1、中药制剂的生物有效性 第一节 概 述 一、中药制剂生物有效性的概念药物是由物质、生物活性、适用性等三个要素构成的体系。药剂学的任务是把具有生物活性的物质制成适宜的剂剂。剂型中的生物活性物质进入机体到达作用部位，呈现治疗效应，就是生物有效性。生物利用度系指药剂中的有效成分或其治疗的主要部分，达到大循环的相对速度和程度。生物利用度对药剂的有效性、安全性均具有重要作用，如果血药浓度超越最小中毒浓度 就会导致危险，血药浓度达不到最小治疗量就不呈现药效。可见，掌握生物利用度是制备理想制剂的基础。由于体内试验难度大，干扰因素多，不可能每种产品、每批产品都进行试验。因此，寻找反映制剂生物有效性的体外测定方法
2、很有必要，目前为各国药典收载的是测定溶出度。溶出度系指固体或半固体药物制剂在适当的介质中，主药成分的溶出速度和程度。中药制剂的生物有效性系指以中医药理论为指导，结合中医临床疗效，运用现代科学技术方法，研究有效成分在体内外的命运以及被机体利用的速度和程度。中药制剂生物有效性的研究，有助于阐明中医药理沦，促进中药药剂学的发展，为优选合理剂型、改进制剂工艺、充分发挥疗效、减少毒副作用、指导临床合理用药，提供科学依据，并将推动中药临床药剂学的形成和发展。二、中药制剂生物有确效性研究的现状与意义为了能够从实验角度客观地反映中药制剂的疗效，近年来已开始运用药代动力学和药效动力学的理论和技术研究制剂的生物有
3、效性，并且为生产和临床提供了重要的参考。(一)中药制剂生物有效性研究的现状进行中药制刑生物有效性研究时，既要借鉴制剂研究的现代技术和方法，又要保证在中医药理论的指导下，设计出反映中医药特色的研究方法。目前，中药制型生物有效性的研究归纳起来有以下三种情况。(1)有效成分明确，而且可供定量检测分析方法的中药制剂，可以按照化学药物制剂研究生物有效性的般方法进行，有效成分是中药治病的物质基础。麻黄能够平喘，因其含有麻黄碱；延胡索能够止痛，因其含有延胡索乙素；熟大黄泻下力缓，因其不但含有蒽酮类且含有多量鞣质，因此对制剂中有效成分进行生物有效性研究，可以反映中药制剂的疗效。(2)组成成分比较复杂，但能选择
4、其中某个或某类反映中药制剂药效的化学成分作为检测的指标，进行制剂的生物有效性研究，例如香连丸中的小檗碱；防风通圣丸中的黄芩甙、总蒽醌，都曾被用作制剂生物有效性的研究。(3)组方复杂、有效成分不明确或未能建立灵敏、专、定量检测方法的中药制剂，可以从中医整体观点出发，选择生物效应指标，定量地反映体内过程。（二）中药制剂生物有效性研究的意义中药制剂生物有效性的研究，对中药制剂的发展和提高具有如下作用。1优选药物剂型，为剂型改革提供依据 在处方和用药目的明确的前提下，优选适宜的剂型甚为重要。研究时通常将同一处方的药物制成几种不同剂型，进行体外溶出度和体内生物利用度的测定，从中优选出生物利用度高、溶出度
5、符合用药目的和要求的剂型。2评价制剂内在质量，分析影响药效的因素 同一处方不同生产来源的同一剂型的制剂，即使主药成分含量相等，但疗效却不一定完全相同。因为制剂的生产工艺条件，辅料的种类、规格与用量，甚至操作的程序和方法等都有可能影响药效的发挥。对制剂体外溶出度和体内生物利用度的研究，不仅可较客观地评价制剂的内在质量，并能及时发现存在的问题。3拟定给药方案，指导临床合理用药 制剂应用后，只有在药物的治疗安全范围内并在一定时间维持较平稳的波动，才能既充分发挥药效，又避免副作用和毒性反应。不同药物的治疗安全范围不同，某些毒性较大药物的治疗安全范对性的给药方案。因此，研究药物在体内的吸收、分布、代谢和
6、排泄，求出主药的药动学参数，如：吸收速率常数(K a)、消除速率常数(K e)、生物半衰期(t 1/2)、表现分布容积(V d)、达峰时间（t p）、最大峰值(C p)等，绘制血药经时曲线，计算曲线下面积(AUC)，求生物利用度，确定房室模型，推导相应的数学方程式，拟定出包括给药总剂量、给药速度、给药方式及给药间隔时间等内容的合理给药方案。第二节 药物的体内过程 药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄，称为药物的体内过程，它与药物的疗效和毒性密切相关。其中，药物在体内的吸收、分布及排泄称为转运，而代谢变化过程则称为生物转化。由于代谢和排泄过程通常是不可逆的，故可合称为消除过程。、药物的转运药材到达
