1、药品质量管理与监督(GXP),主讲：梁 毅药事管理与法规教研室,第一章 导论 第一节 “反应停事件”的始末,第二节 FDA的结论 第一，要求制药企业对出厂的药品提供两种证明材料：不仅要证明药品是有效的，还要证明药品是安全的。第二，要求制药企业要向FDA报告药品的不良反应。第三, 要求实行IND和NDA制度.第四，要求制药企业实施药品生产和质量管理规范（GMP）。,第二章 GMP组织与人 Organization and Personnel,第一节 基本要求 第二节 关键人员 第三节 培训 第四节 人员卫生,第一节 基本要求 第一条 企业应建立、保持良好的质量保证系统，配备足够数量并具有适当资质
2、Qualifications （含学历、培训和实践经验）的称职人员从事各项操作，应明文规定每个部门和每个岗位的职责。所有人员应明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的GMP原则，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。,第二条 药品生产企业应建立管理机构，并有组织机构图（organisation chart ）。企业应设立质量管理部门，履行质量保证（QA）和质量控制（QC）的职责。根据企业的实际情况，质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。企业的各级质量管理部门均应独立于其它部门，各级质量管理部门和生产管理部门的负责人均不得互相兼任。,某车间组织结构图,第三条 质量管理部门应参
3、与所有与质量有关的活动和事务，应负责审核所有与GMP有关的文件。质量管理部门的职责不得授权委托给其它部门。 第四条 不同岗位的负责人员应有详细的书面工作职责，并有相应的职权，其职能可委托给资质良好的指定代理人。每个人所承担的职责不应过多，以免导致质量风险。岗位的职责不得有空缺，重叠的职责应有明确的解释。,第二节 关键人员Key personnel第一条 关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和药品放行责任人。关键人员应为企业的全职人员。质量管理负责人和药品放行责任人可以兼任。在大型企业中，生产管理负责人、质量管理负责人的职能可以委托给本部门其他有适当资质的人员。第二条 企业负责
4、人企业负责人是药品质量的主要责任人。为确保实现质量目标，确保企业按照GMP要求生产药品，企业负责人应负责提供必要的资源配置，合理计划、组织和协调，不得干扰和妨碍质量管理部门独立履行其职责。,第三条 药品放行（release）责任人（一）药品放行责任人的资质药品放行责任人应至少具有相关专业（如药学、医学、化学、药物化学、药物分析、制剂学、药理学、生物学、生物化学、中药学等）大学本科的学历，至少具有五年药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。（二）药品放行责任人应至少接受所有相关专业基础学科（如物理学、化学或生物化学、药物化学、药物分析、制剂学、微生物学、生药学等）的理
5、论和实践培训，并至少经过半年与药品放行有关的实践培训，方能独立履行其职责。药品放行责任人应能提供足够的证据资料，证明其已接受了上述理论和实践的培训。,（三）药品放行责任人有下列职责：1.必须保证每批药品的生产、检验均符合中华人民共和国药品管理法及药品注册批准的要求和质量标准；2.在任何情况下，药品放行责任人必须在药品放行前以文件形式做出对上述第1条的保证，并在药品放行台帐上及时记录，以供查阅，该药品放行台帐应至少保存五年。（四）药品放行责任人应遵从质量管理负责人的安排，其职能只可委托给同一企业内其它药品放行责任人。（五）应制订书面规程确保药品放行责任人的独立性，企业法人代表、企业负责人和其他人
6、员不得干扰药品放行责任人独立履行职责。,第四条 生产管理负责人（一）生产管理负责人的资质生产管理负责人应至少具有相关专业（如药学、医学、化学、药物化学、药物分析、制剂学、药理学、生物学、生物化学、中药学等）大学本科的学历，至少具有三年从事药品生产的实践经验，并至少经过一年药品生产管理的实践培训。如有三年从事药品质量管理的实践经验，则从事药品生产的实践期限可以减少一年半。（二）生产管理负责人一般有下列职责：1.确保药品按书面规程生产、贮存，以保证药品质量；2.批准与生产操作相关的各种工艺规程并确保严格执行；3.确保生产记录经指定人员审核并签名后，送交质量管理部门；4.检查本部门厂房和设备的维护情
7、况；5.确保完成各种必要的验证工作；6.协助质量管理部门监督物料的供应商；7.确保本部门人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训安排。,第五条 质量管理负责人（一）质量管理负责人的资质质量管理负责人应至少具有相关专业（如药学、医学、化学、药物化学、药物分析、制剂学、药理学、生物学、生物化学、中药学等）大学本科的学历，至少具有三年药品质量管理的实践经验，从事过药品定性、定量分析以及与药品质量保证相关的检验和检查工作，并至少经过一年药品质量管理的实践培训。（二）质量管理负责人一般有下列职责：1.审核并放行原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品；2.评价各种批记录；3.确
