1、哮喘维持缓解治疗 探索呼吸领域慢病管理的中国实践,南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科 蔡绍曦,哮喘“总体控制”目标，挑战中国临床实践 维持缓解策略：探索哮喘规范化管理的中国实践,内容摘要,GINA指南明确了哮喘管理目标：总体控制,达到,减少,症状控制,未来风险,哮喘总体控制,GINA 2014 revised,日间症状： 2次/周,夜间憋醒： 无,缓解药使用： 2次/周,日常活动受限： 无,疾病不稳定/ 恶化,急性发作,肺功能丧失,药物不良反应,定义为,定义为,实践到目标的GAP,Thompson PJ, et al. Respirology. 2013;18(6):957-967,目标：
2、 哮喘患者过上健康生活,实践： 2013亚太地区哮喘管理调查（中国数据）,哮喘未控制：42% 哮喘部分控制：56% 哮喘控制：2% 12个月内哮喘急性发作：67% 过去4周哮喘控制情况（GINA标准）,如何改进我国哮喘管理现状？,哮喘“总体控制”目标，挑战中国临床实践 维持缓解策略：探索哮喘规范化管理的中国实践,内容摘要,中重度哮喘需高剂量ICS/LABA治疗的患者， 能否同样从维持缓解治疗中获益？是否增加ICS负荷？,STEAM 1 STEP 2 STAY 3,ICS/LABA维持缓解治疗能否更好控制哮喘？ （vs. ICS+SABA）,SMILE 4,ICS/LABA维持缓解 vs 固定剂
3、量能否更好控制哮喘？,COMPASS 5,ICS/LABA维持缓解治疗实现更好的哮喘控制， 是否以增加ICS负荷为代价？,COSMOS 6,实用性RCT ，模拟临床是否同样获益？,AHEAD中国亚组8,中国患者是否同样获益？,哮喘的维持缓解策略探索已历经10年,Rabe KF, et al. Chest 2006;129(2):246-56 Scicchitano R, et al . Curr Med Opin 2004;20 (9): 1403-18 OByrne PM, et al. Am J Respir. Crit Care Med 2005:171;129136 Vogelmeie
4、r C. et al., Eur Respir J 2005; 26: 819828,AHEAD 7,Rabe KF, et al. Lancet 2006; 368: 74453 Kuna P, et al. Int J Clin Pract. 2007;61(5):725-36 Bousquet J, et al. Respiratory Medicine. 2007;101:24372446 Bousquet J, et al. Respiratory Medicine. 2007;101:24372446,哮喘的本质：慢性炎症带来不断波动的症状,12 11 10 9 8 7 6,1 4
5、 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 53,Schreurs JM et al. ERS 2003,周,未控制阶段,控制阶段,即使在哮喘控制阶段，同样会出现波动的症状和哮喘发作,Tattersfield AE: Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 594599,哮喘治疗存在机会窗,随机分组后的天数,严重发作的患者 (%),SMILE：布地奈德/福莫特罗按需使用显著延长至首次严重急性发作时间,120,0,180,240,300,360,25,20,15,10,5,0,60,布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗降低
6、瞬时风险 27% vs 布地奈德/福莫特罗+ 福莫特罗 45% vs 布地奈德/福莫特罗+ SABA,P0.001,奥克斯在中国尚无作为缓解药的适应症,Rabe KF,et al. Lancet 2006; 368: 74453,随机分组后的天数,布地奈德/福莫特罗按需使用显著增加FEV1,FEV1：1秒用力呼气量,平均FEV1（L）,布地奈德/福莫特罗 +特布他林,随访2个月后，按需使用：,特布他林 福莫特罗 布地奈德/福莫特罗,随访时间（月）,Rabe KF,et al. Lancet 2006; 368: 74453,COMPASS：与固定剂量给药相比， 维持缓解治疗显著降低哮喘急性发作
7、,COMPASS：随机、双盲研究，哮喘患者n=3,335，随机分为三组：信必可 160/4.5g 1吸 bid+按需信必可；信必可 320/9g 1吸 bid+SABA；沙美特罗/氟替卡松 25/ 125g 2吸 bid +SABA。随访6个月。主要终点为首次哮喘急性发作的时间。,Seberov E, et al. Respir Med 2000;94:607611,28%,39%,Vs 布地奈德/福莫特罗320/9g 1吸 bid+SABA,Vs 沙美特罗/氟替卡松 25/125g 2吸 bid +SABA,布地奈德/福莫特罗维持缓解： 显著降低了ICS的平均日用量,Int J Clin P
