1、1 成人 急性髓系白血病 诊疗规范 (2018 年版 ) 一、概述 白血病（ leukemia）是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，受累细胞（白血病细胞）出现增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，大量蓄积于骨髓和其他造血组织，从而抑制骨髓正常造血功能并浸润淋巴结、肝、脾等组织器官。 白血病的临床表现主要表现 两类，一类是 正常造血抑制导致的骨髓衰竭相关的临床表现，如贫血、白细胞减少导致的感染。另一类是白血病细胞浸润组织器官引起的 临床表现，如肝脾肿大、绿色瘤等。 白血病的诊断主要是依赖骨髓涂片计数原始细胞比例。白血病的分型早期主要是依赖 细胞形态学和细胞化学染色，目前白血病的分型主要是以流式细胞仪为基
2、础的免疫学。遗传学信息主要用于白血病患者的 诊断分型和 预后判断。 根据白血病细胞的分化程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性两大类。急性白血病（ acute leukemia， AL）细胞的分化停滞于早期阶段，多为原始细胞和早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅数月。慢性白血病（ chronic leukemia，CL）细胞的分化停滞于晚期阶段，多为较成熟细胞或成熟细胞，病情相对缓慢，自然病程可达数年。 根据 主要受累的细胞系列可将急性白血病分为急性淋巴细胞白血病（ acute lymphoblastic leukemia， ALL）和急性髓2 系白血病（ acute myeloid leu
3、kemia， AML）。慢性白血病则分为慢性髓性白血病，常称为慢性粒细胞白血病（ chronic myeloid leukemia， CML）、慢性淋巴细胞白血病（ chronic lymphocytic leukemia， CLL）及少见类型的白血病。 目前 按照 WHO 造血系统 和淋巴组织 肿瘤 分类 ， CLL 与小 淋巴 细胞淋巴瘤 为一类疾病，所以 CLL 的诊疗规范归入淋巴瘤部分。 临床上 白血病的分类主要 有两大标准，一个是 FAB标准，临床重要性逐渐下降， 见表 1。 FAB标准将原始细胞 30%作为急性白血病的诊断标准，按照细胞形态和细胞化学染色分为 AML和 ALL， A
4、ML分为 M0 M7型， ALL分为 L1、 L2和 L3型。由于 ALL的 FAB分型在临床已经不再使用，这里就不做介绍。 另一诊断分型标准是较新的 WHO标准，见表 2和表 3。WHO将原始细胞 20%作为急性白血病的诊断标准。将 AML和 ALL的细胞形态学 -免疫学 -细胞遗传学 -分子生物学特征纳入，形成了 MICM分型。 WHO（ 2016）分类方案中对诊断 AML时原始细胞 计数标准进行了明确，原始细胞百分比是指原始细胞占所有骨髓有核细胞的百分比。 表 1： AML的 FAB分型 分型 中文名 骨髓特点 M0 急性髓细胞白血病微分化型 原始细胞 30%，无噬天青颗粒及 Auer小
5、体，MPO及苏丹黑 B阳性细胞 3%， CD33及CD13阳性，淋巴抗原及血小板抗原阴性 3 M1 急性粒细胞白血病未分化型 原粒细胞占非红系有核细胞（ NEC） 90%，其中 MPO阳性细胞 3% M2 急性粒细胞白血病部分分化型 原粒细胞占 NEC30%89%， 其他 粒细胞10%，单核细胞 20% M3 急性 早幼粒细胞白血病（ APL） 早幼粒细胞占 NEC30% M4 急性粒细胞 -单核细胞白血病 原始细胞占 NEC30%，各阶段粒细胞 20%，各阶段单核细胞 20%， M5 急性单核细胞白血病 原单、幼单细胞占 NEC30%， 且原单、幼单及单核细胞 80% M6 急性 红白血病
