1、指南 标准 规范 20071美国 2007 年肝病研究学会慢性乙肝防治指南及专家解读据 2004 年流行病学数据显示，全球 HBV 感染者达 3.5 亿，我国更是乙肝发病大国。HBV 感染者发生肝硬化、肝脏失代偿以及肝细胞癌的风险增加，因此向慢性乙肝宣战已成为全球肝病医生、抗乙肝病毒药物研发机构的重要使命。2005 年中国乙肝防治指南出台，2006 年乙肝防治被列入国家“十一五”规划，2007 年美国肝病研究学会(AASLD)又推出新版乙肝防治指南。监测高危人群推荐意见1. HBV 感染高发地区出生的人，男性同性恋者，吸毒者，透析病人，艾滋病感染者，妊娠女性，HBV 感染者直系亲属、家族成员，
2、与乙肝病毒感染者有性接触者，应该接受乙肝病毒感染检测。应检测 HBsAg 和抗 -HBs，血清学阴性者应注射疫苗 ()。预防乙肝病毒传播的推荐意见2. 告诫 HBsAg 携带者如何防止乙肝病毒传播(如性交时使用安全套，不共用牙刷、剃须刀，覆盖创面，不捐献器官，但可共用餐具，可参加非接触性体育活动，入学无限制)() 。3. HBsAg 携带者的性伴侣及其家属如血清学阴性应该注射疫苗()。4. 母亲为 HBV 感染者的新生儿，在出生时应该注射乙肝高价免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗，并随后按推荐完成乙肝疫苗连续接种() 。5. 高危人群如母亲为 HBV 感染者的婴儿、卫生保健工作者、透析患者、携带
3、者的性伴侣，都应该接受疫苗应答检测()。婴儿应于 915 个月时接受疫苗应答检测，其他人于最后 1 次接种后 12 个月时检测疫苗应答情况() 。长期血液透析病人应每年跟踪随访，监测疫苗应答情况( ) 。6. 乙肝病毒携带者应禁酒或限制饮酒() 。7. 仅有抗-HBc 阳性者和来自 HBV 低流行地区无 HBV 危险因素的人，应该接受全程乙肝疫苗注射(-2)。HBV 相关性肝病进展的影响因素与肝硬化发生率高有关的宿主和病毒危险因素包括年龄大(长期感染)，HBV 基因 C 型，HBV DNA水平高，饮酒，合并 HCV、 HDV 或 HIV 感染；与肝硬化或肝癌发生危险高相关的环境因素包括重度酗酒
4、，致癌物质如黄曲霉毒素和吸烟量大。与肝癌相关的宿主和病毒危险因素包括男性，肝癌家族史，老年人，有抗-HBe 到 HBeAg 回复史，存在肝硬化，HBV 基因 C 型，核心启动子变异，同时感染 HCV。尽管肝硬化是肝癌的重要危险因素，但是 30%50%与 HBV 感染有关的肝癌患者没有肝硬化。最近几项前瞻性随访研究表明，HBeAg 阳性和HBV DNA 水平高是将来发展为肝硬化或肝癌的独立危险因子。在这些研究中大多数携带者可能在围产期感染 HBV，而且他们的平均年龄在研究入组时大约 40 岁，这些资料预示 HBV 高复制持续超过 40年，与肝癌危险增加有关。然而，由于慢性 HBV 感染自然波动，
5、高载量 HBV DNA 在某一时间点对携带者预后预测的准确性可能是有限的，HBeAg 阳性和高载量 HBV DNA 的年轻携带者肝癌发生危险明显低于年龄大的携带者。对慢性 HBV 感染者的初始评估8. 对新近诊断为慢性 HBV 感染者的初始评估应包括病史，体格检查和实验室检查(血小板计数、各类肝脏指标、凝血酶原时间、HBV DNA、 HBeAg/抗-HBe 、除外混合感染的检测、AFP，必要时超声或肝活检)() 。指南 标准 规范 200729. 所有慢性 HBV 感染者而没有对甲肝病毒产生免疫者，应该接种甲肝疫苗 2 次(-3) 。监测 HBV 感染者的推荐意见10. 符合慢性乙型肝炎诊断标
6、准的 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性病人，均应评估其是否需要治疗( )。11. HBeAg 阳性患者：ALT 水平持续正常的 HBeAg 阳性患者，应间隔 36 个月监测 1 次 ALT，当 ALT 水平升高时，应加大 ALT 和 HBV DNA 监测次数。应间隔 612 个月检测 1 次 HBeAg 状态( )。HBeAg 阳性、 HBV DNA20000IU/ml 的患者如ALT 升高处于 12ULN 持续 36 个月，或 HBeAg阳性且 HBV DNA20，000 IU/ml ，年龄在 40 岁以上者，应该考虑肝活检，肝活检显示中/重度炎症或重度纤维化应该考虑治疗( )。HBeA
