1、硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识,硝酸酯类药物临床应用亟待规范,在众多心血管新药不断涌现的今天，硝酸酯类药物治疗冠心病心绞痛疗效可靠，仍然是心血管治疗中使用最为广泛的药物。然而，作为百年老药，国内在临床使用硝酸酯类药物时仍然存在着不合理或不规范现在。因此，针对硝酸酯类药物规范应用制定一个中国专家共识很有必要。 胡大一,硝酸酯类药物应用存在的问题,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774,适应证掌握不严格用药方法不正确剂型选择不合理对耐药性重视程度不够,主办单位和发起专家,共识制定流程,为规范硝酸酯的临床应用，2010年3月2日在北京
2、召开了硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识第一次讨论会,会议现场,专家讨论,经过广泛的意见征集和三个月的整理修改，2010年6月16日在北京召开了硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识定稿会,讨论会现场,霍勇教授主持,硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识 2010年9月24日发表于中华心血管病杂志 2010;38(9):770-774.,参与编写硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识核心专家(按姓氏拼音顺序),安丰双 顾复生 胡大一 霍勇 蒋立新 柯元南马依彤 戚文航万 征 吴学思吴宗贵 徐标严晓伟 周玉杰 朱文玲 沈璐华,硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识内容,硝酸酯的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应
3、用建议硝酸酯的耐药性、发生机制和预防方法硝酸酯的不良反应 硝酸酯的禁忌证,硝酸酯类药物的历史,硝酸酯的作用机制: 外源性的NO供体,有机硝酸盐,R-O-NO2,NO,R-S-N=O,L-精氨酸,NO,（内源性）,NO受体,鸟苷酸环化酶,GTP,cGMP,与巯基-SH结合,血管平滑肌细胞内Ca2+,内皮细胞,亚硝基硫醇,（外源性）,血管平滑肌细胞,谷胱甘肽转移酶的催化,抑制 Ca2+ 内流减少细胞内 Ca2+释放增加细胞内 Ca2+排出,硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应,小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A）大剂量：阻力小动脉扩张 BP ,Card
4、iovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985,基线,Nitrate dose,硝酸酯发挥抗缺血作用的机制,舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷：氧需求量（MVO2 ）促进血流重新分布，增加缺血区氧供（O2）改善大动脉的顺应性改善LV 重塑 抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮降低血管内皮细胞的氧化张力抗LDL脂蛋白的氧化作用,抗动脉粥样硬化作用,Niemeyer M.G et al: 120 years of Nitrate Therapy,2
5、000,90,硝酸酯类药物的分类,硝酸甘油（nitroglycerin, NTG）二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN）消心痛、异舒吉单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN） 依姆多、 鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定,Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.,ISDN和5-ISMN的药代动力学区别,ISDN 5-ISMN生物利用度 20-25% 100% 半衰期 30-60 min 4-5 h活性代谢产物 2-ISMN, 5-ISMN 无
6、血浆水平 低 高剂 型 IV, SL, oral, SR, oral, SR ointment, spray# # 美国只有口服及舌下含服剂型,Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.,5-ISMN不适合静脉用药,无肝脏首过效应，生物利用度接近100%口服起效明显快于注射给药,起效、达峰和达稳态时间明显延迟于同等剂量的口服制剂弹丸式静脉推注虽可明显加快起效时间，但可造成血液动力学的急剧变化和难以预计的后期药物蓄积效应,5-ISMN用于口服,5-ISMN用于静脉,5-ISMN静脉剂型缺乏合理性,硝酸酯在心血管疾
7、病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774,硝酸酯在心血管疾病中的应用建议,冠状动脉性心脏病 急性冠状动脉综合征慢性稳定性心绞痛无症状性心肌缺血（silent myocardial ischemia，SMI）在冠脉介入手术中的应用心力衰竭 急性心力衰竭慢性心力衰竭高血压危象和围手术期高血压,ACS 的分类 (AHA/ACC/ESC),Acute Coronary Syndrom,No ST Elevation,ST Elevation,Unstable Angina,NSTEMI,Myocardial Infarction,NQMI,QwMI,ACC/AHA
8、/ESC Guidelines,急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗,立即舌下含服硝酸甘油0.3-0.6mg，每5分钟重复1次，总量不超过1.5mg 最初24-48小时内，对进行性缺血、高血压和肺瘀血的病人予以NTG静脉治疗起始剂量：5-10 g/min (非吸附性输液器)；25 g/min (聚乙烯输液器)递增剂量：5-10 g/min (每3-5min递增一次）剂量上限：200 g/min (微动脉扩张，“冠脉窃血”现象）,剂量调整的参考：缺血症状和体征的改善及血压效应,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774,急性期硝酸酯药物应用注意事项,若
