1、欧洲呼吸协会(ERS)关于肺动脉高压的教育指南上海交通大学医学院附属仁济医院 作者：何奔 2006-6-26 10:58:30 点击： 次 发表评论 肺动脉高压是一种少见的疾病，特点为肺动脉阻力升高致右心衰竭。肺动脉高压包括散发性(特发性肺动脉高压)、家族性或由其他疾病所引起。心脏超声是一种非侵入性诊断方法，确立诊断须在右心导管检查时测血流动力学指标。肺动脉高压的最新治疗进展包括前列环素、内皮素受体拮抗剂和 5 型磷酸二酯酶抑制剂，肺移植是那些药物治疗无效而病情恶化患者的最后选择。本篇就肺动脉高压的最新药物治疗进展进行阐述。一、基础治疗肺动脉高压患者肺循环受限，需氧量的增加可能使肺循环高压和右
2、心衰竭加重。然而被诊断为肺动脉高压并不意味着排除积极的生活方式，为了防止病情的恶化和由此引起的机体功能的下降，要求患者进行适当的体力活动。但是那些肺动脉高压进展伴有头晕眼花、严重呼吸困难，可引起致命性晕厥的患者应极其谨慎。慢性低氧血症是由于心输出量下降致混合静脉血氧饱和度下降，和或是由于肺血管疾病进展，经未闭卵圆孔或先天性心脏缺损右向左分流的结果。当慢性低氧血症进展，是给予氧疗的指征。强心甙治疗单纯右心功能不全的价值存在争议。这些药物用于肺循环高压同时伴有左心衰竭时最有价值，然而，已证实肺循环高压时存在神经激素的活化，因此地高辛也因其抗交感成份而具潜在价值。地高辛可能对肺动脉高压合并阵发性或慢
3、性心房颤动患者最有益处。目前尚没有前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验可提供清晰的治疗指南。利尿治疗通过降低右心前负荷，可明显改善肺动脉高压合并右心衰竭患者的临床症状。由于怀孕和分娩增加了对心肺系统的要求，肺循环高压患者应禁止。因此力荐育龄期妇女采取安全有效地的避孕措施。建议置宫内节育器或外科绝育，但这些步骤可触发出血，且不可能在那些有严重危险的患者中实施。许多治疗肺动脉高压患者的中心推荐口服孕酮衍生物或小剂量雌激素避孕，前提是没有血栓栓塞史或血栓形成倾向。肺动脉高压抗凝治疗的基本原理是基于对静脉血栓形成的危险因素的认识，如: 心力衰竭、久坐少动的生活方式、血栓形成倾向的易感体质等。虽然在原发性
4、肺动脉高压患者尸检中发现血栓确实进一步支持了抗凝治疗的策略，然而目前尚没有资料能真正支持肺动脉高压抗凝治疗，仅有两个小样本的研究对华法令进行过评估(一个是回顾性的、一个是前瞻性的，但不是随机的)。基于这些有限的研究，推荐国际标准化率(International Normalized Ratio INR)在1.5 和 2.5 之间。二、钙通道拮抗剂肺动脉血管收缩可能是肺动脉高压的发病机制。非对照的研究表明长期使用高剂量的钙通道拮抗剂能延长对其有反应的患者(约占 10%)的生存时间。通过右心导管检查进行急性血管扩张试验，可鉴别出那些可能得益于长期钙通道拮抗剂治疗的患者。有关钙通道拮抗剂进行急性血管
5、扩张试验而出现的严重致命性的血流动力学反应已有详细的记载。因此钙通道拮抗剂不应该用作急性血管扩张试验的一线药物，而应采用短效药物，如: 静脉注射前列环素、腺苷或吸入一氧化氮。对上述三个药物任何一个有反应者，才应考虑长期口服钙通道拮抗剂治疗。三、前列环素治疗1. 静脉注射前列环素(依前列醇 Epoprostenol)前列腺素 I2(PgI2,前列环素)是血管内皮花生四烯酸的主要产物，通过刺激环磷酸腺苷和抑制平滑肌细胞的生长而使血管平滑肌松弛。另外，它是强有力的血小板聚集抑制剂。80 年代初期静脉注射前列环素(依前列醇 Epoprostenol)首次用于治疗原发性肺动脉高压。一项由 81 位严重特