8、保完成所有必要的检验；4.批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程；5.审核和批准所有与质量有关的变更；,6.确保所有重大偏差已经过调查并得到及时处理；7.批准并监督委托检验；8.检查本部门厂房和设备的维护情况；9.确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证方案和报告；10.确保完成自检；11.批准和监督物料的供应商；12.确保所有与质量有关的投诉已经过调查并得到及时正确的处理；13.确保完成持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；14.确保完成产品质量回顾审核；15.确保本部门人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训安排。,第六条 生产管理负责人和质量管理负
9、责人通常有下列共同的质量职责：（一）批准和修订书面规程和文件；（二）监控生产环境；（三）监控厂区卫生；（四）确保完成生产工艺验证；（五）确保企业所有人员都已经过必要的上岗前和继续培训，并根据实际需要调整培训安排；（六）批准和监督受托生产企业；（七）确定和监控物料和产品的贮存条件；（八）保存记录；（九）监控GMP执行状况；（十）为监控某些影响产品质量的因素而进行检查、调查和取样。,第三节 培训Training 第一条 企业应指定专人负责培训管理的工作，培训应有经生产管理负责人或质量管理负责人批准的培训方案或计划，培训记录应予保存。第二条 与药品生产、质量有关的所有人员都应经过培训，培训的内容应与
10、每个岗位的要求相适应。除GMP理论和实践的基础培训外，还应有相应岗位的职责、技能培训和继续培训（Continuing training ），继续培训的实际效果应定期评估。第三条 在对健康有危害的高污染风险区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）工作的人员应接受专门的培训。第四条 在培训过程中，应对质量保证的概念以及所有有利于理解和执行质量保证的措施充分进行讨论。,第四节 人员卫生 Personnel Hygiene 第一条 所有人员都应接受卫生要求的培训，企业应建立人员卫生规程，最大限度地降低人员对药品生产造成的污染风险。 第二条 为满足企业的各种需要，应建立详细的人员卫生规程，
11、包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的规程。生产区和质量控制区的每个工作人员应正确理解相关的卫生规程，并通过管理手段确保人员卫生规程的执行。,卫生,第三条 企业应保持人员良好的健康状况。所有人员在招聘时均应接受健康检查。初次体检后，应根据工作需要及人员健康状况安排体检；进入药品暴露区域的人员每年至少体检一次。目检操作人员的体检项目应包括视力检查。 第四条 应采取适当措施，尽可能不让传染病（infectious diseases）患者或体表有创伤的人员从事药品的生产。第五条 任何进入生产区的人员均应穿着工作服。工作服的选材、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度等级要求相适应。,第六条 进入洁
12、净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。第七条 生产区（production areas）、仓储区 （storage areas）应禁止抽烟、饮食、咀嚼食品，或存放食品、饮料、烟草和个人使用的药品等杂物和非生产性物品。第八条 操作人员应避免裸手直接接触（direct contact）敞口暴露的药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。第九条 应指导员工正确使用洗手设施。,洁净工作服,第三章 厂房与设施 Premises and Equipment,第一节 基本要求 第二节 生产区 第三节 仓储区 第四节 质量控制区 第五节 辅助区,第一节 基本要求第一条 厂房的选址、设计、建造、改造和维护必须符合药
13、品生产要求。为避免污染（contamination）和交叉污染（cross-contamination）以及对药品质量的不利影响，厂房的设计和布局（layout）应能最大限度降低发生差错的风险，便于清洁、操作和维护。第二条 应根据厂房及生产保护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应能最大限度降低物料或药品遭受污染的风险。,第三条 企业应有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。 第四条 应对厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响药品的质量。应按照详细的书面规程对厂房进行清洁或必要的消毒。第五条 厂房应有适当的照明（L
14、ighting），温湿度（temperature, humidity），通风（ventilation ），确保生产和贮存的药品的质量以及相关设备的性能不会直接或间接地受其影响。,第六条 厂房的设计和安装的设施应能有效防止昆虫或其它动物进入。应采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、中间产品、待包装产品或成品造成污染。第七条 应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。第八条 应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。,温湿度表,第二节 生产区Production Area 第一条 为降低污染和交叉污染所致严重
