和企业内部SOP为基础，被实践证明行之有效，如： 质量审计 投诉处理 产品质量趋势分析 正式管理工具在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险控制,-10-,Failure Mode Effects Analysis,FMEA（缺陷模式效应分析） 通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果 降低风险的方法针对各种缺陷模式 FMEA依赖对生产过程的深入了解 FMEA通过解析生产过程，将复杂问题简单化 FMEA将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来,-11-,质量风险管理的应用,质量管理体系 文件 培
5、训 质量缺陷 产品质量回顾 变更控制 持续改进/CAPA 监管 研发 设备和设施 物料管理 生产及其计划 实验室管理和稳定性研究 包装材料和标签,-12-,质量管理体系无菌保证体系,无菌保证的两大潜在风险因素 无菌保证工艺 管理体系,-13-,F0、污染菌与无菌保证值的关系,SALF0/D lgN0 SAL:无菌保证值，无菌保证水平（微生物残存概率）的负对数 F0:灭菌工艺的标准灭菌时间 D：121度下污染菌的耐热参数 No：灭菌开始前的污染菌数,-14-,灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系,-15-,无菌保证缺陷的模式和原因,产品无菌保证,灭菌工艺,灭菌前微生物污染,灭菌设备,灭菌工艺验证,二
6、次污染,包装密封性,原料,设备和生产过程,生产环境,生产时限,无菌保证管理体系,-16-,复方氨基酸注射液 无菌保证风险管理 非正式的FMEA,-17-,灭菌工艺的风险评估,氨基酸灭菌工艺 121，F0 8-12 风险因素：灭菌程序的F0值偏低 缺陷后果：灭菌不彻底 措施：设计与建造优良的灭菌设备，充分的验证，严格的日常管理 水循环式旋转灭菌釜，热均匀性好，多点温度控制，防止二次污染 验证热穿透标准 8 F0平均3SD F0平均3SD 12 温度探头每3个月校验一次，每年再验证热穿透 微生物挑战试验体现最差条件 每天监测灭菌冷却水 每3个月热交换器检漏,-18-,质量风险评价 灭菌釜的设计和验
7、证可保证灭菌工艺的适用性，即产品能均匀受热，使其F0达到8-12 微生物挑战试验证明F0在最小时，产品灭菌前污染量1000 CFU/瓶，且污染菌在产品中D值1分钟时，无菌保证水平10-6 不会发生二次污染 风险水平：可以接受,灭菌工艺的风险评估,-19-,原材料和内包装材料的风险评估,缺陷模式 微生物质量失控 后果：可导致产品灭菌前微生物含量失控 缺陷的原因 供应商质量保证不完善污染不均匀 常规取样检验不能保证发现缺陷,-20-,原材料和内包装材料的风险评估,管理措施 采购标准控制原辅料微生物限度 供应商均按SOP规定经过严格筛选和检验 每批检查微生物含量，严格管理仓储条件 输液瓶定点采购，热
8、塑封装，防止淋湿和昆虫污染 对有微生物缺陷史的供应商采取针对性的措施 风险水平：通过年度质量回顾证明,-21-,灭菌前各工序风险评估,缺陷模式：灭菌前微生物失控 后果：超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底 原因： 设备清洁、消毒不当 包装容器清洗不当 生产环境和操作人员引入 关键设备偏差 残留微生物在适宜的条件下繁殖,-22-,管理措施监控 制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准 经验证确定灭菌前微生物含量样品的存放和检验方法 SOP保证样品的代表性 进行年度样品结果回顾以反映整体状况,灭菌前各工序风险评估,-23-,灭菌前各工序风险评估,管理措施（设备清洁） 计算机管理设备的状态 经
