1、,神经内分泌肿瘤流行病学和病理专家共识,内容总览,第一部分: 起源及流行病学第二部分: NET临床表现第三部分：NET病理中国专家共识,第一部分: 起源及流行病学第二部分: NET临床表现第三部分：NET病理中国专家共识,神经内分泌肿瘤来源于肠嗜铬细胞，而该细胞位于全身神经内分泌组织内1NET可以是功能性或非功能性，其包括一组异质性的肿瘤 2,3胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)3胰岛细胞瘤2嗜铬细胞瘤/副神经节瘤2,3分化差的/小细胞/非典型肺类癌2肺小细胞肺癌2,3Merkel细胞癌2,3,神经内分泌肿瘤 (NET): 是一组恶性肿瘤的总称,参考文献s: 1. Caplin ME,
2、Buscombe JR, Hilson AJ, Jones AL, Watkinson AF, Burroughs AK. Lancet. 1998;352(9130):799-805. 2. National Comprehensive Cancer Network. Neuroendocrine tumors. In: NCCN Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine Tumors. V.1. 2008. 3. Modlin IM, Kidd M, Latich I, Zikusoka MN, Shapiro MD. Gastroen
3、terology. 2005;128(6):1717-1751.,神经内分泌肿瘤 (NET)的胚胎起源,神经内分泌肿瘤 (NET)的胚胎起源3前肠肿瘤中肠肿瘤 后肠肿瘤,1. Modlin IM, berg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72. 2. Modlin IM, Kidd M, Latich I, et al. Gastroenterology. 2005;128:1717-1751. 3. NCCN. In: Practice Guidelines in Oncology. V.1. 2008. February, 2008
4、. 4. Klimstra DS, Modlin IM, Adsay NV, et al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313.,前肠 胸腺 食道 肺 胃 胰腺十二指肠,中肠 阑尾 回肠 盲肠 升结肠,后肠 远端大肠 直肠,欧美人群NET发病率,欧美人群NET发病率大约在2.5-5人/10万人,1. Yao J, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. 2. Taal BG, Visser O. Neuroendocrinology. 2004;80(suppl 1):3-7. 3. H
5、auso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al. Cancer. 2008;113:2655-2664.,过去30年间，NET发病率增加了5倍,SEER = 监督、流行病和末期结果.此授权来自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.,美国SEER数据显示，NET的发病率在过去30年内增加了5倍。,每100万人群的发病率,相比其它肿瘤，NET发病率增加更加迅速,授权来自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008
6、;26(18):3063-3072.,每100万人群的NET发生率,来源：SEER数据库,每100万人群所有恶性肿瘤的发生率,所有恶性肿瘤的发病率,所有NET的发病率,NET发生率增加的国家不仅限于美国,NRC = 挪威肿瘤注册项目.SEER = 美国“监督、流行病学和结局结果”组织此授权来自Hauso et al.1 参考文献: 1. Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al. Cancer. 2008;113(10):2655-2664. 2. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(1
