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5、326 - 331.17 Breitbuid F , Coursaget P. Human papillomnvirus vaccines. SeminCancer Biol 1999 ;9 :431 - 444.(收 稿 :2004 - 04 - 05 修 回 :2004 - 06 - 25)NK细 胞 与 皮 肤 病宗 金 宝 1 综 述 张 建 2 审 校摘 要 NK细 胞 是 天 然 免 疫 系 统 的 主 要 效 应 细 胞 ,具 有 广 泛 的 生 物 学 功 能 ,位 于 机 体 抵 抗 肿 瘤 和病 毒 感 染 的 第 一 道 防 线 。 NK细 胞 作 为 天 然 免 疫 的
6、 主 要 效 应 细 胞 ,在 感 染 性 疾 病 的 防 治 、 肿 瘤 的 生 物治 疗 以 及 骨 髓 移 植 中 发 挥 了 不 可 替 代 的 作 用 。 皮 肤 黏 膜 组 织 是 机 体 的 重 要 免 疫 器 官 之 一 ,是 阻 挡 病原 微 生 物 入 侵 的 天 然 屏 障 ,而 NK细 胞 是 这 一 屏 障 的 主 要 效 应 细 胞 之 一 。 本 文 仅 对 近 年 来 有 关 NK细胞 的 研 究 进 展 以 及 NK细 胞 在 几 种 常 见 皮 肤 病 中 的 研 究 及 作 用 做 一 个 简 要 的 阐 述 。关 键 词 NK细 胞 ; 皮 肤 病NK细
7、 胞 ,即 自 然 杀 伤 细 胞 ,是 继 T、 B 淋 巴 细 胞 后又 一 被 认 识 的 淋 巴 细 胞 群 ,约 占 人 外 周 血 淋 巴 细 胞 的15 % ,主 要 分 布 于 外 周 血 、 脾 脏 、 肝 脏 和 骨 髓 等 组 织 。NK细 胞 作 为 机 体 免 疫 系 统 的 前 哨 阵 地 ,一 直 倍 受 学者 们 的 关 注 。 而 NK细 胞 作 为 皮 肤 黏 膜 组 织 行 使 其天 然 屏 障 功 能 的 主 要 效 应 细 胞 之 一 ,也 引 起 了 皮 肤 病学 家 的 关 注 。1 NK细 胞 的 研 究 进 展1. 1 NK细 胞 亚 群 根
8、据 细 胞 表 面 CD56 分 子 的 表 达多 少 ,人 NK细 胞 可 分 为 CD56bright和 CD56dim亚 群 ,这两 个 亚 群 有 着 不 同 的 表 型 特 征 ,各 有 其 独 特 的 功 能 特性 并 发 挥 着 不 同 的 免 疫 效 应 。 其 中 ,CD56dimNK细 胞亚 群 比 CD56bright亚 群 有 更 高 的 自 然 细 胞 毒 活 性 ,更 多的 免 疫 球 蛋 白 样 NK 受 体 和 Fc 受 体 ( CD16) , 而CD56bright亚 群 在 单 核 细 胞 的 刺 激 下 能 够 产 生 大 量 的 细胞 因 子 ,但 其
9、自 然 细 胞 毒 活 性 较 低 ,CD16 水 平 低 下 或缺 乏 1。1. 2 NK细 胞 的 分 化 与 发 育 资 料 表 明 人 类 NK细 胞和 T 细 胞 在 早 期 发 育 中 可 能 存 在 共 同 的 前 体 细 胞 。早 在 十 几 年 前 ,人 们 就 发 现 ,NK细 胞 在 骨 髓 微 环 境 中作 者 单 位 :1 山 东 省 医 学 科 学 院 山 东 肿 瘤 生 物 治 疗 中 心 ,济 南 ,2500622 山 东 大 学 药 学 院 ,250012分 化 发 育 ,在 这 一 过 程 中 , IL - 15 发 挥 了 至 关 重 要 的作 用 。 人