6、发性肺动脉高压患者参加的前瞻性随机开放研究证实了依前列醇在改善生存率、运动耐量和血流动力学方面的重要作用。虽然依前列醇(Epoprostenol)治疗肺动脉高压没有长期的随机临床试验，然而队列分析研究显示，接受依前列醇持续静脉治疗的纽约心功能分级级和级的特发性肺动脉高压患者，与对照组比较有明确的临床改善。尽管有这些改善，大约三分之一的原发性肺动脉高压患者仍在诊断后 3 年内死亡。依前列醇常见副反应包括: 下颌痛、头痛、腹泻、潮红、腿痛和恶心，这些反应通常轻微且与剂量相关。更严重的并发症通常与输液系统有关，依前列醇只能通过持续静脉注射给药，因为在血循环中它的半衰期短(3 分钟)，且在低 pH 条
7、件下失活。所以依前列醇的长期治疗，需要通过一个连接到永久性锁骨下静脉导管的可携带式输液泵。导管相关的脓毒症的发生率为 0.10.6 每病人年，泵失灵或静脉导管移位导致输药中断可能会致生命危险。在肺循环高压患者中，突出的肺静脉受累，如: 肺静脉阻塞性疾病和肺毛细血管多发性血管瘤，可能会出现肺水肿和死亡，此大概与下游血管阻塞后肺灌注增加有关。2. 皮下注射曲前列环素(Treprostinil)静脉注射前列环素需要置中心静脉导管，其潜在的并发症促使了曲前列环素的发展。曲前列环素是稳定的前列环素类似物，可持续皮下输注。局部注射部位疼痛是一个显著的副反应，发生率在 85%。注射部位疼痛排除了相当一部分患
8、者增加剂量的可能，并导致 8%的患者中断用药。尽管有这些局限，仍有静脉注射依前列醇并发生命危险的肺动脉高压患者安全地转为皮下注射曲前列环素。最近曲前列环素的研发包括静脉和雾化制剂。3. 口服贝前列环素(Beraprost)贝前列环素钠是第一种生物性质稳定、可以口服的活性前列环素类似物。空腹吸收迅速，30 分钟后达峰浓度，清除半衰期为 3540 分钟。目前的临床结果令人失望。4. 吸入性伊洛前列环素(Iloprost)吸入性伊洛前列环素(商品名 Ventavis 中文名万他维是一种化学性质稳定的前列环素类似物，可通过吸入治疗肺动脉高压患者。其药物输送系统产生适宜大小的雾化颗粒以确保雾化颗粒的沉积
9、，从而提高了肺选择性。缺点是作用时间相对较短，最多需要每天吸 612 次。副反应包括咳嗽和与体循环扩张有关的症状，晕厥在吸入伊洛前列环素的患者中更常见。虽然非对照研究的结果令人鼓舞，但长期吸入治疗的效果有待进一步证实。最近的数据显示波生坦加伊洛前列环素可以改善纽约心功能分级 III 级患者的症状。四、内皮素受体拮抗剂1. 波生坦(Bosentan)双重内皮素受体拮抗剂除直接血管收缩作用外，内皮素-1 还刺激血管平滑肌细胞增生，促进有丝分裂，介导炎症反应(通过刺激白细胞和粘附分子)。内皮素-1 的作用是由 ETA 和 ETB受体介导的，ETA 受体作用导致持续的血管收缩和血管平滑肌细胞增生，而