15、药害的风险，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应综合考虑药品的特性和预定用途等因素，确定共用厂房、生产设施和设备的可行性。（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品highly sensitising materials （如青霉素类）或生物制品biological preparations （如卡介苗或其它用活性微生物制备而成的药品）必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作间应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；,（三）生产-内酰胺结构类、性激素类避孕药品必须使
16、用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其它药品生产区严格分开；（四）生产某些激素类、细胞毒性类（如抗肿瘤类药品）、高活性化学药品应使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述化学药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）生产高活性、高毒性、高致敏性药品的空气净化系统的气体排放应经净化处理；（六）药品生产厂房不得用于杀虫剂和除草剂等有工业毒性产品或对药品质量有不利影响的非药用产品生产。,第二条 厂房应按生产工艺流程及相应洁净级别（cleanliness levels）要求合理布局并划分区域。除非无菌药品外，不同药品生产
17、厂房的空气洁净度级别要求参见各相关附录，洁净区管理参见“无菌药品”(sterile drug)附录。 非无菌药品(nonsterile drug)生产厂房的空气洁净度级别应符合下列最低要求：（一）100,000级：口服液体药品的暴露工序；口服固体药品的暴露工序；深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序；腔道用药（含直肠用药）的暴露工序；表皮外用药品的暴露工序。（二）直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同。,某洁净车间走廊,第三条 应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的
18、生产环境。第四条 工作区和中间物料贮存区应有足够的空间，以有序地存放设备和物料，避免不同药品或物料混淆，避免交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。,第五条 原辅料、与药品直接接触的包装材料、中间产品或待包装产品暴露环境的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积灰，便于有效清洁和必要时进行消毒。第六条 各种管道（Pipework )、照明设施、风口(ventilation points)和其它公用设施的设计和安装应避免出现不易清洁的部位，应尽可能在生产区外部对其进行维护。,第七条 排水设施应大小适宜，安装防止倒灌的装置。应尽可能避免明沟排水；不可避免
19、时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。第八条 原辅料的称量通常应在专门设计的称量室内进行。第九条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、生产和包装操作间）应保持相对负压，应采取专门的措施避免交叉污染并便于清洁。第十条 用于药品包装的厂房应专门设计和布局，以避免混淆或交叉污染。第十一条 生产区应有足够的照明，特别是产品在线灯检区。第十二条 生产区内可设中间控制，但中间控制操作不得对药品带来质量风险。,专门的称量室,第三节 仓储区Storage Area 第一条 仓储区应有足够的空间，以有序地存放各类物料和产品：原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品，以及待验、合格、不合格、退回或召回的
20、药品等。,第二条 仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，应特别注意清洁和干燥，应有通风和照明设施。仓储区应能满足物料或产品贮存条件（如温、湿度、光照）的需要，温度应保持在控制限度之内，应定期检查和监控温、湿度。第三条 收发区应能保护物料和产品免受外界气候的影响。接收区的设计和装备配置应确保进货的外包装在进入仓储区前可进行必要的清洁。,第四条 如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。不合格、退回或召回的物料或产品应单独隔离存放。第五条 高活性物料或产品应存放在安全的区域内。第六条 印刷包装材料是确保药品标识正确的关键，应特别注意安全贮存，应限制未经批准
21、人员进入存放印刷包装材料的区域。第七条 通常应有单独的原辅料取样区。取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。如在仓储区取样，则应有防止污染或交叉污染的措施。,第四节 质量控制区Quality Control Area 第一条 质检实验室、中药标本室通常应与生产区分开，尤其是生物检定、微生物和放射性同位素的实验室，还应彼此分开。第二条 实验室的设计应确保其适用于预定的用途。实验室应有足够的空间以避免混淆和交叉污染，同时应有足够的适合样品和记录保存的区域。第三条 必要时，应设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿等或其它外界因素的干扰。第四条 处理生物或放射性样品等特殊物品的实验室应