10、 NK细 胞 的 发 育 可 分 为 两 个 阶 段 。 早 期 阶段 ,NK祖 细 胞 在 早 期 生 长 调 控 因 子 的 作 用 下 生 成 NK前 体 细 胞 ,之 后 ,在 IL - 15 的 刺 激 下 ,诱 导 分 化 成 熟为 CD56bright NK细 胞 ,至 此 ,NK细 胞 的 发 育 并 没 有 终止 。 CD56dim NK细 胞 以 其 更 高 的 自 然 细 胞 毒 活 性 、 更多 的 CD16 表 达 水 平 及 增 殖 活 性 的 缺 乏 等 特 点 ,表 明它 是 比 CD56brightNK细 胞 更 趋 向 末 端 分 化 的 细 胞 。 目前
11、还 没 有 有 力 的 证 据 去 证 明 CD56brightNK细 胞 能 够 分化 为 CD56dimNK细 胞 ,也 不 能 排 除 NK祖 细 胞 和 NK前 体 细 胞 直 接 分 化 为 CD56dimNK细 胞 的 可 能 性 1。1. 3 NK细 胞 的 识 别 与 杀 伤 T 细 胞 和 B 细 胞 在 个体 发 育 过 程 中 逐 渐 形 成 了 针 对 各 种 抗 原 受 体 的 细 胞克 隆 ,这 些 克 隆 通 过 其 表 面 的 受 体 TCR 或 BCR ,识别 和 结 合 抗 原 ,从 而 实 现 了 两 类 细 胞 针 对 相 应 的 抗 原而 触 发 免
12、疫 反 应 。 NK细 胞 与 以 上 两 类 细 胞 不 同 ,其识 别 与 杀 伤 是 NK细 胞 抑 制 性 信 号 和 激 活 性 信 号 共同 作 用 的 结 果 。 关 于 NK细 胞 识 别 抗 原 的 模 式 主 要存 在 两 种 假 说 :“ 丢 失 的 自 我 ” 2 和 “ 诱 导 的 自 我 ” 3。Karre 等 推 测 :NK细 胞 通 过 对 体 内 的 分 子 一 一 进行 检 查 ,并 区 分 自 我 和 非 我 ,对 自 我 分 子 表 达 缺 失 或表 达 量 低 的 细 胞 行 使 杀 伤 2。 NK 细 胞 抑 制 性 受 体KIR、 CD 94/ N
13、KG2 家 族 的 发 现 为 这 一 假 说 提 供 了 有 力602 China J Lepr Skin Dis. Mar 2005 ,Vol. 21 ,No. 3证 据 4。 这 些 抑 制 性 受 体 通 过 结 合 靶 细 胞 表 面 的 MHC- I类 分 子 ,传 递 抑 制 性 信 号 ,而 阻 止 NK细 胞 对 靶 细胞 的 杀 伤 。 当 靶 细 胞 表 面 的 MHC - I 类 分 子 表 达 水平 低 下 甚 至 缺 乏 时 ,抑 制 性 受 体 就 失 去 其 功 能 ,相 应的 激 活 性 受 体 就 会 发 挥 作 用 ,表 现 为 靶 细 胞 的 杀 伤 。
14、这 就 是 所 谓 的 “ 丢 失 的 自 我 ” 识 别 模 式 。在 NK细 胞 激 活 性 受 体 领 域 中 ,NKG2D 异 军 突起 。 NKG2D 虽 然 被 认 为 是 NKG2 家 族 的 成 员 之 一 ,但序 列 分 析 表 明 它 应 该 归 为 不 同 的 受 体 家 族 。 NKG2D不 像 NKG2A 那 样 需 要 和 CD94 分 子 形 成 异 二 聚 体 ,而是 通 过 结 合 另 一 个 NKG2D 分 子 形 成 同 二 聚 体 。NKG2D 大 概 是 目 前 最 具 特 征 性 的 和 细 胞 应 激 反 应 相关 的 一 类 受 体 ,细 胞 应