7、作用部位且产中药效，首先要通过许多屏障(barrier)，这些屏障是互相联络的生物膜。生物膜是种半透性膜，体内各部位的中物膜化学性质有所不同，一般由类脂质、蛋白质、脂蛋白及低聚糖等组成，、膜的结构是以脂质双分子层为基架，其极性部分向外，非极性部分向内，球状蛋白镶嵌在脂质双分子层内。脂质双分子层内部横向分子间的附着力弱，使非极性部分具有流动性，脂溶性药物易于通过而能跨膜转运。生物膜上布满细孔，称为膜孔，水和其他不溶于脂质的小分子也能通过。跨膜转运的药物的吸收、分布、代谢及排泄均有关。跨膜转运的方式有以下几种。（一）被动转运(passwetransxrt被动转运时药物必须呈完全溶解的分子状态，通过
8、生物膜起作用，药物服用后，胃肠液中高浓度的药物向低浓度的细胞内扩散透过，又以相似的机理扩散转运到血液中，这种转运不消耗能量，药物透过的推动力是生物膜两侧的浓度梯度即浓度差，由于药物的辅送是由浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，其转运速度不仅与膜两侧药物浓度差成正比，当生物膜两侧的药物浓度达到平衡状态时就会停止转运，而且还受膜对药物溶解性及膜内的扩散速度的影响。2易化扩散(facililated diffusion) 某些非脂溶性的药物也可以从高浓度处向低浓度处扩散，且不消耗能量，称为易化扩散。与简单扩散的区别在于它不是依靠药物的脂溶性，而是借助生物膜上特异性的蛋白质载体，故又称为载体转运(carr
9、ier transport)，当药物浓度过高时载体可被饱和，表现竞争性抑制作用。季铵盐类药物常以此种方式与腆外特界性载体结合，引起蛋白质构型改变，将药物转移到生物膜内。另一种易化扩散是离子通道，生物膜上有些蛋白质与些离子有特异亲和力，称为离子导体(ionophore)，离子导体转运某种离子的能力决定于它所在膜两侧的电位差，当膜受到某种特定的神经递质的作用时，离子导体构型改变，使某种离于迅速顺梯度差移动。如 K+、Na +、Ca 2+等通道。大多数药物通过被动转运而被吸收，但某些药物和机体所必须的物质(如氨基酸、单糖类、胆酸盐)则以主动形式吸收。(二)主动转运(active transport)
10、主动转运亦称载体媒介转运(carrier mediated transport)，其特征是：(1)转运过程需哭消耗能量(w)。(2)向与浓度梯度相反的方向转运，即由浓度低的一侧转移到高的一侧，故又称逆流转运(countercurrent transport)。（3）膜上与被输送的化合物相结合的特异性载体(carrier)蛋白叁与，如Na+、K +、ATP 酶（4）载体数量有限，而其分布部位范围狭小，转运能力有定限度，透过量并不与药物浓度成正比，即存在“饱和”现象和部位特异性；(三)滤过(filtralion)或膜孔转运(poretransport)凡分子量小于 100，直径小于 0.4nm 的
11、水溶性极性或非极性药物，随着溶剂的流动可通过生物膜的亲水膜孔。借助膜两测造成的渗透压差、浓度差和电位差而扩散，后两者结合起来称为电化学差。这种转运在药物吸收中不重要。其他如胞饮作用（pinocytosis）,被吸收的药物不必溶解，如微小的脂肪油滴、微小的粒子等以此机理转运。二、药物的吸收吸收(absorption)系指药物自用药部位进入血液循环的过程。除直接注入血管者外，一 般的给药途径都要经过生物膜的转运方能吸收。（一）胃肠道给药吸收 1口服吸收 药物口服要通过胃肠道。胃肠道分三个主要部分：胃、小肠、大肠。小肠分十二指肠、空肠和回肠，为食物消化吸收的主要部位，也是药物吸收的主要部位。小肠表面
12、有环轮状皱壁和绒毛突起，绒毛上还有很多微绒毛，绒毛最多的是十二指肠，因此有效吸收的面积很大。由于被动吸收的速度与表面积成正比，所以小肠是吸收药物的主要部位。胃的表面积比小肠小，但一些弱酸性药物能在胃内吸收，尤其当给于溶液剂利时，与大部分胃壁接触，如药物理化性质适于穿透胃粘膜上皮细胞膜，则吸收较好，大肠没有绒毛，表面积小，不是吸收药物的主要区域。胃肠液的 pH 范围通常是：胃 1-3，空腹偏低(1.21.8)，十二指肠液为45，空肠近中性，大肠微碱性。但食物、病理状态以及服用影响胃液分泌及中和胃酸的药物均能影响胃肠 液的 pH。2空腔吸收 口腔粘膜上皮细胞由脂质构成，故允许脂溶性药物通过。口腔粘