9、缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应既往血压正常患者，SBP降至70岁老人和妇女死亡率降低,不支持GISSI-3ISIS-4死亡率降低无统计学意义但是：对照组硝酸酯60%频繁给药观察时间5周,77000例,Although nitrates do not appear to dramatically improve overall mortality in infarction patients, they favorably influence many other end points. Chest pain is clearly and
10、safely ameliorated, but additionally, left ventriculary function is improved, ischemic injury and infarct size are limited,. Thus, nitrates remains a cornerstone of therapy for acute infarctions, especially those complicated by ventricular dysfunction or ongoing ischemia. - Richard L Mueller, M.D Ca
11、rdiovascular Drug Therapy,慢性稳定性心绞痛的治疗,治疗的主要目的预防心肌梗死和猝死，改善生存减轻症状和缺血发作，改善生活质量 急性发作时首选硝酸甘油长期抗缺血治疗时-受体阻滞剂硝酸酯钙通道阻滞剂,（中华心血管病杂志,2007,35(3):198）,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774,硝酸酯平衡供氧需求，有效抗缺血,Anderson JL, et al. Circulation, 2007, 116: e148-e304.,硝酸酯类在减少心肌氧需求的同时又可增加心肌供氧,-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗,硝酸
12、酯类的副作用：增加交感紧张度引起反射性心动过 -受体阻滞剂的副作用：显著减慢心率后，可能增加LV容量舒张末期压力和室壁张力心肌需氧量增加,-受体阻滞剂可以抵消,www.americanheart.org,硝酸酯类可以中和,两者相互取长补短，相得益彰,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774,一天一次长效5-ISMN（依姆多）和 -受体阻滞剂合用增强临床疗效,Uusitalo Drugs. 1987;33 Suppl 4:111-7,长效5-ISMN（依姆多）+b-阻滞剂,临床验证,无症状性心肌缺血（silent myocardial isch
13、emia，SMI）,亦称隐匿性心肌缺血（Silent Myocardial Ischemia,SMI），是指患者存在明确的缺血客观依据而无相应的临床症状80-100%的心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血 频繁发作的一过性缺血（大部分为隐匿性）是急性冠脉综合征近期和远期不良预后的一个显著独立预测因素，可使死亡、再梗和再次血管重建术的危险增加3-5倍 隐匿性心肌缺血事件尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭时更常见,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774,SMI发生次数与心血管不良预后显著相关,动态心电图（AECG）48h 内心肌缺
14、血发作的次数与1 年内心血管病事件的发生呈线性相关,a 与6 次/48h相比，P0.001*包括死亡、心肌梗死、血运重建、由缺血事件引起的住院治疗#包括死亡、心肌梗死、不稳定性心绞痛和血运重建,Stone PH. Cardiology rounds. 1998, 2(7):1-8.,对SMI的治疗建议,在临床实践中，尤其针对高危患者制定诊断和治疗策略时，应重点考虑是否存在缺血的客观依据而非临床症状以及已有的背景治疗即使患者已实施了经皮冠状动脉成形术（PCI）等，只要心肌缺血存在，无论是有症状的，还是隐匿性的，都应使用-受体阻滞剂、硝酸酯/钙通道阻滞剂等进行长期的抗缺血治疗硝酸酯与改善生活方式，
15、积极控制危险因素，合并使用抗血小板药、他汀、-受体阻滞剂和ACEI或ARB等药物，以及在高危患者中实施血管重建手术等综合措施联合应用，可显著改善冠心病患者的生活质量和预后,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774,抗心肌缺血治疗的常用硝酸酯药物及剂量,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774,长期抗缺血治疗宜选用长效硝酸酯,2007年ACC/AHA不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南,局部或口服硝酸酯是需要接受抗心绞痛治疗患者合适的治疗方案长期使用必需使用非耐药的硝酸酯制剂,Ande
16、rson JL, et al. Circulation, 2007, 116: e148-e304.,长效5-ISMN有效治疗SMI,长效5-ISMN显著减少无症状和有症状缺血的发生次数,54321,发生次数,有症状,无症状,治疗前,5-ISMN缓释剂治疗1周后,P0.05,67%,n=20,Arnim TV, et al. Am J Cardiol, 1988, 61:15E-18E.,长效5-ISMN剂量至少为60mg,The Food and Drug Administration-approved dosage for short-acting oral ISMN is 20 mg t
