-受体阻滞剂治疗心力衰竭的规范应用.ppt

1、-受体阻滞剂治疗心力衰竭的规范应用,中 国 医 科 大 学 附 属 第 一 医 院 曾 定 尹,肾上腺-肾上腺素 交感神经末梢-去甲肾上腺素,儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺,儿茶酚胺及其受体的分类,b1 心脏 心收缩力，心率 ，AVN传导肾小球旁细胞 肾素分泌脂肪组织 脂肪分解 b2 平滑肌(血管、支气 平滑肌松驰(血管和支气管扩张)管、泌尿生殖、消化) 骨骼肌 糖元分解、摄取K+肝脏 糖元分解、糖元异生 b3 ？ ？Life Sci 1967 Science 1984,(主要在心脏),(主要在外周),1:收缩血管 2:收缩血管,(Partial Agonist activity),

2、内在拟交感作用,b受体接受刺激,b受体被阻断,内在拟交感作用,ISA,儿茶酚胺,b受体阻滞剂,-受体阻滞剂具有全面心脏保护,心肌缺血左室功能不全高血压SNSRAAS血管收缩阻抗心率 左室重构 影响心肌功能 心肌耗氧量神经激素过渡激活,治疗观念的彻底更新,SNSRAAS阻断 过渡激活体液因子 Bp RH O2耗 保护心肌 儿茶酚胺 心脏和外周恶性循环损伤 抗心律失常 预防猝死,-受体阻滞剂“三负”作用 负性肌力 负性传导 负性变时,-受体阻滞剂的作用机理,降低心肌氧耗心率，心肌收缩力，血压 增加冠脉血流灌注心率，冠脉舒张充盈时间延长 增加心内膜下缺血心肌血流再分布心外膜心内膜分流 (Cir. 1

3、971) 改善心肌能量代谢b1刺激，脂肪分介，游离脂肪酸促心律失常，氧耗,降低动脉粥样斑块破裂危险 (AJC, 1990) 降低了心室破裂(AMI)可能的发生(ISIS-I) 抗心律失常作用 其它：微血管损伤，溶酶体膜稳定血小板聚集,-受体阻滞剂的作用机理,-受体阻滞剂是治疗慢性充血性心力衰竭的核心 现代心衰治疗的新概念, 心衰并非单纯的血液动力学异常，传统的治疗方法(增加心肌收缩力，扩张外周血管等)并不显著改善病人的长期预后 心衰时所产生的神经内分泌学的改变(交感，血管紧张素等)并非机体的积极的代偿反应，应予以治疗 因具有负性肌力等而被传统作为心衰治疗禁忌的-阻滞剂，经大规模临床试验证实具有

4、非常积极的疗效 心衰治疗应多管齐下，联合用药(如利尿剂，转换酶抑制剂及 -阻滞剂等)，以进一步改善病人的长期预后,(血液动力神经内分泌),-阻滞剂治疗心衰的主要试验, -阻滞剂治疗心肌梗塞后并发心衰,美托洛尔 对照组(n=1990) (n=2001)145 217(7.2%) (11.0%),相对危险度下降34%(95%可信限：19-46%；P=0.00009),治疗期间总死亡率,(MERIT-HF，3991病人), -阻滞剂治疗心肌梗塞后并发心衰,5 4 3 2 1 0,0,3,6,9,12,15,18,21,心衰恶化,P=0.0023,随访 (月),安慰剂组,美托洛尔组,(MERIT-HF

5、，心衰恶化危险下降49%),心功能不全比索洛尔研究,CIBIS II Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II,随机双盲安慰剂对照,受体阻滞剂治疗充血性心衰的大规模临床研究,开辟心衰治疗的里程碑,非卧床的各种病因引起的稳定慢性心衰患者NYHA心功能 III 及 IV级ACE抑制剂和利尿剂基础治疗病情稳定的患者 年龄18 80岁 左室射血分数 35%,病例入选标准,CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 913,比索洛尔治疗组显著降低: 全因死亡率(各种病因) 34% (p0.00

6、01) 猝死率 44% (p0.0011) 所有原因住院率 20% (p0.0006) 因心衰加重的住院率 36% (p0.0001),主要研究结果,CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 913,心衰中受体阻滞剂为什么要目标剂量治疗?来自COMET亚组心率、收缩压和阻滞剂剂量的分析,COMET研究中心率和血压的变化,心率,血压,美托洛尔 卡维地洛,美托洛尔 卡维地洛,*P=.0022, P=.0034, P=.0040 在4个月时的差异 -1.6 bpm (95% CI-2.7 to-0.6),Poole-Wilson