13、膜吸收属于被动扩散，与 Ow 分配系数有关。口腔粘膜有计多血管，药物口腔吸收后，通过颈内静脉到达心脏，随血液循环向全身分布，不存在首过作用，故可提高某些药物的生物利用度，对于可被胃酸灭活或首过作用大而不宜口服的药物，口腔给药是种可供考虑的方式。口服每天分泌 12L 唾液，唾液平均 pH 为 6 左右。唾液的 pH 上升能促进有机弱碱性药物吸收，但不利与弱酸性药物的吸收。反之亦然。3 直肠吸收 人的直肠全长约 20cm，皱褶少，无绒毛，但盲肠近肛门端血管极丰富，是某此剂型例如栓剂、灌肠剂的特殊用药部位、直肠内的 pH 近中作或微碱性。、直肠易吸收脂溶性的药物，吸收速度与分配系数间有一定关系。从药
14、物吸收速度初浓度成正比，以及 药物自直肠的消除服从一级速度方程式，可以认为直肠吸收也是被动扩散，吸收速度最高峰 的 pH 也是分子型(两性离子型)比例最高的 pH 两性离子型药物的解离常数 pKa1和 pKa2，等离子点时氢离子浓度与 pH 为： 1 ：U 1pll言(PXeI 十 pKa2) (216)pH 偏高等离子点时，离子型比例升高，吸收速度减慢。直肠没有主动吸收机制。直肠吸收的药物有一半左右进入直肠下静脉和肛门静脉，不经门静脉至肝脏。直肠给药可发挥局部作用或全身作用。凡不适于口服，遇胃酸分解或有禁忌的药物，可以直肠给药。直肠吸收特点：溶液比栓剂的吸收快而完全；溶液在直肠的吸收不规则；
15、粪便可以影响吸收；栓剂基质影响药物吸收。（二）非胃肠道给药吸收注射剂除少数(如关节腔内神经阻断局麻药)外，均发挥全身作用。有些药物因在胃肠道分解破坏难以吸收，只能采用注射给药。无论肌内注射或皮下注射，在注射部位都有充分的血液或淋巴循环，可以预测吸收是快速的。注射的药物分布到结缔组织后，多效应即向循环系统运行。如注射剂是水溶液型，则注射部位药物的消除符合表观一级速度方程式，即：X=X0e-Kt。难溶性固体药物溶解形式的浓度(饱和浓度)恒定，故其吸收速度亦恒定，为零级速度方程式，即：X=X 0-Kt。肌内及皮下注射时，心脏输出的全血量中仅有 28到达肝脏，避免了首过作用。可见，注射给药有其优越性。
16、例如患者休克时必须采用静脉给药，因为此时全身微循环发生障碍，其他给药方式的吸收均缓慢而不完全。同一药物腹腔注射要比其他注射活性低。在注射部位或其附近能受非特异性水解酶等影响而分解的药物，其吸收速度及吸收后组织内药物的分布均会受到影响。其他的吸收途径如肺泡表面积很大，吸收挥发性药物或气体非常迅速；而完好的皮肤则对多数药物都不易穿透，等等，已分别在有关章节叙述。三、药物的分布分布(distribution)系指药物自用药部位吸收后，通过各种生理屏障从血液转移到各组织器官的过程。药物的体内分布直接影响药物的贮存、消除、药效和毒性。一个理想的药剂应该能够选择性地分布到需要发挥疗效的作用部位(靶器官)，
17、井在必要的时间内维持一定的 浓度，尽量少向其他无关的部位分布，以保证药效的高度发挥和安全。而实际上，影响药物 在体内分布的因素很多，包括药物与血浆蛋白的结合率、各器官的血流量、药物与组织的亲和力、血脑屏障以及体液 pH 和药物的理化性质等。而其中特别要注意的是药物与血浆蛋白的结合。血液中的药物浓度通常以血浆药物浓度表示。血液中存在的药物可分为与血浆蛋白相 结合的结合型和不与血浆蛋白结合的游离型两类。结合型药物由于分子量大，不能跨膜转 运，又不能代谢排泄，在血液中形成暂时贮存库，蛋白结合率较高的药物在体内的消除慢，作用维持时间长。与药物结合的蛋白质以白蛋白为主，也有少量的。和 p 球蛋白。各种药
18、物与蛋白的结合率不同。血浆蛋白与药物结合的能力有限，并具有可逆性和可置换性。结合型和游离药药物处于动态平衡之中。游离型药物转运到作用部位产生效应(游离型药物浓度与作用强度成正比)。当游离型药物被分布、排泄或代谢，血中浓度降低时，结合型药物可释放出游离犁药物。当血药浓度增高，血浆蛋白饱和后，血浆内游离型药物的浓度增加，向组织中的分布量亦增多，可使作用加强，甚至出现毒副反应。局部器官血流量对药物的分布也有影响，例如肾、心、脑、肝等器官血管丰富，血流量大，给药后能在这些器官达到较高的药物浓度。四、药物的代谢代谢(metabolism)系指药物在体内发生的化学变化，也可称为生物转化(biologica
19、l transformation，biotransformation)。大多数药物主要在肝脏经药物代谢酶的催化，发生化学变化。部分药物亦可在其他组织被有关的酶催化而分解。药物转化的意义在于使药理活性改变。由活性药物转化为无活性的代谢物，称为灭活(inactivation)，亦可相反，由无活性药物转化为有活性的药物，称为活化(activation)；亦可由活性较低的药物变为活性更强的药物。某些水溶性药物在体内不转化，以原型从肾脏排泄。但大多数脂溶性药物在体内转化成水溶性的解离型代谢物，不易被肾小管重吸收而迅速从肾脏排泄。药物转化的最终目的是促使药物排出体外，所以可将药物的转化和排泄两过程总称为药