22、符合特殊要求。第五条 实验动物房应与其它区域严格分开，其设计、建造应符合国家有关规定，并设有专供动物进入的通道以及空气处理设施。,第五节 辅助区Ancillary Areas 第一条 休息室应与生产区、仓储区和质量控制区分开。第二条 更衣室和盥洗室应方便人员出入，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相连。第三条 维修间应尽可能与生产区分开。存放在生产区内的维修用备件和工具，应放置在专门的房间或工具柜中。,第四章 设备 Equipment 第一节 基本要求第一条 设备的设计、大小、选型、安装、改造和维护必须符合药品生产要求。为避免污染和交叉污染以及对药品质量的不利影响，设备的设计和
23、布置应能最大限度降低发生差错的风险，便于操作、清洁、维护以及必要时进行消毒或灭菌。第二条 应建立设备使用、清洁、维护和维修的规程，并保存相应的操作记录。第三条 应建立设备档案，保存设备采购、安装、确认和验证、维修和维护、使用的文件和记录。,第二节 设备的设计和安装Equipment Design and Installation第一条 设备的设计、安装、维护应确保其适用于预定用途，其安装方式应有利于防止差错或污染。生产设备的设计还应便于彻底清洁。第二条 生产设备不得对药品有任何危害，与药品直接接触的生产设备表面（Equipment surfaces）应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药
24、品发生化学反应或吸附药品，或向药品中释放物质而影响产品质量，并造成危害。,第三条 应配备具有适当量 程和精密度的衡器、量具、 仪器和仪表，用于药品的生 产和控制。 第四条 应注意洗涤、清洁 设备的选型和使用方式，以 避免这类设备成为污染源。,第五条 设备所用的润滑剂（Lubricants ）、冷却剂（coolants)等不得对药品或容器造成污染，应尽可能使用食用级润滑剂(food grade lubricants )。第六条 生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应规程，设专人专柜保管。,第三节 设备的维护和维修Equipment Maintenance and Repair
25、第一条 设备的维修和维护不得危害药品质量。第二条 应制订设备的预防性维护(preventative maintenance)计划和规程。设备的维修和维护应有相应的记录。第三条 经改造或重大维修的设备应重新确认，符合要求后方可用于生产。,第四节 设备的使用、清洁及状态标识Using 、 Cleaning and Identification第一条 主要生产操作和检验设备都应有明确的操作规程。第二条 生产设备应只在确认的范围内使用。第三条 应按详细规定的书面规程清洁生产设备，规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的
26、方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法。如需拆装设备，还应规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应规定设备生产结束至清洁前的最长间隔时限。,第五条 用于药品生产的主要或关键设备（critical equipment)，应有按年月日次序记录使用日志，记录内容包括使用、清洁和维修情况以及日期、时间、所生产的药品名称、规格和批号等。专用设备的使用、清洁和维修情况可记录在批生产记录中。第六条 生产设备应有明显的状态标识，标明设备编号、内容物或清洁状态(cleanliness status ）。第七条 应尽可
27、能将有故障的设备搬出生产和质量控制区，或至少应贴上醒目的标志。第八条 主要固定管道(Fixed pipework)应标明内容物名称，必要时，还应标明流向。,第五节 校准 Calibration 第一条 应按照书面规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。应特别注意校准的量程范围应与实际生产和检验用的量程范围一致。,第二条 校准应确保生产中关键工艺参数（ process parameters）和检验的衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器所得出的数据是准确和可靠的。 第三条 应使用标准计量器具进行校准，且所用标准器具有可以溯源到国际
28、或国家标准器具的计量合格证明。校准记录应标明所用标准计量器具的名称、编号、校准状态和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。,第四条 衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器应有明显的标识，标明其校准状态。第五条 超出校准合格标准的衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器不得使用。第六条 如在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应按规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应有相应的记录。,第六节 工艺用水 Process Water 第一条 药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为工艺用水。各类药品生产选用的工艺用水应符合现行中华人民共和国药典的相关要求。第二条
29、饮用水(drinking water)应符合国家有关的质量标准，纯化水、注射用水应符合现行中华人民共和国药典的质量标准。第三条 水处理(water treatment)设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保工艺用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。,第四条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。第五条 应定期监测工艺用水的水质，并有相应的检验记录。第六条 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，如注射用水可在70以上保温循环。第七条 应按照书面规程消毒