8、ract, May 2007, 61, 5, 725736,患者百分比（%）,布地奈德/福莫特罗 维持缓解 日均剂量483/13.6g （相当于BDP755 g/d),布地奈德/福莫特罗 +SABA 日均剂量640/18g （相当于BDP1000 g/d),沙美特罗/氟替卡松 +SABA 日均剂量100/500g （相当于BDP1000 g/d),63%的患者日剂量降低160 /4.5g vs布地奈德/福莫特罗 +SABA,仅7%的患者日剂量增加160 /4.5g vs布地奈德/福莫特罗 +SABA,布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗中的平均日剂量范围,ICS/LABA固定剂量组的平均日剂量范围,
9、基于充分的临床证据， GINA 2014 对哮喘维持缓解策略进行了明确推荐,STEP4,STEP5,STEP3,低剂量 ICS+LABA,中等/高剂量 ICS+LABA,GINA 2014 revised,从指南到实践， 如何让哮喘患者从维持缓解治疗中获益？,哮喘未控制者如何规范维持缓解治疗？,12 11 10 9 8 7 6,1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 53,Schreurs JM et al. ERS 2003,周,未控制阶段（炎症处于活跃期）,？,我国哮喘患者的特点：中重度比例更高,AHEAD研究中国亚组与整体研究人群基
10、线的差别1,备注：除外上述差异，中国亚组和整体研究人群的基线特征类似,Lin JT, et al. Chin Med J 2012;125(17):2994-3001 刘春涛，中国呼吸与危重监护杂志 2007年9月第6卷第5期第329-331页,中国哮喘患者的严重程度更高：肺功能较差、缓解药物使用次数更多、哮喘症状评分更高1中国中重度哮喘患者大约只占1/3, 但在临床上轻度哮喘患者很少就诊, 而中重度哮喘大约占就诊患者的2/3 ，甚至更多2因此，我国中重度哮喘患者应作为哮喘长期管理的主要目标人群2,对中重度哮喘患者需起始充分治疗,刘春涛，中国呼吸与危重监护杂志 2007年9月第6卷第5期第32
11、9-331页,我国中重度哮喘患者从二级开始可能存在治疗不足的问题，因此, 起始治疗需要从三级，甚至四级开始。,初始治疗的成败对于患者树立战胜疾病的信心、建立对医生的信任, 以及能否坚持长期维持治疗, 具有重要的意义。,因此, 中重度哮喘的初始治疗不宜从低级别开始, 而要争取一步到位, 立竿见影，即需要强化初始治疗。,起始充分 vs. 不充分的维持缓解治疗 对哮喘控制的影响,开放、随机、平行组、多中心、6个月研究 入选8,424例中重度哮喘患者，随机分为布地奈德+福莫特罗160/4.5 g 1吸 bid 或2吸 bid 组，两组患者均按需使用布地奈德+福莫特罗 主要疗效指标：首次严重哮喘发作的时
12、间 该研究入选标准广泛，以反映真实的临床状况,Aubier M.et al. Eur Respir J. 2010; 36: 524530,布地奈德+福莫特罗160/4.5 g 2吸 bid 起始充分治疗显著降低严重哮喘发作,时间（天）,严重哮喘发作（%）,18% P0.0176,布地奈德+福莫特罗160/4.5 g 1吸 bid,布地奈德+福莫特罗160/4.5 g 2吸 bid,Aubier M.et al. Eur Respir J. 2010; 36: 524530,布地奈德+福莫特罗160/4.5 g 2吸 bid 起始充分治疗显著降低ACQ-5评分,时间（周）,ACQ-5评分,治疗
13、后两组之间的ACQ-5评分 差异为0.097，P0.001,较差,比例（%）,相似,较好*,与基线相比，两组患者ACQ-5评分改变情况,布地奈德+福莫特罗160/4.5 g 1吸 bid,P0.001,51,56,* ACQ-5评分降低0.5即为较好,布地奈德+福莫特罗160/4.5 g 1吸 bid,布地奈德+福莫特罗160/4.5 g 2吸 bid,布地奈德+福莫特罗160/4.5 g 2吸 bid,Aubier M.et al. Eur Respir J. 2010; 36: 524530,哮喘未控制者的规范维持缓解治疗： 起始充分治疗+按需,12 11 10 9 8 7 6,1 4 7