7、8):3063-3072.,NET发病率正在升高1, 2个最大的NET数据库显示NET发生率在升高1 升高的准确原因未知，但是可能包括：诊断技术的改善1,2疾病意识的增强/肿瘤筛查更加频繁1,2环境因素2,每100万人群的总体NET发病率,NET起源及流行病学-小结,神经内分泌肿瘤来源于肠嗜铬细胞，而该细胞位于全身神经内分泌组织内NET根据其胚胎起源，一般分为前肠、中肠或后肠肿瘤过去30年间，NET发病率增加了5倍胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NET）是最常见的NET类型,第一部分: 起源及流行病学第二部分: NET临床表现第三部分：NET病理中国专家共识,消化道是NET最常见的原发部位(美
8、国 SEER 数据),Yao JC et al. J Clin Oncol 2008;26:30633072 .,消化系统,肺,其它/未知,分布情况百分比 (%),胰腺是NET最常见的原发部位(中东和 亚太地区),胃 6%,肝脏 4%,胆管和胆囊 3%网膜/腹腔深部 1%肺 1%卵巢 1%直肠 1%,Hwang T, Lang B, Ovartlarnporn B, et al. Presented at: 8th Annual ENETS Conference; March 9-11, 2011; Lisbon, Portugal. Abstr C48.,NET的临床表现,NET根据是否具有
9、激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，可以分为功能性和非功能性两大类NET的临床表现变化范围较大，且大部分是恶性的NET能分泌有生物学活性的肽类和胺类，有时与类癌综合征以及其他功能性症状有关胃泌素瘤胰岛素瘤血管活性肠肽瘤胰高血糖素瘤最初的临床症状通常是非特异性的多种症状如潮红、腹泻和腹部绞痛，且经常错被误地认为是由于其它病变造成的,Vinik A, et al. Pancreas. 2009 Nov;38(8):876-89.,NET自然病程,授权来自 Vinik A, Moattari AR. Dig Dis Sci. 1989;34(3)(suppl):14S-27S.,模糊不清的腹部
10、症状,死亡腹泻潮红转移原发肿瘤生长,时间,NET是一个进展性的疾病,未接受过任何治疗的，局部无法手术或转移性的GEP-NET患者,Arnold R, Rinke A, Mller H-H, Schade-Brittinger C, Klose K-J, Barth P, and the PROMID Study Group. ASCO 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium. Poster presentation.,时间（月）,至肿瘤进展的中位时间（TTP）6个月 95% CI： 3.7-9.4,未进展的患者比例,非特异性症状经常会延误诊断,1. Mo
11、dlin IM, et al. J Natl Cancer Inst. 2008;100(18):1282-1289., 可能诊断为肠易激综合征（IBS） 当症状没有得到缓解时，可能转诊到专家，以帮助诊断, 诊断仍不清楚, 发现肝转移或原发病变 也可能是偶然发现, 患者转诊到肿瘤外科专家、肿瘤内科专家或内分泌专家 治疗取决于分期、组织学和症状,据估计，诊断时间: 5-7 年1,初次就诊,转诊到多位专家,就诊于胃肠病专家或其他专家时，要求进行影像学检查,外科医师、病理学家进行活检或切除手术,模糊的腹部症状,症状加重或患者因其它原因就诊,转诊从而进行影像学检查或患者因其它原因进行影像学检查,活检结
12、果提供诊断,NET在诊断时，往往已经到了疾病晚期,Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.,局部,转移,远处转移,局部播散,来源：SEER数据库,转移性NET患者的中位生存仅33月,授权来自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.,中位生存33月,时间（月数）,高分化和中分化的NET,局限性局部晚期转移性,中位生存（月）,NET临床表现-小结,消化道是NET最常见的原发部位NET分为功能性和非功能性