7、g 阳性、HBV DNA20000IU/ml 的患者如 ALT 升高2ULN 持续36 个月后，应考虑治疗()。12. HBeAg 阴性患者：ALT 正常和 HBV DNA2000IU/ml 的患者，应接受 HCC 监测，每 612 个月接受 1 次超声检查( -2)。14. 如果因条件所限无法行超声检查，可定期检测 AFP(-2)。慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗目标是持续抑制 HBV 复制，延缓肝病进展。最终目标是阻止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生。疗效评价指标包括：ALT 复常、HBV DNA 水平降低、HBeAg 消失伴或不伴HBeAb 阳性，肝脏组织学改善。目前在美国，有 6种药
8、物被批准用于治疗成人慢性乙肝。干扰素治疗有明确疗程，核苷类似物治疗通常持续至达到一些治疗终点，之所以存在这种差异是由于干扰素具有免疫调节作用。对于 HBeAg 阳性患者，如果采用目前治疗方法达到 HBeAg 血清转换后停止治疗，50%90% 的患者能获得持续病毒抑制；对于 HBeAg 阴性患者，即使 HBV DNA 被抑制至检测水平以下(PCR 法)1 年以上，仍易复发，因此停止治疗的终点尚不清楚。关于联合治疗，指南认为，目前没有一种联合治疗方案取得的持续应答率高于单药治疗。尽管同拉米夫定单药治疗相比，有几种联合方案能降低拉米夫定耐药率，但尚无数据证实，耐药发生危险低的药物联合应用能使耐药率降
9、低。15. HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者a.ALT 升高两倍以上或者肝活检中重度肝炎，且 HBV DNA20000 IU/ml，应该接受治疗。( )对代偿性肝硬化患者的治疗应延迟 36 个月，以观察其间患者是否发生 HBeAg 血清转换。( -2)伴有黄疸、ALT 突然升高应立刻接受治疗。()初始治疗可以采用目前已被批准的 6 种抗病毒药物，但优先推荐聚乙二醇(peg)IFN-、阿德福韦或者恩替卡韦。()b.ALT 持续正常或轻微增高(20000 IU/ml，并且 ALT2 倍正常值者，应考虑治疗。( )HBeAg 阴性伴 HBV DNA 处于 200020000 IU/ml 水平，且 A
10、LT 在正常边界或者轻微升高的患者，应该考虑肝活检。(-2)如果肝活检有中度或者重度炎症，或重度肝纤维化应开始治疗。()初始治疗可以采用已被批准的 6 种抗病毒药物，但是由于长期治疗的需要，最好用聚乙二醇IFN-、阿德福韦或者恩替卡韦(pegIFN-、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定类推荐， IFN- 和拉米夫定-1 类推荐)。17.既往对干扰素(IFN 或 pegIFN-)治疗无应答患者，如符合以上条件，可采用核苷类似物治疗。()18.核苷类药物治疗至少 6 个月后，血清 HBV DNA 下降 20000 IU/ml 2ULN 采用当前治疗疗效不佳 观察；当 ALT 出现进一步升高考虑治疗 如果
11、患者40 岁，ALT 持续处于 12ULN 或有 HCC 家族史，考虑肝活检 如果 HBV DNA20000 IU/ml 并且肝活检显示中重度炎症或严重纤维化，考虑治疗+ 20000 IU/ml 2ULN 观察 36 个月，如果无 HBeAg 自发转阴，给予治疗 如果处于代偿期，考虑治疗前行肝活检 如果出现黄疸或临床失代偿表现，立即治疗 初始治疗可供选择的药物有：IFN-、pegIFN-、 LAM、ADV、ETV 或 LdT， LAM 和 LdT 由于病毒耐药发生率高不做优先推荐 治疗终点：HBeAg 血清转换 疗程 IFN-：16 周；pegIFN-：48 周；LAM/ADV/ETV /Ld