7、 PA et al. Lancet. 2003; 362:7 13,*P=.05, P=.01, P=.001 在4个月时的差异 -1.8 mm Hg, (95% CI-3.2 to -0.4),Error bars represent 1 standard error,0 1 2 3 4 5,0 1 2 3 4 5,Heart rate (beats/min1), ,85 80 74 70 65,Blood Pressure (mm Hg),130 120 110 100 90 80 70,时间（年）,时间(年),Systoliic,Diastolic,* ,COMET中研究药物的剂量（4个

8、月时）,平均日剂量： 卡维地洛 41.814.6 mg/d 美托洛尔 85.028.9 mg/d,达到目标剂量的患者比例： 卡维地洛, 75% 美托洛尔, 78%,研究分组（4个月时）,3029 例患者*,1511 接受卡维地洛1518 接受美托洛尔,进入研究后 的最初4个月,111 例死亡,卡维地洛组53例美托洛尔组58例,319 退出,卡维地洛组161例美托洛尔组158例,2599例患者,1297 例接受卡维地洛1302 例接受美托洛尔,研究分组,*静息心率60 bpm或 坐位收缩压 85 mmHg 的患者不能被入选,治疗4个月卡维地洛组心率下降较显著,% of patients,60 5

9、0 40 30 20 10 0,56,57,44,43,45,50,55,50,57,53,47,43,80bpm,80bpm,基线状态,12bpm,12bpm,与基线相比的变化,68bpm,68bpm,4 个月时,卡维地洛 美托洛尔,p=n.s. p =0.0033 p=0.0397,治疗4个月卡维地洛组收缩压下降较显著,% of patients,60 50 40 30 20 10 0,50,49,50,51,47,52,53,48,54,51,49,46,120mmHg,120mmHg,基线状态,3 mmHg,3mmHg,与基线相比的变化,120mmHg,120mmHg,4 个月时,卡维

10、地洛 美托洛尔,p=n.s. p =0.0049 p= n.s.,死亡危险与心率、血压和药物的关系（多元回归）,相对危险性 95% 可信限 p值,4个月时HR 68bpm 4个月时SBP 120mmHg 目标剂量 vs 较低剂量 研究药物 (卡维地洛 vs 美托洛尔),1.339 0.801 0.803 0.758,1.15, 1.56 0.678, 0.948 0.687, 0.938 0.653, 0.88,0.0002 0.0098 0.0055 0.0003,在这个最终的模型中，与病死率增加相关的变量包括：年龄、男性、低体重、NYHA分级、CHF病程、低LVEF、既往心肌梗死、糖尿病、

11、洋地黄治疗、抗心律失常治疗、硝酸酯、没有接受调脂药物、贫血、血钠降低、血肌酐升高,卡维地洛组与美托洛尔组死亡率差异 与治疗4个月时心率中位数无关,4个月时心率 68 bpm,4个月时心率 68 bpm,0.4 0.3 0.2 0.1 0.0,0.4 0.3 0.2 0.1 0.0,病死率,病死率,0 1 2 3 4 5,进入试验后的时间 (年),0 1 2 3 4 5,进入试验后的时间 (年),美托洛尔 卡维地洛,美托洛尔 卡维地洛,Carv vs Meto HR 0.78 95% CI 0.640.96 p=0.0190,Carv vs Meto HR 0.77 95% CI 0.620.9

12、5 p=0.0171,Rx by subgroup Interaction: p=NS,4个月时的SBP 120 mmHg,4个月时的SBP 120 mmHg,0.3 0.2 0.1 0.0,病死率,病死率,0 1 2 3 4 5,进入试验后的时间 (年),0 1 2 3 4 5,进入试验后的时间 (年),美托洛尔 卡维地洛,美托洛尔 卡维地洛,Carv vs Meto HR 0.76 95% CI 0.630.93 p=0.0062,Carv vs Meto HR 0.74 95% CI 0.590.94 p=0.0123,Rx by subgroup Interaction: p=NS,0