6、有核 红细胞 50%，原始细胞占 NEC30% M7 急性巨核细胞白血病 原始巨核细胞 30%，血小板抗原阳性，血小板过氧化物酶阳性 NEC：非红系细胞 表 2： AML的 WHO分型（ 2016） AML伴重现性遗传异常 AML 伴 t（ 8； 21）（ q22； q22.1）； RUNX1-RUNX1T1 AML 伴 inv（ 16）（ p13.1q22） 或 t（ 16； 16）（ p13.1； q22）； CBFB-MYH11 APL 伴 PML-RARA AML 伴 t（ 9； 11）（ p21.3； q23.3）； MLLT3-KMT2A AML 伴 t（ 6； 9）（ p23；
7、q34.1）； DEK-NUP214 4 AML 伴 inv（ 3）（ q21.3q26.2） 或 t（ 3； 3）（ q21.3； q26.2）； GATA2， MECOM AML（原始巨核细 胞）伴 t（ 1； 22）（ p13.3； q13.3）； RBM15-MKL1 暂定型 : AML伴 BCR-ABL1 AML 伴 NPM1突变 AML 伴 CEBPA双等位基因突变 暂定型 : AML 伴 RUNX1突变 AML伴骨髓增生异常相关改变 治疗相关髓系肿瘤 AML非特定型 AML微分化型 AML不成熟 型 AML成熟 型 急性粒 -单核细胞白血病 急性 原始单核细胞 /单核细胞白血病
8、纯红白血病 急性巨核细胞白血病 急性 嗜碱性粒细胞 白血病 急性全髓白血病伴骨髓纤维化 髓 系 肉瘤 唐氏综 合征相关性骨髓增 殖 对于本病的治疗按照作用机制大致可以分为几类： 传5 统化疗，包括蒽环、抗代谢药物及烷化剂等； 诱导分化治疗，以用于急性早幼粒细胞白血病的全反式维甲酸和亚砷酸为代表； 造血干细胞移植； 分子靶向治疗，以用于慢性粒细胞白血病的伊马替尼为代表； 免疫治疗，包括用于 成熟 B 淋巴 细胞肿 瘤治疗的 CD20 单抗的抗体免疫治疗，还有近年新兴的 CART 细胞免疫治疗。 二、 急性髓系白血病 （一） 临床表现 正常造血功能受抑制表现 1.贫血 少数患者因病程短可无贫血，
9、多 数患者就诊时已有贫血。 2.发热 白血病本身 可以发热， 但发 热往往提示有继发感染。 3.出血 主要为皮肤和 黏膜 出血，也可见消化道、呼吸道、泌尿道、眼底甚至中枢神经系统出血，严重时威胁生命。急性早幼粒细胞白血病（ AML-M3， APL）因并发 DIC 而出现全身广泛性出血。 白血病增殖浸润的表现 1.肝、脾淋巴结肿大 ： AML 较 ALL 少见 。 2.骨骼和关节 ： 急性白血病常有胸骨下段局部压痛和骨关节疼痛。发生骨髓坏死时，可引起骨骼剧痛。 3.粒细胞肉瘤 2%-14% AML 患者出现粒细胞肉瘤（ granulocytic sarcoma），又称绿色瘤。常累及骨膜，以眼6
10、眶 部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明 。 4.口腔和皮肤 ： 常见于 急性 单核细胞白血病，是由于白血病细胞浸润出现牙龈增生、肿胀，皮肤出现局限性或弥漫性紫色突起硬结或斑块。 5.中枢神经系统白血病（ CNSL） ： AML 以 t（ 8； 21）/AML、 inv（ 16） /AML、 M4 和 M5 多见。临床上轻者表现为头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷。可能存在视乳头水肿、视网膜出血、颅神经麻痹，常侵及软脑膜，脑实质损伤少见。 （二） 实验室检查 1.血常规 血常规可见贫血、血小板减少，白细胞数目可高可低。血涂片分类检查 可见数量不等的原始和幼稚细胞。 2.骨髓象
11、骨髓增生多明显活跃或极度活跃，也可以增生减低。少数甚至骨髓 “干抽 ”，主要见于白血病细胞显著增高，或合并骨髓纤维化的患者，需骨髓活检明确诊断。 Auer 小体是急性髓系白血病的特征。 3.细胞化学 细胞化学染色是形态诊断的重要组成部分。可以用于鉴别 AML 和 ALL，常见反应见表 4。近年随着流式细胞免疫表型的广泛开展，逐渐被免疫表型代替。 表 3 急性白血病的细胞化学染色 7 ALL 急性粒细胞白血病 急性单核细胞白血病 髓过氧化物酶（ MPO） - 分化差的原始细胞 -+ 分 化好的原始细胞+-+ -+ 糖原染色（ PAS） 成块或粗颗粒状 弥漫性淡红色或细颗粒状 弥漫性淡红色或细颗粒