15、 激 反 应 包 括 细 胞 的 转 化 、 感 染 、肿 瘤 以 及 处 于 压 力 状 态 5。 细 胞 应 激 条 件 下 ,可 诱 导一 些 细 胞 表 面 表 达 大 量 的 NKG2D 配 体 ,这 些 配 体 分布 广 泛 ,包 括 皮 肤 组 织 中 的 细 胞 。 这 种 NKG2D 受 体及 其 配 体 的 识 别 模 式 被 称 之 为 “ 诱 导 的 自 我 ” 。 其 它参 与 NK细 胞 激 活 性 信 号 的 受 体 有 NCR (自 然 细 胞 毒受 体 )以 及 协 同 刺 激 受 体 2B4、 NTB - A6。2 NK细 胞 研 究 较 多 的 几 种 皮
16、 肤 病2. 1 特 应 性 皮 炎 一 种 慢 性 炎 症 性 皮 肤 病 ,见 于 具有 皮 肤 对 瘙 痒 阈 值 降 低 的 遗 传 素 质 者 ,常 伴 有 变 应 性鼻 炎 、 枯 草 热 和 哮 喘 ,主 要 特 点 为 奇 痒 ,导 致 搔 抓 和 摩擦 ,引 起 典 型 的 湿 疹 损 害 。 这 种 损 害 在 某 些 患 者 中 表现 较 为 持 久 ,对 这 些 患 者 检 测 后 发 现 NK细 胞 的 活 性显 著 降 低 。 研 究 证 实 ,疾 病 的 持 久 性 和 皮 损 的 严 重 程度 呈 正 相 关 。 从 神 经 免 疫 学 的 观 点 来 讲 ,疾
17、 病 的 持 久性 导 致 了 病 人 的 慢 性 压 抑 状 态 ,这 种 状 态 直 接 影 响 着NK细 胞 的 生 物 学 活 性 7。2. 2 银 屑 病 一 种 反 复 发 作 的 、 丘 疹 鳞 屑 性 慢 性 炎症 性 皮 肤 病 。 其 特 有 的 损 害 为 红 色 丘 疹 或 斑 块 ,几 乎到 病 损 边 缘 都 由 银 白 色 层 状 鳞 屑 覆 盖 。 发 病 机 制 是一 种 免 疫 相 关 疾 病 ,更 可 能 是 一 种 自 身 免 疫 性 疾 病 ,其 中 Th1 型 细 胞 因 子 的 表 达 明 显 占 优 势 。 NK细 胞 和NKT细 胞 被 认 为
18、 是 此 种 机 制 的 关 键 所 在 ,不 仅 表 现 为外 周 血 中 NK细 胞 数 量 的 减 少 ,而 且 可 能 是 Th1 型 细胞 因 子 的 主 要 来 源 。 研 究 证 实 ,在 病 人 斑 片 中 存 在 这两 类 细 胞 8。2. 3 皮 肤 利 什 曼 病 由 利 什 曼 原 虫 感 染 引 起 。 其 特征 为 出 现 单 个 或 多 个 丘 疹 ,继 而 发 展 为 结 节 ,破 溃 后形 成 无 痛 性 溃 疡 。 愈 合 后 留 有 凹 陷 性 瘢 痕 。 虽 然 ,利什 曼 原 虫 的 致 病 机 制 尚 不 清 楚 ,但 是 在 其 皮 损 部 位 的
19、真 皮 层 却 发 现 有 CD8 + T 细 胞 及 NK细 胞 等 细 胞 毒 细胞 的 浸 润 9。 研 究 报 导 ,NK细 胞 在 小 鼠 的 利 什 曼 原 虫感 染 早 期 发 挥 着 直 接 的 作 用 10。2. 4 慢 性 皮 肤 黏 膜 念 珠 菌 病 包 括 多 种 不 同 类 型 的念 珠 菌 感 染 ,表 现 为 口 腔 黏 膜 、 皮 肤 、 指 (趾 ) 甲 和 阴道 黏 膜 的 慢 性 念 珠 菌 病 。 局 限 性 或 弥 漫 性 不 一 ,有 时为 家 族 性 ,可 伴 有 内 分 泌 病 及 免 疫 抑 制 。 此 病 患 者中 ,细 胞 免 疫 的 功