13、.3 0.2 0.1 0.0,卡维地洛组与美托洛尔组死亡率差异 与治疗4个月时收缩压中位数无关,卡维地洛组与美托洛尔组死亡率差异 与治疗4个月时是否达到阻滞剂目标剂量无关,低于阻滞剂的目标剂量,采用阻滞剂的目标剂量,0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0,病死率,病死率,0 1 2 3 4 5,进入试验后的时间 (年),0 1 2 3 4 5,进入试验后的时间 (年),美托洛尔 卡维地洛,美托洛尔 卡维地洛,Carv vs Meto HR 0.75 95% CI 0.590.96 p=0.0233,Carv vs Meto HR 0.76 95% CI 0.650.90 p=0.001

14、4,0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0,结 论,接受阻滞剂治疗的CHF患者的存活与治疗前的心率、收缩压、以及阻滞剂治疗后这些参数的变化无关相反， 阻滞剂治疗4个月后的心率和收缩压，以及阻滞剂的剂量具有独立的预后价值在多元回归分析中，与美托洛尔比较，卡维地洛对病死率的疗效仍然存在，且不受基线状态和治疗后心率和收缩压、以及阻滞剂剂量的影响,Copyright 1996 American Heart Association,Bristow, M. R. et al. Circulation 1996;94:2807-2816,MOCHA: 治疗6个月时LVEF与基线的差别,Copyrig

15、ht 1996 American Heart Association,Bristow, M. R. et al. Circulation 1996;94:2807-2816,MOCHA: LVEF 根据心肌是否有缺血分类,Copyright 1996 American Heart Association,Bristow, M. R. et al. Circulation 1996;94:2807-2816,MOCHA: 治疗6月的死亡率,Copyright 1996 American Heart Association,Bristow, M. R. et al. Circulation 199

16、6;94:2807-2816,MOCHA: 心血管事件住院率: 治疗2-6月中每个病人平均住院次数,根据4个月时阻滞剂剂量的中位数 定义的患者亚组的病死率,低于阻滞剂的目标剂量,采用阻滞剂的目标剂量,0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0,病死率,病死率,0 1 2 3 4 5,进入试验后的时间 (年),0 1 2 3 4 5,进入试验后的时间 (年),美托洛尔 卡维地洛,美托洛尔 卡维地洛,Carv vs Meto HR 0.75 95% CI 0.590.96 p=0.0233,Carv vs Meto HR 0.76 95% CI 0.650.90 p=0.0014,0.5 0.

17、4 0.3 0.2 0.1 0.0,-Insights from COMET,尽管已有大量的研究证实： 受体阻滞剂目标剂量的治疗在收缩性心衰中的重要临床意义 但在临床实践中仍未很好的应用,担忧？ 耐受性,在心衰恶化的一段时期B受体阻滞剂的治疗是否应该被改变-Insights from COMET,背 景,在心衰恶化的病人中考虑到短期负性肌力作用，B受体阻滞剂是否减量或撤药还不是很清楚。在COMET研究住院的病人及心衰恶化的病人中，我们评价B受体阻滞剂剂量的改变与结果的关系。,3029 患者,860 心衰恶化 C=421 / M=439,59 死亡,49 并发症,752 非致命性心衰恶化,529

18、维持原剂量 C=258 / M=271,162剂量减少 C=84 / M=78,61停药 C=19 / M=42,C=卡维地洛 M=美托洛尔,心衰恶化住院治疗的特点,停药 减量 维持剂量N=61 N=162 N=529,急性肺水肿 (%) 进行性心衰恶化症状和体征 (%),36.1 78.7,住院原因,20.4 85.2,13.6 * 89.8 *,心衰恶化原因,缺血 (%) 房颤 (%) 感染 (%) 不耐受 (%) 肾功能不良 (%) 酒精过量 (%) 食盐过量 (%) 高血压 (%) 医源性 (%) 其他 (%)* p0.001, * p0.05,16.4 14.8 3.3 4.9 9.

19、8 1.6 3.3 3.3 11.5 44.3,19.8 18.5 10.5 6.2 5.6 0.0 5.6 5.6 5.6 47.5,17.2 11.3 10.6 4.5 4.9 0.6 3.6 5.3 5.9 49.0,出院随访死亡率,Percentage Mortality,806040200,Time (years),减量 停药 维持剂量,012345,86 38 392,59 26 281,42 17 182,19 12 97,3 3 27,结 论,停止B受体阻滞剂治疗组是很小的一组，并且和减量组有相似的死亡相对危险性（ RR=1.2, p=0.43 当调整了其他预后变量）因此减量组