17、wice daily, with an asymmetric dosing schedule (8 am and 2 pm) to avoid tolerance. The sustained-release formulation should be given as a minimum dose of 60 mg daily. Abrams J (Arch Intern Med. 1995 )A dose of 60 mg 5-ISMN Durules not only prevents tolerance, but also has an optimal antianginal effe
18、ct. A lower dose will not induce tolerance but may not offer sufficient antianginal protection. With higher dosages the risk of tolerance is obvious. Jahnchen E (Br J Clin Pharmac. 1992),经典推荐：依姆多是长效硝酸酯的首选,依姆多作为长效硝酸酯首选的理由：1.疗效确切2.给药方便，一天一次服用3.不会产生耐药性4.无“反跳”现象5.无禁忌症6.无长期不良反应,Messerli FH. Cardiovascula
19、r Drug Therapy. 2nd ed. USA. W B Saunders Co. 2001:886.,心血管药物治疗（第2版）,Some of the reasons for considering long-acting nitrate therapy, in the form Imdur, as a first therapy: 1.It is effective;2.The regimen is simpleone tablet daily;3.Tolerance dose not develop;4.Reboune angina is not a problem;5.Ther
20、e are no contraindications;6.There are no long-term adverse effets,依姆多：独特的Durules 缓释技术，有效覆盖缺血发作,无症状心绞痛,有症状心绞痛,起效快：0.5-1h 峰浓度持续4-6h, 有效浓度 维持12-14h 有效覆盖心绞痛的高发时段 低于治疗浓度时间10-12h 有效避免耐药性 谷浓度非零状态 a nitrate-low rather than nitrate-free interval 有效避免反跳性心绞痛,白天发作型：清晨给药夜间发作型：傍晚给药,Jonsson UE. Eur J Clin Pharmac
21、ol,1990,38(suppl 1):s15-9.Carboni GP,et al.Am J Cardiol,1987,59:1029-34.,硝酸酯在冠脉介入手术中的应用,冠状动脉造影或PCI手术过程中，冠脉内注射硝酸甘油迅速缓解手术中的冠状动脉痉挛同时可鉴别冠状动脉狭窄的性质狭窄迅速明显减轻或消失，说明狭窄是由导管尖端刺激等 引起的冠状动脉痉挛所致若狭窄更加严重，提示其为动脉粥样硬化病变所致冠脉内注射硝酸甘油的常用剂量为200ug/次若冠状动脉痉挛持续存在，可以5-200ug/min的剂量静脉滴注硝酸甘油,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：77
22、0-774,硝酸酯在心力衰竭中的应用原则,急性心力衰竭 静脉滴注硝酸甘油起始剂量：10-20g/min剂量上限：200g/min 静脉滴注硝酸异山梨酯：起始剂量：1mg/h剂量上限；10mg/h 用药过程中须持续严密监测血压和心率等慢性心力衰竭-受体阻滞剂、ACEI或ARB及利尿剂等标准治疗的基础上，对 仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯硝酸酯可显著改善冠心病合并心力衰竭时反复发作的心肌缺血,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774,硝酸酯在高血压危象和围手术期高血压中的应用,静脉滴注硝酸甘油起始剂量：5g/min起始持续
23、严密监测血压，避免使血压急剧过度下降，逐渐递增剂量剂量上限：100g/min静脉滴注硝酸甘油亦常用于围手术期的急性高血压治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774,硝酸酯的耐药性、发生机制和预防方法,硝酸酯的耐药性,指连续使用硝酸酯后血液动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象，可分为：假性耐药（pseudotolerance）发生于短期（1天）连续使用后真性耐药，亦称血管性耐药（vascular tolerance）长期（3天以上）连续使用后引起血管结构和功能的改变 交叉性耐药（cross-tolera
24、nce）指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂及内源性NO等的作用,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774,硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因,巯基耗竭鸟苷酸环化酶敏感性下降神经内分泌异常激活氧自由基的增加破坏NO的生成,硝酸酯类耐药性的特点,The most vexing issue regarding nitrate therapy is the attenuation of nitrate efficacy with repeated dosingTolerance will predictably appear
25、 when protolerant dosing regiments are utilized - 若给药方法不正确，必然出现 The rapid onset of tolerance can be substantiated after several repeated doses of oral nitrate given with too short and interdose intervalContinuous 24-h application of transdermal, intravenous NTG, as well as the oral agents ISDN and I