10、ETB调节肺血管内皮素的清除，并诱导内皮细胞产生一氧化氮和前列环素。波生坦是具口服活性的双重内皮素受体拮抗剂(ETA 和 ETB)。两项双盲、随机、安慰剂对照的研究支持口服波生坦治疗肺动脉高压心功能 III 级患者(特发性或硬皮病相关的)的有效性。目前尚不能确定效果与剂量有关。波生坦经肝代谢，可引起肝氨基转移酶水平增高。这一现象也见于其他内皮素受体拮抗剂，如Ambresentan 和 Sitaxsentan。在波生坦的试验中，显示肝功能异常与剂量相关，因此批准的剂量是 125mg，一天两次。在接受波生坦 125mg 和 250mg 一天两次治疗的患者中，分别有 3%和 7%的患者的肝酶升高到正
11、常上限的 8 倍以上。由于该药的潜在的致畸作用，孕期禁用。2. 选择性 ETA 受体拮抗剂目前正在研究 Ambresentan 和 Sitaxsentan 治疗肺动脉高压的有效性。一项最近完成的包括波生坦开标组的大样本、随机、安慰剂对照的试验显示: 与安慰剂组对照，Sitaxsentan 每日 100mg 与波生坦 125mg 每日两次对 6 分钟步行距离的改善结果类似(STRIDE-2 试验)。特别提醒注意，使用抗维生素 K 和Sitaxsentan，有导致 INR 升高的风险。五、未来潜在的有效治疗1. 一氧化氮一氧化氮是一种有效的内源性血管内皮衍生的血管舒张剂，通过刺激可溶性鸟苷酸环化酶
12、、提高细胞间环磷酸鸟苷而直接舒张血管平滑肌。虽然小样本研究和病例报道显示吸入一氧化氮有益，但长期吸入一氧化氮使用十分麻烦，因此不太可能给众多患者使用，且中断吸入后引起血流动力学恶化。2. 西地那非(Sildenafil)另一种提高肺动脉高压内源性一氧化氮活性的策略是通过 5 型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5)来抑制环磷酸鸟苷(cGMP)的降解，从而加强一氧化氮依赖的、环磷酸鸟苷介导的肺血管舒张。PDE-5 抑制剂西地那非具有即刻的肺血管舒张效果，肺动脉高压患者在行右心导管时，短期静脉使用西地那非，肺血管阻力以剂量依赖的方式下降。与吸入伊洛前列环素联合治疗，记录到较单一用药时的肺血管舒张作用增强。那
13、些虽在接受伊洛前列环素治疗而仍有恶化者，长期联合使用口服西地那非改善了运动耐量和肺血流动力学。西地那非的运用经验还是初步的，刚完成的一个大规模、安慰剂对照的关键性试验显示: 与安慰剂组对照，分别予西地那非 20、40 或 80mg 一日三次，于第 4、8、12 周测 6 分钟步行距离，其改善效果相似; 而在 40 和 80mg 一日三次中观察到较 20mg 一日三次更多的副反应。基于这些发现，最近在欧洲批准 20mg 一日三次的剂量治疗肺动脉高压心功能 III 级的患者。3. 联合治疗联合治疗利用药物的不同作用机制使临床效用最大化，这是新出现的肺动脉高压治疗的选择。最近完成了对严重病患长期联合治疗的评估。附加西地那非或波生坦在一些早先接受口服、吸入或静脉注射前列环素类似物治疗的患者中产生益处。相反，最近报道的 13 位肺动脉高压接受血管扩张剂(包括钙通道阻断剂、依前列醇或波生坦)治疗的患者显示，长期加用西地那非对功能状况和右心功能无持续效果。因此需要进一步足量样本的、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的研究来证实联合治疗对肺动脉高压的作用。M. Humbert, X. Jas, O.Sitbon, F. Parent. P.Herv, G. Simonneau. Pulmonary arteial hyoertension. Educational aims. Breath