12、状 非特异性酯酶（ NSE/NEC） - -+， NAF抑制 50% +， NAF抑制 50% 4.免疫学检查 流式细胞仪的免疫学检查主要用于急性白血病的分型 ，按照 WHO 标准对 AML 和 ALL 鉴别 诊断 。 5.染色体 核型 和分子生物学检查 主要用于检查白血病的遗传学异常，用于 诊断分型和 预后评估。 表 4： AML患者的预后危险度 预后等级 细胞遗传学 分子遗传学 预后良好 inv(16)(p13q22)或 t(16； 16)(p13；q22) t(8;21)(q22； q22) NPM1 突 变 但 不 伴 有FLT3-ITD突变 CEBPA双突变 预后中等 正常核型 t(
13、9;11) (p22;q23) 其他异常 inv(16)(p13； q22)或 t(16；16)(p13； q22)伴有 C-kit突变 t(8;21)(q22； q22)伴有 C-kit8 突变 预后不良 单体核型 复杂核型 (3 种 ) ，不伴有t(8;21)(q22； q22)、 inv(16)(p13；q22)或 t(16； 16)(p13； q22)或 t(15；17)（ q22； q12） -5、 -7、 5q-、 -17或 abn(17p) 11q23染色体易位 ,除外 t(9;11) inv(3) (q21q26.2)或t(3;3)(q21q26.2) t(6;9) (p23;
14、q34) t(9;22)(q34.1;q11.2) TP53突变 RUNX1(AML1)突变 * ASXL1突变 * FLT3-ITD突变 * 注： *：这些异常如果发生于预后良好组时，不应作为不良预后标志。 DNMT3a， RNA剪接染色质修饰基因突变（ SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSR2, EZH2, BCOR, STAG2），这几种基因突变在同时不伴有 t(8;21)(q22； q22)、 inv(16)(p13q22)或 t(16； 16)(p13； q22)或 t(15； 17)（ q22； q12）时，预后不良。 6.血液生化改变 血清尿酸浓度增高，特别在化疗期间
15、，尿酸排泄量增加。血清乳酸脱氢酶（ LDH）可增高。 7.脑脊液检查 出现 CNSL 时，脑脊液压力升高，白细胞数增加，蛋白质增多，糖定量减少，涂片中可找到白血病细胞。 9 （三） 鉴别诊断 根据外周血或者骨髓中原始细胞 20%，诊断白血病一般不难。 进一步根 据骨髓细胞形态学 ，尤其是流式免疫表型确定为急性髓系白血病。 初诊患者应尽力获得全面的 MICM 分型资料，以全面评价预后，利于治疗方案的制定。 应注意排除下述疾病 类白血病反应：类白血病反应表现为外周血白细胞增多，血涂 片可见中、晚幼粒细胞；骨髓粒系左移，有时原始细胞增多。但类白血病 反应多 有原发病，血液学异常指标随原发病的好转而恢
16、复。 骨髓增生异常综合征：表现为血细胞减少 (尤其是白细胞减少 )的 AML 患者需与 骨髓增生异常综合征相鉴别。主要鉴别点在于，骨髓增生异常综合征 原始细胞小于 20%，一般没有脾、淋巴结肿大及其他浸 润症状。 再生障碍性贫血：表现为全血细胞减少，骨髓增生减低的患者需与该病鉴别。该病原始细胞少见，无肝脾肿大。 其他原因引起的白细胞异常： EB 病毒感染如传染性单核细胞增多症，百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时及幼年特发性关节炎，也可表现为发热、脾淋巴结腺体肿大或全血细胞减少。但此类疾病病程短呈良性经过，骨髓象原始幼稚细胞均不增多。 巨幼细胞 性 贫血：巨幼细胞 性 贫血有时可与红