30、纯化水、注射用水管道、储罐以及其它必要的供水管道。书面规程还应详细规定工艺用水微生物污染的纠偏限度和应采取的措施。,第五章 物料和产品Materials and Products第一节 基本要求第一条 必须确保药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料(packaging materials)应符合药品注册批准的质量标准，并不得对药品质量有不利影响。应建立明确的物料和产品的处理和管理规程，确保物料和产品的正确接收(Receipt ）、贮存、发放和使用，应采取措施防止污染、交叉污染（cross-contamination）和混淆。第二条 应由称职的并经过培训的人员从事物料采购、贮存、发放的操
31、作和管理。,第二节 原辅料Starting materials 第一条 进口原料药应符合药品进口管理办法的规定。第二条 药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。第三条 每次收货时，应检查容器外包装的完整性、密封性，且交货单与供应商(supplier)标签的内容一致。检查应有记录。第四条 如一次收货的物料是由数个批次构成，应按批取样、检验及放行发放使用。,第五条 仓储区内的原辅料应有适当的标识，应至少标明下述内容：指定的物料名称和企业内部的物料代码；企业接收时设定的批号；物料状态（如：待验quarantine 、合格qualified、不合格rejected）；有效期(expiry date)
32、或复验日期(retest date)；如使用完全计算机化的仓储管理系统，则不必以可读的方式在标签上标出上述信息。第六条 应有适当的规程或措施，确保每一包装内的原辅料正确无误；已被取样的待包装产品的容器也应有标识。,第七条 只有经质量控制部门批准放行并在有效期内的原辅料方可使用。第八条 固体、液体原辅料应分开储存；挥发性物料应注意避免污染其它物料。第九条 原辅料应按有效期储存，无有效期的应按规定的使用期限储存。储存期内，如存放时间过长或有对质量有不良影响的特殊情况时，应进行复验。第十条 应由专门指定的人员按照书面规程进行配料，确保合格的物料经精确称量或计量，然后装入洁净容器中，并作好适当标识。第
33、十一条 配制的每一物料及其重量或体积应由他人独立进行复核，并有复核记录。第十二条 用于同一批药品生产的所有配料应集中存放，并作好相应的明显标识。,第三节 中间产品与待包装产品Intermediate and Bulk Products 第一条 中间产品和待包装产品应在适当的条件下贮存。第二条 中间产品和待包装产品应有明确的标识，至少标明下述内容：指定的产品名称和企业内部的产品代码；生产批号；数量（如：毛重、净重、皮重）物料状态（必要时，如：待验、合格、不合格）；生产工序（必要时）；如使用完全计算机化的仓储管理系统，则不必以可读的方式在标签上标出上述信息。,第四节 包装材料Packaging M
34、aterials 第一条 与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料（如印字铝箔、标签、说明书、纸盒）的采购、管理和控制要求与原辅料相同。第二条 包装材料应由专人按照经批准的书面规程发放，应采取措施避免混淆和差错，确保只有正确的包装材料被发放用于药品包装。,第三条 应有印刷包装材料设计、审核、批准的书面规程。质量管理部门应确保印刷包装材料必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致，并建立专门的文档，保存经签名批准的印刷包装材料原版样张。 第四条 印刷包装材料的版本变更时，应给予特别注意，应采取措施确保版本正确的印刷包装材料用于产品包装，宜收回并销毁旧版的印刷模版,第五条 印刷包装材料应存放
35、在足够安全的区域内，以免未经批准人员进入。切割式标签或其它散装印刷包装材料应分别置于密闭容器内储运，以防混淆。第六条 印刷包装材料应由专人保管，并按照经批准的书面规程计数发放，按照实际需要量领取。第七条 每批或每次发放的印刷包装材料或与药品直接接触的包装材料，均应设置特定的批号（或编号）或识别标志。第八条 过期的或废弃的印刷包装材料或与药品直接接触的包装材料，应予销毁并有相应记录。,第五节 成品Finished Products 第一条 在按企业所制订的标准最终放行前，成品应待验贮存。第二条 成品的贮存和运输条件应符合注册批准的要求。,第六节 特殊药品 particular medicine,
36、第一条 麻醉药品、精神药品、毒性药品（包括药材）、放射性药品及易燃、易爆和其它危险品的验收、储存、管理要严格执行国家有关的规定。,第七节 其它第一条 不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应有清晰醒目的标志，并存放在足够安全的、单独的控制区内。第二条 不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的任何处理均应经质量管理部门指定人员的批准并有相应记录。第三条 不合格的中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工或重新加工。只有不影响成品质量、符合质量标准，且根据预定、经批准的规程对相关风险评估后，才允许返工或重新加工处理。返工或重新加工应有相应记录。,第四条 只有经预先批准，方可将