12、T：1 年 对 IFN- 无应答或有 IFN- 应用禁忌证者可应用ADV 或 ETV 20000 IU/ml 2ULN 治疗终点：不确定 疗程：IFN-/pegIFN-：1 年；LAM/ADV/ETV /LdT：1 年 对 IFN- 无应答或有 IFN- 应用禁忌证者可应用ADV 或 ETV- 2000 IU/ml 12ULN 考虑肝活检，如果肝活检结果显示中重度坏死炎症或严重纤维化，给予治疗- 2000 IU/ml ULN 观察，如果 HBV DNA 或 ALT 开始升高给予治疗指南 标准 规范 20074+/- 可检测到 肝硬化 肝脏代偿： HBV DNA2000 IU/ml 给予治疗，L
13、AM/ADV/ ETV/LdT 可用于初始治疗，LAM 和 LdT 由于病毒耐药发生率高不做优先推荐；HBV DNA2 倍正常值应该考虑治疗，如果血清 HBV DNA 升高(2000IU/ml)伴 ALT 正常或轻微升高，也考虑治疗。(-2)a. 代偿性肝硬化病人最好采用核苷类药物治疗，因为肝脏失代偿的发生与干扰素- 引起的肝炎复发相关。由于长期治疗的需要，最好用阿德福韦或恩替卡韦。( -3)24.失代偿性肝硬化病人，应迅速采用能够迅速抑制病毒复制同时耐药发生危险低的核苷类药物。(-1)a. 可以使用拉米夫定或阿德福韦，因为联合治疗可以更好地降低耐药性和迅速达到抑制病毒复制的作用。( -2)
14、，替比夫定可以替代拉米夫定，但是缺乏其用于失代偿性肝硬化病人的安全性和有效性临床资料。b. 这种情况下适合用恩替卡韦治疗，但是缺乏其用于失代偿性肝硬化病人的安全性和有效性临床资料。( )指南 标准 规范 20075c. 联合肝移植中心治疗。( )d. 失代偿性肝硬化病人不应该使用干扰素-/聚乙二醇干扰素-(PegIFN-) 。(-3)25、非活动性 HBsAg 携带者，不应该接受抗病毒治疗，但是这些病人应该接受监测(见推荐意见 12)。(-2)药物剂量原则26.皮下注射干扰素- 和聚乙二醇干扰素 -：a. 成人应用普通 IFN- 的推荐剂量为 5 MU/d或 10 MU 3 次/周。聚乙二醇
15、IFN-2a 推荐剂量为180 mcg/w。( )b. 儿童应用 IFN- 的推荐剂量为 6MU/m2 ，3 次/周，最大剂量为 10MU。()PegIFN- 尚未被批准用于治疗慢性乙型肝炎儿童。c. 治疗 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者，普通IFN- 的推荐治疗时间为 16 周，聚乙二醇 IFN-为 48 周。( )d. 治疗 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者，普通IFN- 和聚乙二醇 IFN- 的推荐治疗时间均为 48周。( -3)27.口服拉米夫定a. 对肾功能正常的且无 HIV 协同感染的成人患者，拉米夫定的口服推荐剂量为 100 mg/d() 。对肾小球滤过率1 年 1 年 1 年
16、 1 年给药途径 皮下 口服 口服 口服 口服副作用 较多 可忽略 潜在肾毒性 可忽略 可忽略耐药 1 年：20%5 年：70%1 年：无5 年：29%2 年：2ULN 或肝活检显示中 /重度肝炎，且 HBV DNA20000 IU/ml 的患者应当考虑抗病毒治疗( ) 。此与指南 2004 相同。指南 2004 推荐使用当时已有的干扰素 、拉米夫定或阿德福韦酯中的任何一种，认为三者具有相似的抗病毒效果。鉴于抗病毒治疗的长期性，指南 2007 推荐优先选用聚乙二醇化干扰素 、阿德福韦酯或恩替卡韦()。2. ALT 持续正常或轻微升高(2ULN 的儿童患者，若 ALT 持续升高 6 个月以上，应