14、 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 53,Schreurs JM et al. ERS 2003,周,未控制阶段（炎症处于活跃期）,起始充分治疗+按需， 如布地奈德+福莫特罗160/4.5g 2吸 bid+按需,哮喘控制者如何规范维持缓解治疗？,12 11 10 9 8 7 6,1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 53,Schreurs JM et al. ERS 2003,周,控制阶段,？,GINA强调：当哮喘得到控制时，应降级治疗,一旦哮喘得到良好控制并维持3个月，且肺功能达到平台
15、期，常可成功降级治疗，不会导致哮喘控制不良 降级治疗的目的： 以最小有效治疗剂量维持哮喘控制，降低治疗花费和潜在的副作用 能够鼓励患者持续规律的维持治疗,GINA 2014 revised,COSMOS：模拟真实临床， 评估升降级治疗对哮喘预后的影响,Vogelmeier C. et al., Eur Respir J 2005; 26: 819828,随机、开放标签、平行组对照研究：纳入来自16个国家246个中心的2,143名哮喘患者,分别在布地奈德+福莫特罗2吸 BID和氟替卡松+沙美特罗250/50g BID基础上调整剂量治疗，随访12个月。主要终点：到首次哮喘严重发作时间。,COSMO
16、S,剂量调整阶段（剂量调整在计划或计划外访视时进行）,N=2143,（多达4个不同的吸入装置）,（1 个吸入装置)）,COSMOS研究设计的特点： 完全模拟临床真实世界,唯一采用升降级治疗的研究，医生根据患者情况调整维持药物水平 评估两种治疗方案：布地奈德+福莫特罗维持缓解方案 vs 沙美特罗+氟替卡松固定剂量方案 使用开放标签设计，目的在于： 便于依据患者病情使用合适的维持药物剂量进行升降级治疗 便于使用单支布地奈德+福莫特罗进行维持缓解治疗，而无需再单独设计安慰剂对照用药,Vogelmeier C. et al., Eur Respir J 2005; 26: 819828,布地奈德+福莫
17、特罗维持缓解治疗 显著增加症状良好控制优势68%,Vogelmeier C. et al., Eur Respir J 2005; 26: 819828,注：在研究的最后2周，每周按需吸入药物4次定义为症状良好控制,症状良好控制的患者百分比,患者百分比,布地奈德+福莫特罗 vs 沙美特罗+氟替卡松症状良好控制风险比： OR， 1.68; 95% CI 1.382.05; p0.001,COSMOS,布地奈德+福莫特罗维持缓解治疗 显著增加支气管扩张剂使用后的FEV1,Vogelmeier C, et al. Eur Respir J. 2005; 26: 819828. Data on fil
18、e,平均FEV1 (L),2.25,2.35,2.45,2.55,2.65,0,剂量调整阶段,两组比较 P0.05 (使用特布他林后),布地奈德+福莫特罗组,沙美特罗+氟替卡松组,布地奈德+福莫特罗维持缓解治疗 显著降低累积哮喘急性发作,22% P=0.0025,哮喘急性发作/患者/年,时间（天） 剂量调整期,Vogelmeier C. et al., Eur Respir J 2005; 26: 819828,COSMOS,Vogelmeier C, et al. Eur Respir J. 2005; 26: 819828. Data on file,布地奈德+福莫特罗维持缓解治疗 显著减
19、少ICS总负荷和缓解药使用,1250,1000,500,250,1500,750,0.25,0.50,0.75,1.0,0,60,120,180,300,240,360,0,60,120,180,300,240,360,剂量调整阶段,随机后时间(日),氟替卡松+沙美特罗,信必可维持按需治疗,信必可维持治疗,ICS总剂量 ug/天(BDP等量),按需使用缓解药(吸/天),总体差异 38% p0.001,剂量调整阶段,哮喘控制者的规范维持缓解治疗： 降级治疗,12 11 10 9 8 7 6,1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 53,Sc
20、hreurs JM et al. ERS 2003,周,控制阶段,布地奈德+福莫特罗160/4.5g 2吸 bid+按需布地奈德+福莫特罗160/4.5g 1吸 bid+按需,布地奈德+福莫特罗维持缓解策略： 安全有效，简单方便,1支药物，既可用于升降级治疗，又可按需使用 1支药物，便于随身携带，让哮喘患者可以过上健康、有活力的生活,总结,哮喘“总体控制”目标，挑战中国临床实践 维持缓解策略：探索哮喘规范化管理的中国实践维持缓解策略对中国哮喘慢病管理的价值 有效控制哮喘、提升治疗依从性 让患者过上健康、有活力的生活,哮喘未控制者,哮喘控制者,起始充分,布地奈德+福莫特罗160/4.5g 2吸 bid+按需,降级治疗,布地奈德+福莫特罗160/4.5g 1吸 bid+按需,谢 谢！,