9、验证的CIP和SIP程序 由计算机控制关键参数：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等 SOP详细规定各种生产计划模式下CIP、SIP的周期与有效期,-24-,灭菌前各工序风险评估,管理措施（消除生产环境和人员造成的污染） 符合欧盟动态标准的洁净区 备料和配液为C级 灌装为C级背景下的局部A级 压盖为C级 A级下连续微粒监测，C级区每周监测 HVAC系统由计算机控制的恒风量送风 每年2次DOP测试 计算机自动配液与灌装，最大限度减少人员接触原料的机会,-25-,灭菌前各工序风险评估,管理措施（工艺和关键设备偏差） 控制各步骤的时限 选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完整
10、性测试，使用周期经过验证 发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品 SOP明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。 洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器。 规定洗瓶水过滤器最长使用时间,-26-,灭菌前各工序风险评估,风险评价 对每年数千个灭菌前微生物检查结果的回顾性评价，可以证明风险得到了有效的控制 生产环境动态监控数据回顾性评价证明洁净环境状况良好 关键生产设备得到良好维护，极少发生偏差 根据实践针对性地制定、修订相关SOP 灭菌前各工序风险可以接受,-27-,灭菌工序的风险评估,缺陷模式 灭菌不完全或过度灭菌 二
11、次污染 已灭菌产品和未灭菌产品混淆 后果：达不到无菌保证的要求 原因 记录仪表故障，关键灭菌参数数据失真 热交换器泄漏，导致热传递介质染菌 管理不当,-28-,灭菌工序的风险评估,管理措施 启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内。 灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下。 每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。每季度对热交换器进行泄漏检测。,-29-,灭菌工序的风险评估,管理措施（防止混淆） 整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离 采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。 待灭菌区与已灭菌区之间上锁
12、隔离。 在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。 灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。封签的解封由双人负责。 严格的物料平衡。采用自动化灭菌车装载与卸载设备，最大限度地避免人员操作带来的风险。,-30-,灭菌工序的风险评估,风险评价 从未发生已灭菌产品与未灭菌产品的混淆事件。 从未出现灭菌过程的F0值低于内控限度。 灭菌冷却水的微生物检测和热交换器的泄漏试验结果表明，没有发生热交换器的泄漏事件。 风险水平评级：可以接受。,-31-,灯检与包装工序风险评估,缺陷模式：存在极少密封破坏的产品 后果：个别产品污染微生物 原因：包装材料的缺陷，意外的撞击，剧烈变温等,-32-,灯检与包装工序风
13、险评估,管理措施 对粗洗后的玻璃瓶逐瓶进行灯检，将有缺陷的剔除 产品逐瓶灯检，将有缺陷的产品剔除 灯检工经培训考核。灯检工定期接受视力检查。 灯检工每连续灯检40-60分钟后，眼睛必须休息10分钟 灯检合格的产品均采用泡塑材料和外纸箱进行保护。外包装通过严格的跌落试验，确保其对产品的保护作用。,-33-,灯检与包装工序风险评估,风险评估 已最大限度地避免有密封缺陷的产品被放行上市。 市场投诉率可以接受 风险可以接受,-34-,生产过程微生物学质量监控的风险评估,缺陷模式质量监控失败 样品缺乏代表性 检测方法不科学 后果 造成生产过程的微生物学质量处于受控状态的假象。 产品无菌质量不合格，但被错