37、以前生产的所有或部分批次合格的中间产品、待包装产品和成品，在某一确定的生产工序合并到同一产品的一个批次中予以回收。应对相关的质量风险（包括可能对药品有效期的影响）进行适当评估后，方可按预定的规程进行回收处理。回收应有相应记录。超过有效期的药品不得予以回收。第五条 对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应考虑需要进行额外项目的检验和稳定性考察。,第六条 企业应建立药品退货的书面规程，并有相应的台帐记录。药品退货台帐记录的内容应至少包括：品名、批号、规格、数量、退货单位及地址、退货原因及日期、最终处理意见。第七条 曾脱离企业控制的退货药品应在质量管理部门监督下予以销毁。只有经检查、检
38、验和调查，有证据证明退货药品质量未受影响，且经质量管理部门根据书面规程严格评价后，方可考虑将退货药品重新贴签、重新发放销售。评价考虑的因素应至少包括药品的性质、所需的特殊储存条件、药品的现状、历史，以及发放与退货之间的间隔时间等因素。如对药品质量存有任何怀疑时，退货药品不得重新发放。如对退货药品进行回收处理，回收后的产品应符合预定的质量标准和第一百四十六条的要求。任何退货处理均应有相应记录。,第六章 确认与验证Validation第一条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认和验证，应采用经过验证的生产工艺、规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第二条 每个企业应确定需
39、要进行的确认和验证工作，以证明其特定操作的关键部分是受控的。第三条 企业确认和验证工作的要素应在验证主计划中以文件形式清晰说明。,第四条 应建立和提供确认和验证的文件和记录，并证明达到以下预定的目标：（一）设计确认（DQ）应证明厂房、辅助设施、设备和工艺的设计符合GMP要求；（二）安装确认（IQ）应证明厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认（OQ）应证明厂房、辅助设施和设备的运行符合设计标准；（四）工艺验证（PV）或性能确认（PQ）应证明特定的工艺能始终生产出符合预定质量标准和质量特性的产品。,第五条 采用新的生产处方（Manufacturing Formula）或生产工
40、艺前，应验证其对常规生产的适用性；生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合质量要求的产品。第六条 关键的生产工艺和规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。第七条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认和验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。,第八条 清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂、取样方法（ sampling instructions）和位置、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵
41、敏度等因素。 第九条 确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾审核情况进行再验证。第十条 企业应在验证主计划或其它相关文件中承诺保持持续的验证状态。,第十一条 应根据验证对象制定验证方案，并经过审核、批准。验证方案应明确实施验证的职责。第十二条 验证应按照预先确定和批准的方案实施；验证工作完成后，应写出验证报告，并经审核、批准。验证结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。 第十三条 应根据验证的结果建立生产工艺规程和操作规程。第十四条 生产工艺、检验方法、自动化系统和清洁规程的验证极为重要，应给予特别关注，有关具体要求详见附录“确认和验证”、附录“计算机系统”。,
42、第七章 文件管理 Documentation Management,第一节 基本要求第一条 良好的文件是质量保证系统的基本要素。本规范所指的文件包括质量标准、生产处方和工艺规程、规程、记录、报告等。应精心设计、制订、审核和发放文件，文件的内容应与药品生产许可、药品注册批准的相关要求一致，与GMP有关的文件应经过质量管理部门的审核。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、规程以及记录。文件的内容应清晰、易懂，并有助于追溯每批产品的历史情况。应按照书面规程管理文件。,第二条 应建立文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等管理制度，并有相应的文件分发、撤销、复制、销
43、毁的记录。第三条 文件的起草、修订、审核、批准均应由适当并经授权的人员签名并注明日期。第四条 文件内容应确切，不能模棱两可；文件应标明题目、种类、目的以及文件编号（document reference code）和版本号。文件不应手工书写。第五条 文件应分类存放、条理分明，便于查阅。第六条 以原版文件复制工作文件时，不得产生任何差错；复制的文件应清晰可辨。,第七条 文件应定期审核、修订；文件修订后，应按规定管理文件，防止因疏忽造成旧版文件的误用。分发、使用的文件应为批准的现行文本，已撤销和过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。第八条 记录应留有足够的空格供填写数据用，记录填写应内容真实，