26、SMN appears to be shown when these drugs are not administered in a tolerance-avoidance regimen - 若给药方法不正确，迅速发生,Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.,如何克服硝酸酯耐药,避免大剂量给药和无间歇使用如：小剂量、间断使用静脉滴注硝酸甘油及硝酸异山梨酯，每天提供8-12小时的无药期每天使用12小时硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除口服偏心给药：保证8-12小时的无硝酸酯浓度期（nitrate free inte
27、rval）或低硝酸酯浓度期（nitrate low interval） 联合用药巯基供体类药物、-受体阻滞剂、他汀、ACEI或ARB以及肼苯哒嗪,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774,避免硝酸酯耐药性的偏心给药方法,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774,*AM：上午，PM：下午,a nitrate-free interval 或偏心给药法的不足之处,给药间期： - “反跳性心绞痛 ” - “反跳性血管痉挛收缩” 给药次数过多且不均衡，难于长期坚持,Cardiovascular Pha
28、rmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.,5-ISMN一天一次偏心给药比多剂量偏心给药带来更多获益,5-ISMN一天一次偏心给药,多剂量偏心给药,更有效覆盖缺血发作一天一次服用方便患者长期服用依从性好，改善疗效,在缺血发作高峰期存在低血药浓度间期缺血反跳的风险给药次数过多且不均衡难于长期坚持，降低疗效,VS.,一天一次长效5-ISMN (依姆多) ，获得优化血药浓度,有效浓度覆盖期10-12h 低血药浓度期 10-12h - 避免耐药性 谷浓度的非零状态 a nitrate-low rather than nitrate-free interv
29、al - 避免反跳痛,一天一次长效5-ISMN(依姆多)，改善依从性,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,长效5-ISMN（依姆多）,5-ISMN 20mg bid（偏心给药）,88%,62%,68%,4%,患者依从性,用药初始,长期用药（随时间延长）,长效5-ISMN（依姆多）一天一次依从性显著优于5-ISMN平片偏心给药长效5-ISMN（依姆多）一天一次良好的依从性改善患者疗效（更少心绞痛发作）,Brown RE, et al. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (1997) 22
30、, 6776.Brun J. J Int Med Res. 1994t;22(5):266-72.,一天一次长效5-ISMN (依姆多)，更有效避免耐药,18例慢性心绞痛患者中随机接受长效5-ISMN（依姆多 ） 60mg 1次/天、ISDN普通片 30mg 4次/天或安慰剂，持续治疗1周,一天一次长效5-ISMN（依姆多）持续治疗1周后仍保持显著的抗心绞痛疗效，不产生耐药性，而ISDN则出现明显的耐药现象,Paker JO. Can J Cardiol,1991,7(3):125-30.,一天一次长效5-ISMN (依姆多)长期预防心绞痛无耐药,2,6,12,24,周,106名平均年龄为62
31、岁的稳定型心绞痛患者，服用长效5-ISMN（依姆多）60mg，1次/天，共6个月,Meffert M, et al.Drugs1987;33(suppl 4):104-110.,硝酸酯的不良反应头 痛其 他,头痛硝酸酯最常见的不良反应,发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志头痛为轻至中度，在导入治疗5-7天后消失头痛与剂量有关，长期使用可逐渐消失。因此，初始治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量（如缓释5-ISMN 60mg）头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失,NEJM 98, 338:520 Physicians Desk Reference. 50 ed, 1996:1323-
32、5,一天一次长效5-ISMN（依姆多）长期使用头痛副作用小,5-ISMN最常见的不良反应为头痛，其发生为一过性，随着治疗时间的延长而逐渐消失，患者长期服用耐受性好,Meffert M, et al.Drugs1987;33(suppl 4):104-110.,硝酸酯的其他不良反应,面部潮红心率加快低血压：可伴随出现头晕、恶心等舌下含服硝酸甘油可引起口臭少见皮疹长期大剂量使用可罕见高铁血红蛋白血症,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774,硝酸酯的禁忌症,硝酸酯过敏者急性下壁伴右室心肌梗死收缩压90mmHg的严重低血压肥厚性梗阻型心肌病重度主动
33、脉瓣和二尖瓣狭窄心脏压塞或缩窄性心包限制性心肌病已使用磷酸二酯酶抑制剂颅内压增高,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774,其他慎用硝酸酯情况,循环低灌注状态心室率110次/分青光眼肺心病合并动脉低氧血症重度贫血,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774,总结,目前国内硝酸酯的应用仍存在适应证掌握不严格、用药方法不正确、剂型选择不合理以及对耐药性不够重视等问题，需要规范长期使用必须采用偏心给药的方法，保证提供每天8-12h的无/低硝酸酯浓度期只要存在明确的缺血客观依据，就应使用硝酸酯等进行抗缺血治疗硝酸甘油主要用于控制缺血发作，硝酸异山梨酯和 5-ISMN主要用于预防缺血发生5-ISMN口服吸收完全，静脉无临床应用价值，而缓释 5-ISMN适宜于长期抗缺血治疗,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774,Thank you very much ！,