20、和停药组的研究可以合并一起研究。(*) 对于死亡率预后因素包括：卡维地洛vs美托洛尔，年龄，性别，体重，SBP120mmHg, NYHA II,III,IV,心衰的持续时间，CAD家族史，LVEF,前期急性心梗，糖尿病，卒中，ECG,窦房结节律/房颤，洋地黄，抗心律失常药，硝酸酯，降脂药，血红蛋白，血钠，血肌酐,Carvedilol (mg bid),Metoprolol (high dose),*,*,*,25,6.25,12.5,*,Carvedilol (high dose),*,卡维地洛或美托洛尔治疗心衰 多个对照研究荟萃分析,剂量对射血分数的作用,CIBIS Investigator

21、s and Committees. Circulation 1994 CIBIS-II Investigators and Committees. Lancet 1999MDC Waagstein et al. Lancet 1993 MERIT-HF Study Group. Lancet 1999Packer et al. N Engl J Med 1996 A-NZ HFRCG Lancet 1997,受体阻滞剂靶剂量 和多个心衰临床研究的达成剂量,Target Mean daily daily dose dose achieved Bisoprolol CIBIS 5 mg 3.8 m

22、g CIBIS-II 10 mg 7.5 mg Metoprolol MDC 100-150 mg 108 mg MERIT-HF 200 mg 159 mg Carvedilol US Carvedilol 50-100 mg 45 mg ANZ 50 mg 41 mg,受体阻滞剂在大规模对照研究中应用的计量和滴定方式,ESC Guidelines for theDiagnosis and teatment of CHF(Update2005),Copyright 2005 American Heart Association,Willenheimer, R. et al. Circulat

23、ion 2005;112:2426-2435,CIBIS III 研究药物的滴定,治疗初期需要注意和处理的不良反应:,1.液体潴留与心力衰竭恶化利尿剂的应用不是永久停药理由2.乏力适当减量如伴有外周血流灌注不足应终止治疗。稍后重新开始治疗或使用不同的有效的受体阻滞剂3.心动过缓和房室传导阻滞减量注意药物相互作用4.低血压卡维地洛注意首剂反应和首次增加剂量反应同一天不同时间分别给予阻滞剂和ACEI,卡维地洛治疗老年充血性心衰患者 耐受性研究 The COLA II Study (卡维地洛开放性评估研究 II),卡维地洛治疗老年充血性心衰患者 耐受性研究 The COLA II Study (卡维

24、地洛开放性评估研究 II),COLA II 研究背景,尽管已有大量的研究证实了受体阻滞剂在治疗收缩性心衰中的有效性，但其使用仍受到很大限制 年龄过大是不处方受体阻滞剂的主要原因之一 在这些患者中，对于耐受性的担忧是使用受限的主要原因 至今还没有一个大规模的对受体阻滞剂在老年心衰患者中耐受性的评估研究,COLA II 研究目的,测定在日常老年收缩性心衰患者治疗中卡维地洛的耐受性测定在不同年龄亚组的老年心衰患者中耐受性是否有差异,COLA II 研究设计,1000余名70岁的充血性心衰患者接受卡维地洛治疗 多国的, 入选时间：02年5月 03年8月 “真实世界” 配置： 普通内科医生 基层医疗保健

25、医生 非教学医院心脏病专家 老年病学专家 按年龄分组对耐受性进行前瞻性观测评估（6个月） 70-75; 75-80; 80 岁,COLA II 入选标准,年龄70岁 医生认为适合受体阻滞剂治疗 按本地PI的规定： 收缩性心衰，LVEF 40% NYHA II-IV级,COLA II 耐受性的定义,研究期为6个月: 患者接受大于3个月的卡维地洛治疗 卡维地洛的最终剂量大于6.25 mg bid,COLA II 评估指标,重要的基线指标 卡维地洛对不同年龄段患者SBP, DBP, HR, LVEF, NYHA的影响 卡维地洛的耐受性 伴发疾病对卡维地洛耐受性的影响 不同年龄段患者的卡维地洛最终剂量

26、,COLA II 入选人数,俄罗斯 (n=28),中国 (n=52),澳大利亚 (n=98),荷兰 奥地利 匈牙利 希腊 (n=731),哥伦比亚 阿根廷 (n= 100),COLA II 不同年龄段的基线数据,*P0.05, *P0.001 by ANOVA,12.5,13.9,13.2,使用ARB (%),21.0,22.6,25.4,使用螺内脂 (%),67.3,63.5,68.2,使用利尿剂 (%),25.9,26.8,32.6,使用地高辛(%),71.7,76.4,77.4,使用ACEi (%),42.4,41.9,42.8,治疗前6个月内曾住院治疗(%),58.6,60,60.4,