44、字迹清晰、易读，不易擦掉。第九条 应尽可能采用生产和检验用设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号，操作人签注的姓名和日期。第十条 记录应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写内容的任何更改都应签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，而应作为重新誊写记录的附件保存。,第十一条 与GMP有关的每项活动完成时均应记录，以便追溯所有重要的药品生产、质量控制和质量保证等活动。所有记录至少应保存至药品有效期后一年。第十二条 每批药品应有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录。批记录应由质量管
45、理部门负责存放、归档。第十三条 如使用电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料，应有所用系统的详细规程；记录的准确性应经过核对。如果使用电子数据处理系统，只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据，更改和删除情况应有记录；应使用密码或其它方式来限制数据系统的登录；关键数据输入后，应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应备份到磁带、缩微胶卷、纸张上或采用其它方法，以保证记录的安全性。特别重要的是，数据资料在保存期间应便于查阅。,第二节 质量标准Specifications 第一条 原辅料、包装材料和成品应有经过批准且注明日期的质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应有质量标准
46、。 第二条 原辅料和包装材料质量标准Specifications for starting and packaging materials 原辅料、与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料的质量标准一般应包括：（一）对物料的描述，包括： 指定的物料名称和企业内部使用的物料代码； 药典专论的名称（如有）； 经批准的供应商以及原始生产商（可能时）； 印刷包装材料的样张。,（二）取样、检验方法或相关规程编号； （三）定性和定量的限度要求； （四）贮存条件和注意事项； （五）复验前的最长贮存期。第三条 中间产品和待包装产品的质量标准Specifications for Intermediate and
47、Bulk Products 外购或外销的中间产品和待包装产品应有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则也应制订相应的中间产品质量标准。,第四条 成品的质量标准Specifications for Finished Products 成品的质量标准应包括： （一）产品的指定名称以及产品代码（必要时）； （二）所依据的生产工艺规程或其编号； （三）对产品形式和包装的详细说明； （四）取样、检验方法或相关规程编号； （五）定性和定量的限度要求； （六）贮存条件和注意事项； （七）有效期。,第三节 生产工艺规程Master Production Instruction 第一条 每种药品
48、的每种生产批量均应有相应的经正式批准的生产处方和生产工艺的操作要求，每种药品的每种规格和每种包装类型均应有各自的包装操作要求。第二条 生产工艺规程不得任意更改(modificate)。如需更改时，应按制订时的规程修订、审核、批准。,第三条 生产工艺规程的内容应包括：（一）生产处方Manufacturing Formula 1.产品名称以及与产品质量标准有关的产品代码； 2.产品剂型、规格和标准批量；3.所用原辅料清单（包括生产过程中可能消失的物料），阐明每一物料的指定名称、唯一的代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应说明计算（calculation）方法；4.原辅料的质量标准和储存注意事项
49、。,（二）生产工艺的操作要求1.对生产场所和所用主要设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；2.关键设备的准备所采用的方法（如清洗、组装、校准、灭菌等）或相应规程的编号；3.详细的生产步骤说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；4.所有中间控制方法及合格标准；5.预期的最终产量限度，必要时，还应说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算（calculation）方法和限度；6.待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；7.需要说明的特别注意事项。,（三）包装的操作要求1.以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装规格；2.标准批量所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；3.印刷包装材料的样张或复制品，以及标明产品批号、有效期打印位置的样张；,4.需要说明的特别注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；5.包装操作的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备、包装材料使用前的核对；6.中间控制的详细操作，包括取样方法及合格标准；7.待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。,