20、 能 明 显 降 低 ,主 要 原 因 之 一 是 NK细 胞 数 量 和 功 能 的 缺 陷 11。3 NK细 胞 在 皮 肤 病 治 疗 中 的 价 值CLA(皮 肤 淋 巴 细 胞 抗 原 ) ,是 一 种 特 殊 的 归 巢 受体 ,和 E - 选 择 素 配 体 结 合 后 引 导 淋 巴 细 胞 向 病 变 部位 聚 集 。 它 不 仅 存 在 于 记 忆 型 / 效 应 型 T 淋 巴 细 胞 ,而 且 在 NK细 胞 表 面 亦 表 达 。 表 达 CLA 的 NK细 胞 亚群 ,在 CLA 的 引 导 之 下 更 快 地 向 病 变 部 位 聚 集 ,这 一受 体 必 将 使
21、 NK细 胞 在 宿 主 抵 抗 外 来 微 生 物 入 侵 和皮 肤 肿 瘤 的 免 疫 监 视 过 程 中 发 挥 重 要 的 作 用 12。NK细 胞 可 以 通 过 抑 制 性 受 体 KIR ,识 别 HSV 感染 的 靶 细 胞 表 面 下 调 的 MHC - I 类 分 子 ,从 而 启 动“ 丢 失 的 自 我 ” 识 别 、 杀 伤 机 制 ,行 使 其 对 病 毒 感 染 的靶 细 胞 的 杀 伤 功 能 13。 另 外 ,NK细 胞 在 防 止 HSV - I引 起 的 早 期 视 网 膜 急 性 坏 死 中 起 着 重 要 的 延 缓 作用 14。NKG2D 可 以 不
22、 受 NK细 胞 抑 制 性 信 号 的 抑 制 ,识别 并 结 合 配 体 后 直 接 行 使 对 靶 细 胞 的 杀 伤 。 由 于 这种 配 体 一 般 是 在 某 些 压 力 因 素 下 ,诱 导 细 胞 表 面 产 生的 ,因 此 ,有 学 者 称 此 种 识 别 、 杀 伤 机 制 为 “ 诱 导 的 自我 ” 。 有 关 NKG2D 及 其 配 体 在 肿 瘤 生 物 治 疗 中 的 应用 ,亦 成 为 该 领 域 的 一 个 亮 点 。 恶 性 黑 素 瘤 ,可 自 然发 生 或 在 良 性 痣 基 础 上 发 生 ,最 常 见 于 皮 肤 。 Raulet及 其 同 事 发
23、现 ,在 小 鼠 体 内 ,首 先 用 转 导 了 NKG2D 配体 基 因 Rae1 和 H60 的 肿 瘤 细 胞 接 种 小 鼠 ,然 后 输入 Rae1 和 H60 基 因 阴 性 的 肿 瘤 细 胞 ,发 现 后 者 被CD8 + T 细 胞 和 NK细 胞 排 斥 15。 这 一 现 象 ,在 某 种 程度 上 也 证 明 了 ,NKG2D 配 体 基 因 转 导 的 肿 瘤 疫 苗 的 可行 性 。 我 们 可 以 用 同 样 的 方 法 将 NKG2D 配 体 基 因 转染 到 恶 性 黑 素 瘤 细 胞 ,再 转 输 入 体 内 ,尝 试 对 这 一 恶性 肿 瘤 的 治 疗
24、 。4 展 望NK细 胞 以 其 天 然 杀 伤 的 特 点 ,成 为 当 今 肿 瘤 生物 治 疗 的 重 要 效 应 细 胞 。 以 其 为 基 础 的 科 学 研 究 正在 走 向 临 床 。 其 中 ,最 令 人 瞩 目 的 研 究 领 域 是 感 染 性疾 病 、 肿 瘤 、 自 身 免 疫 性 疾 病 及 骨 髓 移 植 。 毫 无 疑 问 ,前 三 个 领 域 在 皮 肤 病 中 都 有 相 关 疾 病 的 发 生 。 近 年来 ,有 关 NK细 胞 在 骨 髓 移 植 中 的 研 究 ,取 得 了 突 破性 进 展 ,而 对 于 其 在 皮 肤 移 植 中 的 研 究 尚 处