14、误地判为合格产品而放行上市,-35-,生产过程微生物学质量监控的风险评估,原因 检测方法不科学 取样方案不科学，使得样品不具有代表性 管理措施 在每批产品灌封的开始、中间、结束均取样，进行灭菌前含菌量的检测和污染菌的耐热试验 所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前的含菌量检测方法及污染菌的耐热试验方法均经过科学的验证,-36-,生产过程微生物学质量监控的风险评估,风险评估 检验方法均经过验证，取样方案可确保样品的代表性 风险水平评级：可以接受,-37-,产品密封系统的风险评估,缺陷模式 产品的包装密封存在缺陷，无法确保产品在有效期内的密封完好性 后果：产品无菌得不到保证 原因：包装密封材料和密
15、封方法设计不合理,-38-,产品密封系统的风险评估,管理措施 胶塞、玻璃瓶和铝盖供应商经过定期审计。 抽样监测轧盖后的铝盖钮力矩，应符合标准。 在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封完好性验证。 密封系统的密封完好性经过验证：符合美国针剂协会（PDA）和美国USP有关专论的要求 风险评估：可以接受,-39-,管理和操作人员的风险评估,缺陷模式：各种人为差错（有章不循） 后果：各种偏差 原因：培训，经验，责任心，工作强度 管理措施 严格的招聘制度和多层次的培训计划。 20年来符合国际先进GMP的无菌药品生产实际经验。生产质量系统员工队伍非常稳定 对关键作
16、业实行双重复核机制。 足够的人员？ 风险评估：可以接受,-40-,质量评价程序的风险评估,缺陷模式：遗漏关键控制点 后果 对所出现的偏差不能进行正确的判断和处理。 无菌质量不合格的产品被错误地评判为合格产品而放行上市 原因 缺乏科学合理的质量评价程序。 对偏差的处理程序和组织架构欠缺科学合理性,-41-,质量评价程序的风险评估,管理措施 严格的质量评价程序：批生产记录、中间控制记录、质量检验记录必须经相应的负责人审核。在此基础之上，QA质量评价员、质量管理室主任对批生产、中控和检验记录进行双重审核。 设计了科学合理的批评价记录表 所有偏差均经微生物专家审核；质量总监必须根据微生物专家的意见决定
17、产品是否放行。 质量评价人员有足够的资质和经验,-42-,产品质量回顾PQR,质量风险管理的形式之一 通过年度质量回顾评估产品质量风险水平是否可接受，是否需要特定的CAPA 生产企业专人撰写，企业QP和MT批准，上级QM批准,-43-,产品质量回顾报告,主要内容 生产情况统计 质量综述 原料和包装材料：各物料接受、放行和使用情况；供应商变更、重大偏差；供应风险评估 关键中间控制IPC和成品检验结果统计 灭菌前微生物计数结果统计专题报告 灭菌前微生物耐热性测试 无菌检查结果统计专题报告，OOS调查报告,-44-,产品质量回顾报告,质量综述IPC和成品检验结果统计 各项理化检验结果统计 趋势分析I
18、ntralipidannual quality reviewAppendixes IL 20%-Quality Data & Charts.xls 与上年度数据比较，结论 报废批次及偏差综述 偏差综述报告，偏差调查报告 工艺和检验方法变更 药品补充申请 上市后稳定性试验（On-going stability study) 稳定性试验计划和批号情况，阶段性结果及趋势 质量相关投诉、退货和召回统计及分析,-45-,产品质量回顾报告,质量综述 上年度纠正措施落实情况及效果评估 对新获上市许可证的特别承诺落实情况 验证 关键工艺和设备再验证情况 公用工程和关键介质情况 空调净化系统及环境监控结果统计和
19、趋势分析 总体质量风险评估、CAPA建议、结论 报告分发名单,-46-,偏差调查质量风险管理的应用,偏差处理基本流程,部门偏差报告,QA登记,微生物主管,与微生物相关,微生物调查报告,QA偏差报告,CAPA程序,产品决定,是,结束,QA,重要偏差,确认部门偏差报告,CAPA程序,结束,否,是,否,-47-,偏差调查质量风险管理的应用,微生物偏差调查报告高级培训2.pdf,-48-,变更控制,基本流程,提出申请,微生物室主管意见,QA总监审查申请,是否需要申报,注册部意见,总经理部意见,验证主管确认/验证,文件管理室审核文件,注册部,SFDA,微生物主管确认/验证结论,QA总监批准,文件分发,提