27、缺血性心脏病 (%),26.3*,29.2,32.3,糖尿病(%),38.0,38.5,36.9,LVEF (%),6,6,3,IV (%),43,47,47,III (%),44,44,45,II (%),6,4,4,NYHA分级 I (%),41.4*,56.1,60.4,性别 (% 男),80 岁(n=297),75 79 岁 (n=310),70 74 岁 (n=402),2.87,2.93,2.47,1.88,1.86,1.88,0,1,2,3,4, = -0.99 U*, = -1.07 U*, = -0.59 U*,COLA II 不同年龄段患者治疗前后 NYHA分级的变化,基线

28、,6个月后,70- 75岁 (n=380),75-79 岁 (n=278), 80 岁 (n=265),*P0.05, P=NS across groups by ANOVA,COLA II 不同年龄段患者治疗前后LVEF的变化,36.9,38.5,38,41.3,42.9,42.6,0,25,50,75, = 4.4%*, = 4.4%*, = 4.6%*,基线,6个月后,70- 75岁,75-79岁, 80 岁,*P0.05, P=NS across groups by ANOVA,COLA II 不同人群的耐受性,77.8,缺血性心脏病 (%),% Tolerated in each g

29、roup (Total n = 805 / 1009),80.8,女性(%),78.9,男性 (%),78.6,ACEi (%),80.2,ARB (%),76.5,Spironolactone (%),75.3,Diuretics (%),76.3,Digoxin (%),76.4,在过去治疗前6个月中有入院治疗史 (%),80.0,所有病人 (%),COLA II 不同年龄段患者的耐受性,70- 75岁 (n=402),75-79岁 (n=310), 80 岁 (n=297),%,P0.05 by ANOVA,82.6,82.8,78.4,62.7,0,50,100,I (n=46),II

30、 (n=448),III (n=463),IV (n=51),COLA II 不同NYHA分级患者的耐受性,NYHA 分级,P0.05 by ANOVA,%,COLA II 同时伴有受体阻滞剂相对禁忌症的 患者耐受性分析,80.0,71.8*,84.7*,0,20,40,60,80,100,所有患者 (n=1009),阻塞性肺病 (n=117),糖尿病 (n=300),67.5*,胺碘酮治疗 (n=40),%,*P0.05 by ANOVA,COLA II 耐受性的单一预测因素,高龄,阻塞性肺病,0.1,1.0,更好的耐受性,糖尿病,高NYHA分级,低SBP,低DBP,低LVEF,治疗前6个月

31、内曾住院治疗过,2.0,0.78,1.50,0.55,0.71,0.98,0.97,0.98,0.70,较差的耐受性,COLA II 耐受性的多变量预测因素,高龄,低LVEF,糖尿病,低DBP,阻塞性肺病,0.72,0.98,0.97,0.45,1.58,0.1,1.0,更好的耐受性,2.0,较差的耐受性,COLA II 不同年龄段患者退出研究的原因分析 (占所有退出的百分比),15.7,9.8,15.7,2,7.8,23.4,4.7,12.5,7.8,7.8,41.3,6.3,12.7,3.2,6.3,0,20,40,死亡,心衰恶化,症状性低血压,心动过缓,支气管收缩,70-75岁,7579

32、岁,80 岁,%,COLA II 不同年龄段的平均最终剂量,P=NS by ANOVA,COLA II中国研究 参与研究的中心,COLA II中国研究 卡维地洛的耐受性,52例患者的卡维地洛平均维持剂量为36.8mg/天，96%的患者能耐受12.5mg/天以上的剂量,COLA II中国研究 治疗前后NYHA分级改善-人数变化,治疗前平均NYHA分级为2.69，治疗后平均NYHA分级为1.62，改善明显 P0.05,COLA II中国研究 治疗前后住院急诊情况,*P0.0001 #P0.0001,COLA II 结论,卡维地洛在老年心衰患者的临床治疗中有很好的耐受性 在同时伴有受体阻滞剂相对禁忌症的老年患者中，卡维地洛仍有很好的耐受性 最终剂量(29-33 mg/天)，略低于在较年轻患者的临床研究中获得的数据 推荐在老年心衰患者中使用卡维地洛治疗，因为其有很好的耐受性,常用受体阻滞剂参考剂量,Thank you!,