20、物的消除(elimination)。药物代谢的主要器官是肝脏以及消化管和肠粘膜等部位。药物代谢的过程可大体划分成二个阶段，第一阶段的生化反应类型大致可分为氧化、还原、水解及结合等四种。在肝脏内的代谢以氧化反应为主。在消化管内的代谢以微生物酶分解反应为主。第二阶段是结合反应，形成葡萄糖醛酸甙，或甲基化、乙醚化等。在肠粘膜内的代谢以结合反应为主。药物在体内的代谢，都是通过酶系统的催化反应，这些酶系统称为药酶。 机体对药物的代谢，是使药物转变成更易溶解于水的形式，而易为肾脏排泄，这主要靠第二阶段的结合反应，例如葡萄糖醛酸结合，分子内必须有一个能起反应的阴离子基团，但许多药物不存在这种基团，所以第一阶
21、段在分子中引进此基团。某些药物经第一阶段代谢后，其水溶性已足以在肾脏和胆中排泄。除肝脏外，药物也可在机体其他部位代谢：一般药物在血浆与其他体液中水解；有些内源性物质在作用部位或或肝脏代谢；肠内茵丛对药物代谢；在肾、肺及肌肉组织内代谢，等等。药物代谢的速率和途径有种族差异。五、药物的排泄排泄(excretion)系指药物从血液中转运至尿且其他分泌物中的过程。排泄是药物在体内的最后过程。排泄药物的最主要器官是肾和肝(胆汁)，也可以由乳汁、唾液、呼气、汗液等排泄。(一)肾脏排泄药物或其代谢产物由肾脏排泄有三个过程：肾小球的滤过；肾小管重吸收；肾小管分泌。1肾小球的滤过作用 肾小球的毛细血管壁有很多直
22、径 710nm 的小孔，滤过率高。分子量在约 70000 以 L 的血浆蛋白不能滤过，其他分子量小的药物及其代谢物都能滤过。肾小球的滤过率可用菊粉(inulin)来测定。菊粉是分子量约 5000 的水溶性果糖聚合物(C 6H10O5)能自由地由肾小球滤过，既不被肾小管排泄又不被肾小管重吸收，不代谢也不贮积在肾脏，不与蛋白质结合，无毒，不影响滤过速度，且易测定，菊粉的清除率与血浆肾小球滤过率相等。流经肾脏的血浆为550650mlmin。2肾小管重吸收与分泌 肾小球滤过的水分和药物，能不同程度地在肾小管重吸收。有些药物可由肾小管分泌-肾小管的重吸收和分泌存在主动转运与肾小管内(被动)扩散二种机理。
23、肾小管内的扩散须通过脂类屏障。尤其在远曲小管区，滤过的脂溶性药物分子被重吸收进入血液，直至血浆内的浓度和远曲小管的尿浓度相同。 (二)胆汁排泄某些药物经肝脏生物转化成为极性高的水溶性代谢物后向胆管分泌，进入十二指肠，然后由粪便排出，从胆汁排泄多的抗菌药物有利于肝胆系统感染的治疗。自胆汁排泄进入十二指肠的结合型药物在肠中经水解后重吸收进入血液，由门静脉送回到体循环，形成肝肠循环(hepatoenteral circulation)，此类药物在体内停留时间较长，故作用时间明显延长，但亦可能造成副作用。胆汁排泄的特点：无类似肾小球的滤过机制，无类似肾小管的分泌作用，也不依赖于 pH 值；肝实质细胞允
24、许许多小的药物分子中血液扩散到胆汁，溶于胆汁的药物扩散排泄中低，通常只能消除药物的 510；胆汁排泄上要机制是主动转运，排泄胆酸和内源性葡萄糖醛酸甙等。一般，适合主动转运的药物，几乎全部可由胆汁排泄。综上所述，药物在体内的转运，是一个相互联系、错综复杂的过程，是有机的统一。第三节 影响制剂生物有效性的因素 制剂的疗效，可用下式表示：E=f（ASC）式中，E 为制剂的疗效为药物本身的活性；A 为用药者对药物的感受性；S 为药物在作用部位的浓度。对制剂来说，式中 A 和 S 可视为常数。合理设计药物剂型，正是为厂尽可能地增加作用部位凶药物有效浓度，以充分发挥约效，因此，正是 E 是 c 的函数，上
25、式可用 E=f（C）表示。要掌握充分发挥药效的基本规律，首先要从药物在生物体内转运过程中，找到支配血药浓度的|啤因素。般来说，影响药物吸收的冈素常常址影响制剂牛物有效性的主要因索，影响约物吸收的因素呵归纳为三个方面，即机体因索、药物因素和剂型因素。一、机体因素对制剂生物有效性的影响(一)生理条件不同什别对药物的感受忭有差异，一般雌性动物比雄性动物敏感性人，入也如此。在各种动物中，大白鼠曾枝证明肝微粒体中的药酶活性有性别差异。不同人种及伺一人种的不同个体，对药物的反应有差异，这与药酶活性的差异有关。若所给的药物本身有约理活性，而其代谢产物无药理活性时，则药物代谢高的人种或个体，引起药物副作用的可