20、交相关资料,注册批复文件,是,否,-49-,工艺变更中的质量风险管理,变更：某氨基酸注射液灭菌程序由旋转灭菌变为不旋转灭菌，F0范围不变 变更理由：清洁生产的建议，可降低破损率，延长设备使用寿命 微生物主管风险评估 缺陷模式为灭菌不彻底 原因为热穿透不均匀 建议措施：通过验证保证产品的F0符合标准,-50-,质量总监意见：值得开展验证，为非注册变更 验证经理 设计了完整的热穿透验证方案，包括不同装载条件和不同装量规格 实施了验证，结论250ml规格能符合 8 F0平均3SD F0平均3SD 12，但500ml规格超出此范围 微生物主管：确认验证结果，250ml规格质量风险不增加，500ml规格
21、风险增加 质量总监：批准250ml规格实施不旋转灭菌，否决500ml规格的申请,工艺变更中的质量风险管理,-51-,质量风险管理指导纠正和预防措施,法定检查,内外审计,各类偏差,投诉,稳定性考察,PQR,其他信息,偏差信息,CAPA,风险评估,高级培训3.pdf,-52-,偏差：某批冻干粉针环境监控，多人手套微生物同时超纠偏限度。 原因和污染途径： 包装与灭菌：外购灭菌手套包装为每副装无菌复合袋，60副装纸盒、6盒装塑料袋和纸箱；连同纸箱辐照灭菌 使用方式：塑料袋进C级区；C、B级缓冲室内取出纸盒并乙醇消毒；打开纸盒并乙醇消毒复合袋；复合袋移入B级更衣室 风险：纸盒不密封，不能阻止微生物污染；
22、乙醇消毒不能有效杀灭芽孢,质量风险管理指导纠正和预防措施,-53-,质量风险管理指导纠正和预防措施,纠正（Correction） 更换另一批号手套并用杀芽孢剂消毒手套表面 评估手套和环境监控结果偶有检出 增加紫外线照射复合袋表面25分钟/面，并用杀芽孢剂处理复合袋表面5分钟 评估手套和环境监控结果恢复正常 纠偏措施（Corrective Action) 使用进口多层密封包装无菌手套 验证现有手套加双层密封包装后环氧乙烷灭菌效果 预防措施（Preventive Action）,-54-,药品监管应用质量风险管理,有针对性地制定检查方案 SMF PQR 有重点地实施检查 偏差处理报告 变更控制 验
23、证 运用质量风险管理概念分析判断具体问题 科学为基础，不一刀切,-55-,厂房设施和设备,设计 降低污染 预防混淆 卫生状况 为什么无菌灌装工艺要在B级背景下的A级环境内进行？ 无菌灌装区能安排最终灭菌产品的生产吗？ 制袋和灌装能分别在两个厂内进行吗？,-56-,非最终灭菌的无菌制剂的质量风险,无菌保证水平 灌装容器数不低于3000，结果应当是没有微生物生长（WHO 1992) 95%置信限下，污染概率小于0.1%（欧盟1997，2003） 灌装容器数5000以下时，结果应当是没有微生物生长（美国FDA）无菌保证取决于 包装材料和生产设备的灭菌 （污染概率10-6) 药液除菌过滤 （微生物截留
24、率107/cm2） 无菌生产环境 无菌操作人员、无菌灌装工艺布局及过程 生产环境和无菌操作是造成高污染率的关键因素,-57-,非最终灭菌无菌药品环境的特殊性,特殊的风险，决定了环境的特殊要求 创造、维持无菌生产环境，并有效屏蔽人员活动产生的污染 环境洁净标准和HVAC系统设计都以此为目标,-58-,国际上无菌生产洁净度要求的演变,WHO GMP 1992 （静态）,-59-,WHO GMP 2002,-60-,WHO GMP 1992,层流系统应均匀送风，水平风速约0.45m/s，垂直风速约0.3m/s，但具体数值应据设备类型而定。 为达到B、C和D级区的要求，每一房间的换气次数一般应不低于2