17、白血病混淆。但前者骨髓中原始细胞不增多、幼粒细胞 PAS 反应常为10 阴性。 三、 急性髓系白血病的治疗 确诊后，应根据患者意愿和疾病特点 ，进行综合治疗。 （一） 支持治疗 1.高白细胞血症的处理 ： 化疗前预处理 AML 应用羟基脲 或阿糖胞苷降低白细胞水平。 外周血白细胞数 增高 (尤其是 100109/L)时，患者可产生白细胞淤滞，表现为呼吸困难，甚至呼吸窘迫、反应迟钝、言语不清、颅内出血等。除APL 外，可采用白细胞分离术清除过高的白细胞，同时给予化疗药物和水化，并预防高尿酸血症及电解质紊乱，给予血制品积极纠正凝血异常。 2.防治感染 ： 白血病患者常伴有粒细胞减少，应注意口腔、鼻
18、腔及肛周护理。化疗、放疗后，粒细胞缺乏将持续较长时间，可住层流病房。化疗 后可使用粒细胞集落刺激因子（ G-CSF）促进粒 细胞恢复。发热应进行细菌培养和药敏试验，并及时予 经验性抗生素治疗。 3.成分输血 ： 严重贫血可吸氧、输浓缩红细胞。血小板计数过低时，需输注单采血小板悬液，维持血小板计数10109/L，合并发热感染时应维持血小板计数 20109/L。 4.防治尿酸性肾病 ： 由于白血病细胞大量破坏，特别在化疗时，血清和尿中尿酸浓度增高，积聚在肾小管，引起阻塞而发生尿酸性肾病。应适量输液饮水，碱化尿液，可给予别嘌醇抑制尿酸形成。 11 5.出凝血障碍的纠正 ： 患者因血小板减少或合并感染
19、，可引起凝血功能紊乱，严重者可并发 DIC，尤其是 APL。应严密监测出凝血时间、适当补充凝血因子。 （二）联合化疗 1.AML(非 APL)的诱导缓解治疗：目前初治成人非 APL的 AML 诱导治疗方案的组成以蒽环类药物联合阿糖胞苷为基础，常用的有去甲氧柔红霉素（ IDA）或柔红霉素（ DNR）联合阿糖胞苷（ Ara-C）组成的 IA/DA（ 3+7）方案，具体剂量需要根据患者的病情决定。 同时，随着近年 新药的研发，AML的诱导治疗也可以在 3+7方案的基础上加用其他药物，如目前美国已经上市的 米哚妥林 （ midostaurin）和靶向 CD33的免疫毒素 GO 单抗。此外，柔红霉素和阿
20、糖胞苷的脂质体混合物 CPX351也可以用于 AML的诱导治疗。 目前 国内 2017 年 AML 治疗指南 推荐 年龄 10109/L 并持续增长者，应考虑停用 ATRA或亚砷酸，或者减量，并密切关注体液容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松（ 10 mg，静脉注射，每日 2 次）直至低氧血症解除。 低中危 APL患者， ATRA联合砷剂作为一线治疗方案中建议预防性鞘内治疗；高危 APL或复发患者，因发生 CNSL的风险增加，对这些患者应进行至少 26次预防性鞘内治疗。对于已诊断 CNSL患者，按照 CNSL常规鞘内方案执行。 5.复发、难治性 AML的治疗： 复发、难 治性 AML（非AP
21、L） 患者仍缺乏有效的治疗方式。对于 CR1期时间大于 12个月的患者，可以使用初次诱导方案治疗。 CR1 期小于 12个月 的患者，需要尝试其他的治疗方案。 可以尝试新的靶向治疗药物， 如 表观遗传学调控药物地西他滨 、 国外已经上市的 IDH2 抑制剂 enasidenib， CD33的免疫毒素 GO 单抗等。也可选择 FLAG等化疗方案。 异基因 HSCT（ allo-HSCT）是唯一可能获得长期缓解的治疗措施，移植前通过挽救方案获得缓解有利于提高移植疗效。对于 allo-HSCT 后复发患者可尝试供体淋巴细胞输注（ DLI）、二 次移植等。 APL 复发患者一般采用亚砷酸 ATRA蒽环类化疗进行再次诱导治疗。诱导缓解后必须进行鞘内注射，预防中枢神经系统白血病（ CNSL）。达再次缓解（细胞形态学）者进行PML-RAR融合基因检测，融合基因阴性者 可以 行自体造血18 干细胞移植或亚砷酸巩固治疗（不适合移植者） 6 个疗程，融合基因阳性者进入临床研究或行异基因造血干细胞移植。再诱导未缓解者可加入临床研究或行异基因造血干细胞移植。