26、能性小。如药物代谢异常低的人，同样药量可能引起强烈反应。人体疾病对药物代谢有影响。如肝脏功能障碍，在急性传染性肝炎期，葡蝻糖醛酸的形成减慢，药物与葡苟糖醛酸的结合减少，故比健康人的代谢速度慢。(二)胃排空速度胃内容物从幽门向小肠排出的速度，称为胃排空速度(gasmc emptymgrate)，排出时间与胃蠕动有关，多数药物在小肠内有最大的吸收速度。在胃中几乎不吸收而在肠内吸收的药物，其疗效出现的时间决定十药物离开胃进入十二指肠的速度。对某些受胃酸和胃酶活 性影响而不稳定的药物，以及包肠溶衣的制剂等，在胃内滞留时间的长短，将直接影响药物出现药效的时间和制剂的有效性。一般胃排空增快，药物吸收速度也
27、增快。但胃排空快并非对所有药物的吸收均有利，例如上动转运机制吸收的维生素 B2，其特定吸收部位在小肠上部，如胃排空缓慢，药物逐渐进入小肠，吸收较完全；若药物空腹口服，胃排出快，大量维生素 B2，同时涌到十二指肠，其生物利用度就差。（三）血液循环血流能影响药物在胃内的吸收，故饮酒能促进胃对药物的吸收，而小肠因为有足够的血流址，陈主动转运外，对般药物吸收影响不大。至于淋巴系统的吸收所占比例极小、血流的变化对注射部位的吸收影响很大。注射剂的吸收，包括药物向血管扩散和进入血管而后桩血流“清除”，在血流慢时，血流是主速过程；血流快时，速度基本固定，扩散是主速过程、对分子量大的水溶性药物，淋巴流量亦有同样
28、的影响力，故注射药剂后的运动及对注射部位的揉擦等对药物吸收有重要作用。例如分子量为 20000 以上的蛇毒给动物皮下注射后，若将注射部位牢固缚住不使其活动，可生存 8 小时以上；但自由活动时，经 150min 就中毒死亡。因为不固定时人的蛇毒分子的主要吸收途径为淋巴转运。注射部位的血管分布状态不同(如电管的粗细、多少)，也能给吸收带来快慢的差异药物与肾上腺素合并注射时，因后者能使局部末梢血管收缩而使吸收减慢，人们据此原郊而设汁制造成功长效注射剂，(四)胃肠分泌物与粘膜内代谢胃肠内壁表面存在大量的粘蛋白，会妨碍某些药物的吸收、胆汁酸对若干难溶什药物起增溶作用，有利于吸收；但也能与一些药物生成不溶
29、性物，影响吸收 胃肠道内除消化酶外，还有肠内菌丛产生的酶及肠上皮 gq 胞新生时所产生的酶。它们对药物水解或还原起催化作用，而且药物在肠内停留时间越氏，这类反应的可能性越大，对难溶性的药物而言其吸收的限速阶段为溶出速度，故粘膜内的代谢不可忽视，(五)饮食食物对饭后服用的药物的吸收能产生各种影响，食物通常能减慢药物自胃内排出的速度，故会推迟主要在小肠吸收药物的吸收；食物消化时要吸收水分，使消化管内液体减少，延缓制剂崩解及药物的溶解；内容物的粘度增高，妨碍药物向消化管壁扩散，使吸收变慢。低蛋白质食物或无蛋白质食物，由于使机体内药酶活性降低，容易引起代谢活性的降低、但当食物中禽有较多脂肪时，由于能促
30、进胆汁分泌，增加血液循环，特别是能增加淋巴液的流速，故有时能增加溶解度特别小的药物的吸收量。二、药物因素对制剂生物有效性的影响影响制剂生物有效性的药物因素很多主要指药物的化学性质和物理性质。一解离度与脂溶性大多数药物是有机弱酸或弱碱，在溶液中以解离型和非解离型混合存在。药物的非解离型脂溶性较高，易透过生物膜，而解离型脂溶性较低，难以通过生物膜。非解离型的多少，取决于该药的解离常数(以 pKa 表示)和环境的 pH。弱酸、弱碱的 pKa 值即为其解离一半时的 pH。小肠由于表面积极大，即使是弱酸药物，吸收仍然较好，胃肠道体液的 pH对两性药物而言，以在等离子点的 pH 时吸收最好。药物的吸收虽然
31、与其在胃肠液中的总浓度有关，们更主要的还是可吸收药物(非解离型)的浓度，即胃肠道吸收部位的 pH 与药物 pKa 值，直接影响吸收。非解离型药物的脂溶性对吸收至关重要。药物的脂溶性可粗略地以它在氯仿和水(或近似吸收部位的 pH 的缓冲液)之间的分配系数来判断。药物的解离常数如果相同，则它们在胃肠道中的吸收与它们的分配系数的大小成正比，有时，某些药物口服后，即使以大量的非解离型状态存在，但吸收仍然较差，其原因是分子本身的脂溶性差：为改善脂溶性小，难以从消化道吸收的药物的吸收性能，可将该药物制成前体药物(prodrug)，即先制成脂溶性大、能够吸收的衍生物，待该衍生物吸收后在体内转化成原来的药物而