25、于 空 白 。随 着 NK细 胞 研 究 的 逐 渐 深 入 ,及 皮 肤 病 学 家 对 其 兴趣 的 提 高 ,或 许 在 皮 肤 病 学 和 免 疫 学 的 结 合 中 ,某 些原 因 不 明 的 、 免 疫 相 关 性 疾 病 的 病 因 能 够 在 NK细 胞的 身 上 得 到 答 案 。参 考 文 献1 Cooper MA , Fehniger TA , Caligiuri MA. The biology of human nat2702中 国 麻 风 皮 肤 病 杂 志 2005 年 3 月 第 21 卷 第 3 期ural killer - cell subsets. Tren
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32、phthalmol Vis Sci 2000 ;41 :132 -137.15 Hayakawa Y, Kelly JM , Westwood JA , et al. Cutting edge : tumorrejection mediated by NKG2D receptor - ligand interaction is de2pendent upon perforin. J Immunol 2002 ;169 :5377 - 5381.(收 稿 :2004 - 06 - 10 修 回 :2004 - 06 - 22) 经 验 交 流 青 霉 素 致 皮 肌 炎 1 例金 德 蕙患 者
33、,女 ,21 岁 。 全 身 起 红 斑 、 四 肢肌 肉 疼 痛 无 力 2 月 。 患 者 2 月 前 因 上 感静 滴 青 霉 素 后 腹 部 出 现 少 量 片 状 红 斑 ,自觉 瘙 痒 ,肌 注 扑 尔 敏 后 皮 疹 消 失 。 58 天前 于 额 、 眼 周 出 现 密 集 分 布 的 米 粒 至 绿 豆大 红 斑 、 丘 疹 ,双 眼 睑 出 现 浮 肿 性 紫 红 色斑 ,自 觉 瘙 痒 ,皮 疹 先 后 出 现 于 双 股 、 膝 关节 、 肘 关 节 伸 侧 ,伴 肌 肉 酸 痛 乏 力 ,手 足 肿胀 ,举 手 、 蹲 起 困 难 ,四 肢 肌 肉 酸 痛 无 力 渐
34、加 重 ,行 走 困 难 ,活 动 受 限 。 3 天 前 出 现低 热 、 心 慌 、 乏 力 、 头 晕 ,于 2002 年 10 月30 日 来 我 院 就 诊 。 自 发 病 以 来 无 口 腔 溃疡 、 光 敏 感 、 雷 诺 现 象 及 进 食 困 难 等 。体 检 :咽 部 充 血 ,双 侧 扁 桃 体 I 肿 大 。系 统 检 查 未 见 异 常 。 皮 肤 科 所 见 :双 眼 睑轻 度 水 肿 性 淡 紫 红 色 斑 ,额 部 、 眼 周 上 颊部 散 在 粟 粒 至 绿 豆 大 小 暗 红 色 斑 ,双 肘 、膝 关 节 伸 侧 对 称 性 紫 红 色 斑 及 豆 大 扁
35、 平丘 疹 ,上 覆 细 小 鳞 屑 ,背 、 双 臀 、 腹 对 称 分布 大 片 状 灰 褐 色 色 素 沉 着 斑 ,四 肢 肌 肉 压痛 ,肌 力 IV 级 。 入 院 时 查 血 CK 226 u/ L ,LDH 286 u/ L , ANA( - ) ,ESR 54 mm/ h ,肌电 图 示 :结 合 临 床 考 虑 肌 源 性 损 害 。 给 予作 者 单 位 :山 东 省 立 医 院 皮 肤 科 ,250021泼 尼 松 62. 5 mg/ d ,雷 公 藤 多 甙 25 mg/ d , 3天 后 复 查 肌 酶 :CK 180 u/ L ,LDH 258 u/ L ,10
