1、“Click Chemistry”在一些氨基酸、甾体和山楂酸衍生物合成中的应用【摘要】： 1、通过 L-保护丝氨酸 3-位羟基的叠氮基取代,成功地获得了系列 3-位叠氮基修饰的保护 L-丝氨酸衍生物；并从 L-丝氨酸出发,经氨基保护、炔丙醚化、羧基保护,顺利合成了系列含 3-位 O-炔基的 L-保护丝氨酸衍生物。2、利用”Click”反应,以 3-位叠氮化和炔基化修饰的 L-保护丝氨酸为原料成功地高效合成了十种三氮唑环交联的 L-氨基酸衍生物 24-33。这些交联 L-氨基酸衍生物有可能作为潜在的蛋白质交联剂和金属核素标记配体。3、以保护赖氨酸为原料利用 ImSO2N3 试剂以 70%的收率获
2、得了化合物 15；并分别从 L-酪氨酸和对硝基苯丙氨酸出发,成功合成了叠氮基和端基炔修饰的保护苯丙氨酸。这些工作为后续的荧光氨基酸的合成提供了基础。1、通过对 anthracene、fluorescein、benzothiadiazole、dansyl、NBD和 coumarin 等荧光团进行叠氮化或炔基化修饰 ,然后与含有叠氮基或端基炔的保护氨基酸发生“Click”反应,成功合成了 10 种对称双取代(47、 53-54、65-66 、70-72、74-75)和 16 种单取代的(56-58、76-79、84-87、90、93-94、100-101) 荧光氨基酸衍生物；采用分步Click”反
3、应的策略,通过对”Click”反应条件的优化,成功获得了非对称的荧光氨基酸衍生物 69、73。2、研究了 56、76-79、84、92 等化合物的稳定态荧光性质,结果表明：除荧光黄衍生物外,新合成的荧光氨基酸衍生物的荧光性质都与其原始发光团类似,都拥有较大的 Stokes 位移和高的量子产率；所有荧光氨基酸衍生物的荧光发射情况都受溶剂极性的影响,其中化合物56、84、92,特别是水溶性化合物 77 随溶剂极性增加有明显的红移趋势；特别有价值的是,所有新型荧光氨基酸衍生物的发射波长都在可见光区域。3、考察了部分化合物的荧光寿命,发现苯并噻二唑取代的氨基酸衍生物 76-79 在 DMSO 和 H2
4、O 的混合溶剂中的荧光寿命都超过 14ns,显著高于色氨酸的 3ns。结合其稳定态荧光性质,化合物 76-79 有可能作为非常有前景的蛋白质荧光探针材料。4、研究了溶剂和 pH 对 7-羟基香豆素氨基酸衍生物 100 和 101 荧光性质的影响。研究表明,pH 值的变化通过 7-位羟基的质子交换平衡强烈影响化合物 100 的荧光性质,因而化合物 100 有可能作为 pH 敏感的荧光氨基酸,探测细胞腔隙的 pH 值变化。5、化合物 70、73-75、77 是令人非常感兴趣的水溶性荧光氨基酸衍生物,我们选取化合物 74,重点考察了其水溶液与不同金属离子(Cu2+、Mg2+ 、Ni2+、Co2+、M
5、n2+ 、Zn2+、Cd2+、Fe2+、Pb2+、Hg2+)配位后荧光吸收的变化情况,发现 Hg2+和 Cu2+对该化合物的荧光吸收有显著的淬灭作用,因而有可能在荧光传感器方面有重要应用前景。1、发展了以 AlMe3 作为甲基化试剂,通过 1,6-共轭加成立体选择性合成 C-3 位或 C-7 位 -甲基甾体化合物的方法；合成了 12 个甲基取代的甾体化合物(105、 110、114、115、116、120、128、135、144、145、148、149),其中 120、128、135、148 为新化合物,化合物 120 和 148 的结构通过 X-单晶衍射得到确认。2、对所得化合物进行了抗肿瘤
6、活性筛选,发现化合物 114 和 144 对人胃癌细胞 MGC-803 具有很好的抑制活性 ,其 IC50 值分别为1.000.02M 和 1.040.03M；化合物 135 亦有良好的抑制活性,其IC50 值为 4.710.01M。3、利用”Click”反应对化合物 114、128、144、148、149 进行糖苷化得到相应的 6 个新型糖缀合物 155-160。初步对比考察了其对人胃癌细胞 MGC-803 的抑制活性 ,化合物 159 表现出优于未糖苷化甾体 149的抑制活性,而其余糖缀合物相对于母体化合物抑制活性降低。以提高山楂酸水溶性,即提高山楂酸的成药性和生物利用度为目的,利用”Cl
7、ick”反应将氨基酸、莽草酸、葡萄糖和麦芽糖等水溶性基团引入山楂酸的 C-28 位,合成了系列山楂酸衍生物,主要结果如下：1、在山楂酸 C-28 位成功引入端炔基,再与叠氮基修饰的 L-保护丝氨酸发生经”Click”反应、脱保护,合成了三氮唑环交联的 L-丝氨酸- 山楂酸衍生物。2、设计、合成了含叠氮基的莽草酸衍生物,再通过与端炔基修饰山楂酸的”Click”反应、脱保护,顺利得到了三氮唑环交联的莽草酸-山楂酸衍生物。4、合成了含叠氮基的单糖衍生物和二糖衍生物,与含端炔基修饰山楂酸发生”Click”反应后,经脱乙酰基保护得山楂酸糖缀合物。对所得山楂酸衍生物的药理活性研究正在进行中。【关键词】：“
8、Click”反应合成交联氨基酸荧光氨基酸甲基化甾体山楂酸【学位授予单位】：华东师范大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2010【分类号】：O621.3【目录】：摘要 8-11Abstract11-16第一章前言 16-25第一节”ClickChemistry”的背景 16-22第二节本论文的立题 22-23参考文献 23-25第二章”Click”反应高效合成交联氨基酸衍生物 25-46第一节引言 25-31第二节”Click”反应合成交联氨基酸衍生物 31-43第三节本章小结 43-44参考文献 44-46第三章荧光氨基酸衍生物的”Click”合成及荧光性质初探 46-86第一节荧光氨基酸
9、化合物的研究现状 46-54第二节”Click”反应合成荧光氨基酸衍生物 54-69第三节荧光氨基酸衍生物荧光性质的初步研究 69-80第四节本章小结 80-82参考文献 82-86第四章 -甲基甾体化合物的选择性合成、甾体糖缀合物”Click”合成及其抗肿瘤活性初步研究 86-116第一节引言 86-89第二节 -甲基取代甾体化合物的合成及抗肿瘤活性初探 89-109第三节”Click”反应合成 -甲基甾体糖缀合物及其抗胃癌活性研究109-114参考文献 114-116第五章山楂酸衍生物的”Click”合成 116-131第一节山楂酸的研究进展 116-120第二节设计策略与研究目的 120-121第三节山楂酸衍生物的设计与”Click”合成 121-128第四节本章小结 128-129参考文献 129-131第六章实验部分 131-200第一节仪器与试剂 131-134第二节一般操作方法 134-137第三节具体实验操作 137-199参考文献 199-200附录 1 化合物表征数据一览表 200-204附录 2 发表文章及申请专利 204-205致谢 205-206本论文购买请联系页眉网站。