25、0次/小时，而且应有良好的气流型式和合适的过滤器(高效空气粒子过滤器)。 最终灭菌注射剂的灌装应在C级背景环境局部层流A级条件下进行。 非最终灭菌产品无菌过滤后，产品必须在无菌条件下的A 级/B级背景，或B级/C级背景进行处理和灌装。After sterile filtration, the product must be handled and dispensed into containers under aseptic conditions in a grade A or B area with a grade B or C background respectively.,-61-,W
26、HO GMP 2002（动态）,-62-,WHO GMP 2002,层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.4520m/s(指导值) B级区：指无菌配制和灌装中A级区所处的背景环境 为了达到B、C、D级区的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室通常至少每小时换气20次，气流形式良好，并配有合适的高效过滤器。 无菌制备的产品的处理和灌装以及对外暴露的无菌设备的处理，应在B级区内局部A级条件下进行。,-63-,欧盟GMP （1997,2003),空气微粒标准与WHO GMP 相同2002,-64-,欧盟GMP （1997,2003),层流系统在其工作区应均匀送
27、风，风速为0.4520m/s(指导值) B级区：指无菌配制和灌装中A级区所处的背景环境 为了达到B、C、D级区的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。A,B,C区应配有合适终端过滤器，如高效过滤器。 2003版比1997版增加了A级区连续空气微粒监测的要求，并建议对B级区也进行连续监测。,-65-,FDA无菌生产指南 2004,只有动态标准，无静态标准,-66-,FDA 2004,无菌操作区为ISO5 与无菌操作区直接相邻的环境至少为ISO7。（等同于动态的B级）,-67-,趋势,B级区污染风险太高否定了B级环境动态下能实现无菌，进行无菌操作的概念 对无菌操作的保护
28、的要求越来越强化 动态标准、监控取代静态标准 充分认识到：非最终灭菌产品的无菌保证很大程度上取决于无菌操作区污染微生物的概率，而该概率受其外围环境微生物污染状况的影响 对最终灭菌产品的环境要求弱化 欧洲制袋/灌装连续化LVP已不要求A级保护,-68-,结论,欧美对核心区的标准和监控要求基本相同，WHO的标准略低。 良好的外围环境对保证核心区低污染概率有重要意义，从而对降低产品污染风险有重要意义。 实际检查中，欧盟不很关注是否达到静态标准,-69-,无菌灌装区能产品最终灭菌产品吗？,风险：增加了无菌生产环境的污染概率 原因：生产活动增加 动因：增加设备利用率，降低成本 措施 足够的生产活动空间
29、合理的生产计划：足够的环境净化时间，有环境验证与监控数据支持 避免污染：一切按无菌灌装工艺的要求操作,-70-,物料管理中的应用,欧盟企业通常采用供应商年度GMP风险评估方式，确定审计计划 政府监管部门、企业和原料生产商都乐意采用风险评估方式 目的：减少资源浪费 限于政府检查资源，要求QP代替政府评估原料供应商的GMP状态，签署 QP Declaration,-71-,年度原料供应商GMP评估表,-72-,年度原料供应商GMP评估表（续）,得分71-100：GMP状态良好，本年度无需进行现场审计 得分41-70：GMP状态不很好，但本年尚无需进行审计。若下年度评估无提高， 则需安排审计 得分低于40: GMP状态不好，需安排审计,-73-,生产及其计划,氨基酸注射液连续灌装时间从24小时延长至48小时 微生物风险分析,-74-,氨基酸注射液连续灌装时间从24小时延长至48小时,验证 对变更后工艺所带来风险的受控程度，应通过验证和历史数据回顾的方法加以确认。 由于预期风险受控程度高，故采用生产时同步验证的方法，对灭菌前药液中的含菌量进行检测 监控灌封间层流台 年度灭菌前药液中的含菌量数据回顾,-75-,总结,质量风险管理 欧美GMP的最新发展 已在欧美制药工业和监管部门普遍应用 以科学为基础，行业和监管沟通、达成共识的思想基础 达到质量期望和成本的合理平衡,-76-,谢谢！,