32、发挥药效。(二)溶解速度与溶解廑药物以固体剂型口服，或以混悬型注射剂注入及以植入片埋入时，吸收速度往往受吸收部位体液对药物溶解的速度支配。凡影响溶解速度的因素必定影响吸收速度和药效的开始时间和持续性，即溶解速度为吸收过程的限速固素。难溶性药物不仅溶解度小，而且溶解过程极缓慢，即溶解速度也小，这是导致难溶性药物吸收困难、影响疗效的主要原因。一般认为，药物溶解度在Img/ml 以下者，它的吸收量溶解度的限制。溶解速度理论依据 NoyesWhitney 的扩散溶解理论。改变声 pH 能影响药物的溶解度，也能影响溶解速度。弱酸、弱碱的溶解度是 pH 的函数，因此这类药物在胃肠道箐区域中的溶解速度不同。
33、不论介质的pH 值如何，弱酸的钾和钠盐溶解速度比相应的酸快，同样，弱碱的盐酸盐亦如此。利用药物的盐使溶解速度加快，可提高生物利用度，例如口服新霉索钠盐，其生物利用度比相应的钙盐高一倍，青霉素 v 钾盐的血药浓度比青霉素 v 游离酸高，钙盐介于游离酸与钠盐之间，(三)粒径药物的溶解速度随着药物粉末溶解而积 s 而变化，假定各个粉粒均为球形，则其比表面积 SW(1g 样品具有的总表面积)，随粒子直径的减小而增加。粒子愈小，比表面积知就愈大(设重 1g 的球形粒子密度为 1gcm 3，粒径为1000m 的表面积为 60cm2，粒径减小到如 1m 时，表面积为 600000cm2，其溶解速度也愈大，故
34、药物疗效性愈高。(四)晶型许多药物虽具有同一化学结构，但可因结晶条件不同而得到不同的晶型，这种现象称为多晶型现象（ploymorphism）。有机化合物的多晶型现象甚为普遍。晶型不同，它们的理化性质如密度、熔点、溶解度和溶解速度都可能不同。在一定温度与压力之下，多晶型中只有种是稳定型(stable form)，其熵值墩小，熔点最高，溶解度最小，化学稳定性好、其他品型为亚稳定型 metastabl foem)，它们最终可能转化为稳定型。亚稳定型的熔点低，溶解度大溶解速度也较快。因此，可田晶型不同而呈现不同的生物利用度， 一般业稳定型的药物生物利用度高，而稳定性药物生物利用度较低，甚至无效。利用这
35、些特点，选用亚稳定型的结晶作为制剂的原料可以制成吸收性能较好的制剂三、剂型因素对制剂生物有效性的影响所谓剂型因素，除了指制剂类别及相应的给药方法外，还广义地包含制剂的工艺过程及操作条件，赋形剂、附加剂的性质与用量等因素。(一)剂型剂型的种类组成各异，对药物释放的速度和程度都能产生不同的影响。 即使是同一物，由于剂型种类、处方组成以及工艺操作的差异，同样剂量的特定药物在胃肠道的吸收速度和吸收量电也有 25 倍的差异，甚至更大。1注射液体剂型 各种剂型中，以注射剂尤其是静脉注射剂显效最快，因静脉注射时，药物直接进入血液，而皮下和肌内注射需经组织吸收后，才能到达血液，所以显效稍幔些，但仍比其他口服液
36、体剂利如酒剂、汤剂、合剂要快。肌内注射和皮下注射，从注射部位的扩散及向血流的转运足吸收的限速过程。肌注后，药物在肌肉组织中扩散的有效总面积愈大，注射液分布愈广，吸收愈快， 所以，在注射部位按摩，确利于药液的扩散和吸收，肌肉组织比皮下组织有较事的血管，因此一般吸收较快。药物油水溶液可在 1030min 内从肌内注射部位门结缔组趴扩敞，透过毛细血管壁向血中运行 通常分子量愈大，吸收愈慢，、分子量很大的药物，由于通过毛细血管壁细孔行困难，因而淋巴系统成为主要吸收途径。在肌内注射部位，东脂性药物可直接透过毛细血管的上皮细胞膜，因此有利于吸收；非脂溶药物进入血管流，主要靠穿过上皮细胞膜上的细孔扩散进入细
37、血管，而这些膜孔的面积仅为毛细血管总面积的 1，因此非脂溶性药物的吸收速度低于亲脂性药物。药物的油水分配系数增加时，吸收速度也会增加，但不如其他被动转运明显。(1)馄悬型注射剂中的药物溶出过程是吸收的限逃过程，也受粒径、结晶状态等因素的影响。故混悬型注射剂可用于长效制剂。(2)油性溶剂对组织亲和力大小，因此油注射液在注射部位扩散慢而少，在肌内可形成贮库而延缓药物的吸收，、(3)乳剂(OW 或 WO 型)作注射剂时，由于淋巴系统转运的特点，有利于杭癌药物的转运。近年来由研究运用 OW 型静脉乳剂作为特殊的体内定向分小给药系统，由于静脉乳剂的内相液滴在小为 1m 左右，可作为异物贮留在网状内皮系统