13、两大类NET通常无症状或症状不明确 大约90% 胃肠道NET1 和 40% 胰腺NET2是无功能性的 NET在诊断时，往往已经到了疾病晚期转移性NET患者的中位生存仅33月,第一部分: 起源及流行病学第二部分: NET临床表现第三部分：NET病理中国专家共识,定义,神经内分泌肿瘤 （Neuroendocrine neoplasms, NEN）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤所有NEN都有恶性潜能人体神经内分泌细胞的分布极为广泛，包括胃肠道、胰腺、胆管和肝、支气管和肺、肾上腺髓质、副神经节、甲状腺、甲状旁腺以及其他部位的神经内分泌细胞神经内分泌肿瘤最常见于消化道，约占所有NEN
14、的70-75%,消化道神经内分泌肿瘤的分布,小肠：44%结肠:21%直肠:15%阑尾：7%胃:7%,Modlin et al Cancer 2003; 97:2003,命名的演变,1907年，Oberndorfer报告胃肠道的一种类似癌的上皮性肿瘤，其结构比癌单一，且侵袭性小，命名为类癌（Carcinoid tumor） 1963年， Williams和Saudler按胚胎发生将类癌分为前肠（肺、胃、十二指肠、近端空肠和胰腺）、中肠（远端空肠、回肠、阑尾和盲肠）和后肠（结肠和直肠）三类 1980年，第1版内分泌肿瘤WHO分类将类癌应用于除胰腺和甲状腺内分泌肿瘤、副神经节瘤、小细胞肺癌和皮肤Me
15、rkel细胞癌以外的大多数神经内分泌肿瘤 类癌 = 神经内分泌肿瘤,？,消化系统神经内分泌肿瘤WHO分类的演变,确定NEN恶性潜能的主要标准,组织病理学 分化好 分化差增殖活性 G1 G2 G3肿瘤部位、大小、浸润/侵犯、转移（TNM） 食管、胃、十二指肠、空回肠、阑尾、结直肠、胰腺,诊断NEN的必备条件,组织病理学 分化好 分化差表达NE标记物 突触素（Synaptophysin，Syn） 嗜铬粒蛋白（ Chromogranin A ，CgA）增殖活性 G1-G3分期 pTNM,Histopathology: well differentiated,Histopathology: poorl
16、y differentiated,Klppel G. et al. International Collaboration on Neuroendocrine Tumours. Vienna, Austria. 2011.,分泌至血浆,生物标记物,NEN,NE细胞标记物的例外情况,CgA可能（几乎）阴性 生长抑素阳性的十二指肠NEN 直肠NEN 副神经节瘤Syn可能阳性 肾上腺皮质肿瘤 胰腺实性假乳头状肿瘤,按WHO GEP-NEN分级,G1 G2 G3 Ki67 指数 2 320 20(% of positive cells per 100 counted cells) 核分裂像 20(10
17、 HPF),诊断NEN的可选择项目,多肽激素和生物活性胺 胃泌素、生长抑素、高血糖素、血管活 性肠肽、5-羟色胺和组胺等其它标记物 生长抑素受体（SSTR2、SSTR5等） 广谱角蛋白（ AE1/AE3）、CK7、CK20 CDX CD34、D2-40,NET镜下特点,肿瘤细胞较小，呈多边形、卵圆形，胞浆中等量，核圆较深染，染色质分布较均匀，无明显核仁，细胞排列方式可呈实心巢状、结节状、菊形团状等核分裂像少见,小细胞NEC镜下特点,小或中等大小癌细胞，像淋巴细胞，大小约是成熟淋巴细胞的2倍，胞浆少，弥漫性或呈巢状生长核分裂像常见，坏死比较常见 1/4的病例混杂少量（30%）腺癌或鳞癌成分典型的
18、小细胞癌HE即可判断,大细胞NEC镜下特点,肿瘤由大细胞组成，大细胞可呈巢状、小梁状、菊团形状和栅栏状排列与小细胞癌相比，LCNECs 细胞的胞质丰富，核空泡化明显，核仁突出，常可见到局部的坏死。必须有两个神经内分泌标记物（CgA，Syn，CD56）阳性才能诊断为LCNEC,Makino. A. et al.Virchows Arch (2006) 448: 644647,混合性腺神经内分泌癌（MANECs）,肿瘤由腺上皮和内分泌两种成分组成，每种成分至少占30%神经内分泌成分的分化程度差异比较大，可以高分化，也有可能是分化差的神经内分泌成分除了腺癌成分外，也可以是鳞癌成分，但是比较罕见腺癌中可存在少量散在内分泌细胞，不归入此型MANECs预后较单一成分的要差,Baruch Brenner et al. JCO, 2004, 22(13): 2730-2739,神经内分泌肿瘤病理报告需要包含的内容-摘自2011中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识,标本类型肿瘤部位肿瘤大小和数目肿瘤浸润深度和范围脉管和神经周累及情况核分裂像数（/10HPF）和（或）Ki67指数神经内分泌标志物：突触素和CgA切缘情况淋巴结转移情况其它有关的改变诊断,谢谢！,