17、当考虑抗病毒治疗() ，可以选用普通干扰素或拉米夫定()。这一点与指南 2004 一致。二、HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者的治疗1. HBV DNA20000 IU/ml 和 ALT2ULN 者应当考虑抗病毒治疗()。与指南 2004 相比，指南2007 强调，对于 HBV DNA 水平较低(200020000 IU/ml)、且 ALT 处于正常临界或轻微升高的患者可考虑进行肝活检(-2) 。2. 指南 2004 中，肝活检证实有中或重度炎症坏死者，可以实施抗病毒治疗，指南 2007 同样增加了肝活检证实有显著肝纤维化者，也需抗病毒治疗的内容( ) 。3. 治疗药物的选择方面，鉴于治疗的长期
18、性，指南 2004 推荐使用干扰素 或阿德福韦酯。指南2007 认为，可选用已获批准的 6 种抗病毒药物中的任何一种药物治疗，包括普通干扰素 (-1) 、聚乙二醇化干扰素 ()、拉米夫定(-1)、阿德福韦酯()、恩替卡韦 ()或替比夫定()，应优先选用聚乙二醇化干扰素 、阿德福韦酯或恩替卡韦。指南 标准 规范 20077三、代偿期肝硬化患者的治疗指南 2004 中推荐使用拉米夫定或阿德福韦酯治疗代偿期肝硬化患者。指南 2007 中指出，无论患者ALT2ULN 还是 ALT 正常或轻微升高，若血清HBV DNA 水平2000 IU/ml，都应当考虑抗病毒治疗(-2) 。治疗药最好选用核苷( 酸)
19、类似物治疗，因为干扰素治疗导致的肝炎发作(flares)可能增加肝功能失代偿的风险。考虑到这些患者需要长期治疗，应当优先选用阿德福韦酯或恩替卡韦(-3) 。四、失代偿性肝硬化患者的治疗指南 2004 推荐拉米夫定、阿德福韦酯可做为第二选择， 如果选用阿德福韦酯治疗要严密监测肾功能。指南 2007 建议立即选用能快速抑制病毒、耐药风险低的核苷(酸)类似物治疗( -1)。1. 初始治疗可选用拉米夫定或阿德福韦酯，但优先考虑两者联合应用以快速抑制病毒并减少耐药风险( -2)。2. 也可选替比夫定或恩替卡韦治疗，但目前此二药治疗失代偿性肝硬化患者的安全性和有效性的临床资料也缺乏()。3. 两版指南均不
20、选用普通干扰素 或聚乙二醇化干扰素 治疗(-3) 。指南 2007 关于对核苷(酸)类似物无初始应答者及耐药者的处理1. 对核苷(酸) 类似物治疗无初始应答的患者，即已治疗至少 6 个月而血清 HBV DNA 下降幅度不足 2 log10 者，应选择其他治疗方案 ()。2. 对于拉米夫定或替比夫定耐药患者，可加用阿德福韦酯治疗，用药期限不确定；若决定使用恩替卡韦，应当停用拉米夫定( -3) 或替比夫定()。3. 对于阿德福韦酯耐药患者，可以加用拉米夫定或恩替卡韦(前提是原来未用过其他核苷 /酸类似物)。对于发生拉米夫定耐药后改用阿德福韦酯治疗者，出现阿德福韦耐药后可以再加用拉米夫定治疗(-2)
21、。4. 对于恩替卡韦耐药患者，使用阿德福韦酯可能有效( -3)。5. 耐药的预防和监测方法。为预防和减少耐药，应避免不必要的治疗。首次治疗选用抗病毒活性强、耐药发生率低的药物或联合治疗。对初始治疗无效的患者，应改用其他药物治疗。抗病毒治疗期间应每 36 月检测 1 次 HBV DNA (PCR 法) ， 对发生病毒学突破( 达到初始应答后，继续治疗期间血清 HBV DNA 比治疗最低值上升1log10) 的患者，要明确其用药依从性，同时行基因检测证实是否发生病毒耐药。指南 2007 关于疗程和治疗终点的描述有关干扰素类的治疗方案及疗程无明显变化。关于核苷( 酸) 类似物的疗程，指南 2007
22、没有对每个药物作具体说明， 但需要把握以下基本原则：1. 对于 HBeAg 阳性患者，治疗应持续到发生HBeAg 血清转换，并在出现抗-HBe 抗体后再继续治疗至少 6 个月()。停药后需要密切监测是否复发() 。2. 对于 HBeAg 阴性患者，应当持续治疗直至HBsAg 清除( )。这比指南 2004 更加强调长疗程。3. 对于代偿性肝硬化患者，原则上应当长期治疗，但如果 HBeAg 阳性患者治疗达到 HBeAg 血清转换并巩固治疗至少 6 个月后，或者 HBeAg 阴性患者治疗达到 HBsAg 清除，则可以停药(-3)。停药后必须密切监测是否复发和肝炎发作。4. 对于失代偿性肝硬化患者和肝移植后乙型肝炎复发患者，推荐终生治疗。