36、天 后 复 查 肌 酶 CK和 LDH均 降 至 正 常 ,遂 减 泼 尼 松 为 50 mg/ d ,继 用 药 3 天 后 肌力 明 显 恢 复 。讨 论 药 物 引 起 的 “ 皮 肌 炎 ” 非 常 少见 。 有 关 青 霉 素 所 致 皮 肌 炎 ,陈 桂 淑 曾 报道 过 1 例 1 。 本 例 患 者 的 临 床 特 点 为 :皮疹 较 重 、 广 泛 ,肌 痛 、 肌 无 力 重 ,肌 酶 仅 轻度 升 高 ,与 特 发 性 皮 肌 炎 相 比 ,临 床 症 状与 实 验 室 检 查 不 一 致 。 另 外 ,本 例 患 者 治疗 效 果 好 ,与 特 发 性 皮 肌 炎 相
37、比 疗 程 短 。我 们 参 考 相 关 文 献 ,推 测 青 霉 素 诱 导 皮 肌炎 的 发 病 机 制 为 : (1) 青 霉 素 可 作 为 半 抗原 ,通 过 多 种 途 径 改 变 原 有 免 疫 系 统 的 稳定 性 和 对 自 身 抗 原 的 免 疫 耐 受 性 ,从 而 诱发 了 皮 肌 炎 。 (2) D - 青 霉 胺 是 青 霉 素 在体 内 的 分 解 产 物 ,为 常 见 的 引 起 皮 肌 炎 的药 物 2 ,3 ,也 是 引 起 药 物 性 狼 疮 ( drug in2duced lupus ,DIL) 、 药 物 性 天 疱 疮 (drug in2duced
38、pemphigus)的 常 见 药 物 。 D - 青 霉 胺可 以 直 接 对 淋 巴 细 胞 起 毒 性 作 用 ,改 变 淋巴 细 胞 多 种 功 能 。 一 方 面 D - 青 霉 胺 可以 促 进 有 丝 分 裂 ,以 此 来 增 强 Th 细 胞 功能 ,另 一 方 面 抑 制 Ts 细 胞 ,使 禁 株 B 细 胞活 动 ,产 生 各 种 抗 体 ,从 而 诱 发 皮 肌 炎 4。鉴 于 青 霉 素 诱 发 的 皮 肌 炎 较 少 见 ,且青 霉 素 又 是 临 床 上 广 泛 应 用 的 抗 生 素 ,希望 通 过 该 病 例 引 起 大 家 的 重 视 ,进 一 步 研究 药
39、 物 性 皮 肌 炎 的 发 病 机 制 也 许 对 阐 明皮 肌 炎 的 发 病 机 制 有 一 定 的 意 义 。参 考 文 献1 陈 桂 淑 . 青 霉 素 致 急 性 超 敏 反 应 性 皮 肌炎 . 河 北 中 西 医 结 合 杂 志 1998 ;7 :1290.2 Kolsi R , Bahloul Z , Hachicha J , et al.Dermatopolymyositis induced by D - penicil2lamine in rheumatoid polyarthritis. Aproposof 1 case with review of the liter
40、ature ( seecomments ) . Rev Rhum Mal Osteoartic1992 ;59 :341 - 344.3 Carroll GJ , Will RK, Peter JB , et al. Peni2cillamine induced polymyositis and dermato2myositis. J Rheumatol 1987 ;14 :995 - 1001.4 Chen DM , Di Sabato G, Field L , et al.Some immunological effects of penicillamine.Clin Exp Immunal 1976 ;112 :75 - 77.(收 稿 :2004 - 06 - 03)802 China J Lepr Skin Dis. Mar 2005 ,Vol. 21 ,No. 3