38、丰富的器官(如肝、肺、脾等)内，使药物在病变部位获得较高的浓度，而起到定向分布的作用，并具有剂量小、疗效高、作用时间长的特点。抗肿瘤药物鸦胆子油静脉乳剂是用指胆子油制成的 OW 型乳剂静脉注射剂。(4)注射剂中加入某些高分子附加剂，除可以增加药液的粘度外，打些还可起载体的作用。般大分子物质的淋巴转运比小分子好，因此将小分子药物或抗瘤药物与高分子物质结合可使药物定向分布到作用部位或淋巴系统，达到降低副作用，增强和延长药效的目的。2口服液体剂型(1)溶液型：溶液是药物以分子或离子形式分散在液体中的体系。 一般吸收较快而完全。当口服采用混合溶剂或加入助溶剂或增溶剂的溶液时，由于体液(胃肠液或细胞间液
39、)的稀释或胃酸的影响，可能会有药物沉淀析出，若沉淀粒子较细时，仍可较快溶解；而沉淀粒子较大时，则可能延迟药物的吸收。与水能混溶的非水溶液小药物的吸收比固体制剂快，适量的乙醇有增加血流昼的作用，可促进药物在胃中的吸收。而 U 油浓度过高时则会降低胃排空速度，影响药物的吸收。与水不相混溶的溶剂如植物油，口服后药物从油相转溶入胃肠液，然后经粘膜吸收。故药物从油相向水相的分配，常成为吸收的限速过程”(2)混悬型：混悬利中的约物颗粒必须溶解才能吸收。一般门朋混悬剂的生物利用度仅决于水溶液剂，而比固体制剂的吸收好。影响混悬刑生物利用度的因素有药物粒子的大小、品型、附加剂、分散媒的种类及粘度以及组分间的相互
40、作用等。混悬型中的药物是难溶于水的固体颗粒，一般认为药物溶解度在 03以下时，其收速度要受到溶出度的限制。为了增加药物的溶出皮，常采用微粉化原料(粒径一般 l0m 以下)。(3)乳剂：口服乳剂具有较高的生物利用度，可能是由于：分散度好，有效面积大，有利于药物的释放和吸收；油脂经消化生成业油酸，可以抑制胃肠道的蠕动；油脂食后促进胆分泌，有助于药物的溶解和吸收；油脂性药物可通过淋巴系统转运吸收。3口服型固体剂型 固体剂型口服后，药物不能立即与胃肠液直接接触而吸收，在胃液中要经过崩解(或溶散)溶出(经生物膜)吸收等过程。固体制剂在到达生物膜面而被吸收之前，首先要崩解，即分散成细小颗粒，然后，药物从小
41、颗粒中释放，溶于胃肠液，通过生物膜进入血液循环而发挥疗效。这个过程决定药物在内吸收的速度和程度。药物细小粒子与体液有较大接触面时，可使药物的溶出速度加快，收速度也随之加快。(1)散剂：散剂颗粒大小影响生物利用度，稀释剂对散剂的生物利用度也有影响，有稀释剂能与药物作用，有些可能吸附药物，使药物不能很快溶出吸收。(2)胶囊剂：胶囊剂一般在胃中崩解快，囊壳破裂后，药粉可迅速分散，故药物释放和出快，吸收较好，生物利用度也高。腔囊中药物的粒径、分散状态以及应用的附加剂也可影响药物的释放和吸收。硬胶囊剂中的疏水忭稀释剂能阻碍水性体液对药物的润湿，不溶性稀释剂可能吸附药物而妨碍释药和吸收。(3)片剂：片剂是
42、生物利用度问疆较多的剂型之，主要原因是经过压片减少了药物有效发面积，因而减慢厂药物从片剂中秆放溶出到胃肠的速度。药物从片剂巾释放的过程，经崩解，然后分散成微细颗粒，傲细颗粒溶解后，方能被机体吸收，故某些药物(特别是难溶性药物)片剂，虽然崩解时限符合药典规定，但其中生物制用度却可能甚差。(4)丸剂：丸剂的种类较多，中药丸剂的熔散和秆药过程比较复杂。影响中药丸剂生有效性的主要因素一是赋形剂，二是组成的药材粉料。 古人云：“水丸取其易化，蜜丸取其缓化，糊丸取其迟化，蜡丸取其难化”提示丸剂之所以会有“易、缓、迟、难”的差别，主要是赋形剂的影响。包衣制剂中药物的吸收，首先是衣层溶解。包衣材料的物理化学性
43、质、包衣层的厚度衣层中的微孔等，都对制剂的崩解、释放、溶解、吸收布影响。多数包衣材料为可解离的高分子物质，其在胃、肠道中的滞留时间，受胃、肠液中盐类，尤其是胃、肠液中的 PH 值影响极大。由于胃液的 pH 变化极大，因此包衣制剂在个体间，甚至同一个人的血药浓度，其变动也比其他制剂大。邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)可因吸湿而部分被水解，经过长时间贮藏也可能使肠溶衣制剂的理化性质改变。4 直膈给药剂型 直肠给药的栓剂或灌肠剂，用干局部治疗或发挥全身作用、灌肠剂的特点是，保留时间较长，且药物是以溶液状态应用，有利于吸收。直肠保留液的药物吸刚服比栓剂好，如在其中增加少量增稠剂，有助于延长在肠内的保留时
44、间。栓剂作为直肠绐药剂型可以产生有效的全身治疗的作用。影响药物从盲肠吸收的因素较多，吸收过程可能有两种形式：(1)通过直肠分泌液的吸收：栓剂盲肠给药后，药物首先要从基质中释放山束，溶解扩散到周围的水性体液中，然后通过粘膜上皮细胞，进入直肠上、下静脉和肛门静脉以及淋巴系统吸收。通过直肠粘膜吸收的机坪主要是被动扩散。(2) 通过直肠分泌液的吸收：栓剂立肠蛤药后，药物从油脂基质中自接到达直肠粘膜而吸收的过程，药物从基质中扩散到粘膜吸收部位是吸收的限速过程。5眼用剂型(1)滴眼水溶液：水溶液与角膜接触时间短因而吸收时间也短，加入甲基纤维素(MC 和聚乙烯醇(PvA)等亲水性高聚物可增加水溶液的粘度，使
45、药物与角膜接触的时间延长，降低药物的流失速度，有利于药物的吸收；(2)混悬型滴眼液：混悬型滴眼液中的药物微粒可留存于结膜囊内，不断透人角膜，药物微粒的人小影响生物利用度，颗粒过人小仅作用表而小，还可引起对眼部的刺激、药物流失以致降低小物利用度(3)眼膏及油滴眼剂：眼膏和油滴服剂与角膜接触的时间都比较长，采用脂溶性的非离子型药物，有利于进过玎，角膜上皮层。但油脂性基质；不易与泪液混合，可能限制药物的穿透。(4)眼用膜剂：眼用膜剂通常以聚乙烯醇(1WA)为成膜材料，使用后在眼中被泪液逐渐溶解，形成粘稠的胜状液，不易从鼻泪管流失，又可粘附在角膜上，增加接触时间，延长药效，减少用约次数从药液扣耗。眼川
46、长效剂则有腆控制的恒释药膜和吸附药物的软接触镜等。6皮肤用剂型 皮肤川用剂型主要用于涂敷皮肤表面，在局部发生作用 当病患部位在表皮角质层以下时要求约物制剂有一定的穿透性，透过角质坫发挥药效。不同剂型中的药物吸收 ，顺序由快到慢：静脉、吸入、肌内、皮下、直肠或舌下、口服、皮肤。们就从些药物而 j 言，舌下或盲肠给药时，吸收速度仅决于静脉注射和吸人给药 常用口服型吸收的一般顺序足：溶液剂、混悬剂、胶囊剂、片剂、丸剂、包衣、片刑，可能也有个别例外。(二)赋形剂与附加剂赋形刑与附加型在制剂生产过程中，应用非常广泛，尤其是在固体制剂成型过程中必不可少，如散剂中的稀样剂，丸剂中的粘合剂，片刑中的崩解剂，润
47、滑剂等。过去选用赋形利时，多半只注意对生产工艺及制刑外观性状如硬度、粘度、色泽等方面的影响，而对赋形剂有可能改变制剂的生物有效性则重视不够 其实无活性的赋形别是不存在的，例如乳糖这种曾被视为无活性的赋形型，已证实对某些药物有加速吸收作用，而对外有些药物又可起阻滞吸收的作用，即使是同一药物，由于使用乳糖的比例不扣同，也可产生不同的效应。赋形剂或其他附加剂可能与药物或胃液、肠液发生某些作用，影响药物的吸收，而这种影响通常不能用一般的含量测定的方法或崩解度试验捡查出来，赋形剂对药物的作用方式不同，如络合物的形成，吸附作用的产生，药物粒子表面性质的改变，溶出介质、pH 值或粘度的变化等，有可能加强也可
48、能减弱制剂的生物朽效性。赋形剂及有关的附加剂对传统制剂的生物有效性的影响，我们的祖先已有充分的认识，因此所拟定的制剂处方科学合理。例如回生丹以神出作糊，治疗急性胃肠炎，可缓解大戟、甘遂及千金子霜的毒性刺激；更衣丸用面粉作糊，于润肠进便药中，可保胃气 i，使药性缓解等。说明赋形剂不仅能赋子予药物以某种形状运用于临床，而且对制剂的安全性、有效性有直接影响 。1亲水性赋形剂 制剂中的难溶性药物，可以用减小粒径，增大比表面积的方法改善溶出度。但疏水性强的药物，粒杆减小后，整个制剂的疏水性反而增强，溶解介质难以透入，导致溶出速度慢。因此用减小粒径的方法并不能改善疏水性药物的生物有效性，若将疏水性药物与亲
49、水性赋形剂(如乳糖，淀粉等)混合，或使疏水性药物外包上一层亲水性的膜(如阿拉伯胶、羟丙基纤维索等)，使接触角碱小，改善润湿性，提高亲水忭，可以增大溶出度。用PVA(聚乙烯醇 1788)、AC(醋酸纤维素)、EC(乙基纤维索)三种材材制成的药膜，结果以 PVA 膜释药最快，EC 膜释药最慢，AC 膜则介于两者之间。这是因为PVA 含有大量亲水性的-OH 基团。所以水分产容易渗入膜中使药物释出。AC 膜的亲水性介 PVA 膜与 EC 膜之间，因而样药速度也介于两者之间。2 疏水性赋形剂 制剂中加入疏水什赋形剂（硬脂酸镁等），能使整个制剂的疏水性增加，接触角增大，甚于不能被水润湿，彰响制剂的崩解和药物溶出、中药蜡九“取其难化”，有良好的缓释作用，且生物利用度低，其缓慢却又均衡的释放速度，说明具有长效的作用，这除了药物的因素外，更主要的是作为蜡丸粘合剂的蜂蜡极性小，疏水性强，限制了对其中药物的溶出。符合中医对蜡丸用药的要求、3表面活性剂 表面活性剂(如月佳醇硫酸钠、吐温20)般能改善疏水性药物的溶出度，其可能的作用机制是：L 改善润湿性；防止凝聚；增溶什用，、在制剂中表面
