1、第二章 药物的化学结构 与药代动力学,第一节 引言,药物与机体的相互作用1、机体对药物的作用（药代动力学研究内容）2、药物对机体的作用（药效学研究内容）,物理和物理化学处置,使药物分子发生化学变化的反应,药物分子或其代谢产物体内存留的时间和分布状况决定它们对机体的作用强度、选择性和持续时间。,机体是个比较稳定的系统，对内源性和外源性物质的处置具有一定的规律性和稳定性。 相反，药物对机体的作用，会因为药物分子的化学结构不同，甚至是微小的变化，可引起不同的生物活性。 结构-药代过程一定的规律 Ariens：“为改变药代动力学性质而进行的分子改造，具有很大的自由度，药物的分布主要取决于化合物的整体性
2、质，如分配系数和极性等，而药物和受体的相互作用，通常需要有特定的立体特征和电荷分布。”,药 物 的 属 性,理想的药物 * 特异的药效学 *良好的物化性质、合理的药代动力学 * 尽可能低的不良反应,有效性,可控性,安全性,这些取决于药物的化学结构，诸多属性凝集于化学结构之中药物的化学结构药代动力学性质的关系对药物分子设计有重要意义,第二节 药物的作用过程,给药,剂型的崩解和 有效成分溶解,可供吸收药物 生物利用度,吸收,与蛋白结合药物,游离药物,产生药理效应 的作用部位,引起不良反应 的作用部位,治疗效果,刺激,毒副作用,刺激,失活产物,活性化合物,转运形式,代谢失活,代谢活化,组织结合,排泄
3、,药剂相,药代动力相,药效相,药物在体内的主要过程,一、药剂相 决定用药效率。 决定因素：适宜的给药途径、适当的药物剂型、制剂的质量 生物等效性问题（同一种药物，改变赋形剂或制剂工艺，精制原料药用的溶剂的改变所导致晶型的不同，都会改变药物分散和吸收 ）二、药代动力相 包括药物吸收入血液、向各组织和器官分布、与血浆蛋白或体内成分非特异性结合、生物转化、排泄等。 药物进入机体后，吸收入血液的药量和速率固有特征 药物的化学结构决定ADME等各环节。三、药效相 考察药物对机体的作用，更受关注。 药物在作用部位与生物靶点发生相互作用，通过放大作用、级联反应或直接引发生物化学或生物物理变化，导致宏观上可以
4、观测的效应（治疗效果/不良反应）。,对三个时相同时研究，最大限度的获得特异性药效、适宜的药代，尽可能低的不良反应 三者属于不同学科，研究处理的内容和解决的问题是不同的 药物的化学结构与药代动力学的关系药物化学的重要组成。,第三节 药代动力学及其参数,药代动力学：药理学的一个分支，用动力学原理和方法研究药物在体内的ADME等过程的速率变化的科学，并用科学模型定量地表述和预测这些过程。研究内容： 药物剂量与药理效应的相互关系； 病理过程和正常状态之间对药物吸收和处置的区别； 药物制剂对生物利用度的影响。,通过建立的数学模型，表征药物浓度与时间的关系和其他有关参数，提示药物的化学结构与ADME的关系
5、，指导药物分子设计，还可以指导药物剂型设计，并指导临床用药方案。,参数： （1）隔室（compartment） 机体（系统），由一个或数个隔室组成 隔室：药物的动力学行为大致具有均一性。 隔室模型：描述药物在体内的ADME过程的模型。属抽象的概念，不受解剖学部位和生理学功能性限制，通过对吸收、分布和消除特征建立起的数学模型，揭示药物在体内的动态变化规律。（2）消除（elimination）药物（原药）在体内的消失过程，代谢转化和排泄的综合结果。处置：分布与消除过程。,（3）消除速率常数（elimination constant） 反映药物在体内消失的快慢，药物经过各种途径消除的总和，包括肾排泄
6、、胆汁排泄和代谢转化等； 具有加和性； 符号：kel；单位：h-1（4）半衰期（half life） 体内的药物浓度或药量降低50%所需的时间 表征药物在体内经代谢转化或排泄而消除的快慢 符号：t1/2；单位：h或min,（5）表观分布容积（apparent volume of distribution） ： 机体的非均匀性使得药物在各个组织中分布浓度不同（体内药量与药物在体内达到动态平衡时血药浓度的比值）体内药物按照血浆中同样浓度分布时所需的体液总容积；不代表具体的生理空间，表征药物被组织摄取的能力表观分布容积大，体内存留时间长，清除慢。 Vd（6）清除率（clearance）单位时间内机体
7、清除血药浓度的能力，表征药物在体内清除速率的另一个参数,（7）肾清除率（renal clearance）单位时间内肾脏清除全部所含药物的血浆体积。（8）药-时曲线下面积（area under concentration-time curve， AUC） 通过某种途径给药后，定时取血测定血药浓度，可得出血药浓度随时间变化的曲线，反映血药浓度的动态变化，可得三个参数：曲线下面积（AUC，表征该时程内的药量）；药物峰浓度（Cmax）；达峰时间（tmax）。,第四节 药物的化学结构与吸收,吸收：药物从给药部位进入血液的过程，是通过生物膜的运动过程。 药物的吸收，血液中的药物浓度，是讨论药代和药效的前提
8、。,一、生物膜,（一）组成 由磷脂双分子层构成，层上镶嵌有球蛋白，构成有镶嵌结构的脂蛋白凝胶 磷脂卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺 球蛋白、小孔、转运系统 药物穿越细胞膜，是从膜外的水溶液中分配脂质相，然后到膜的另一侧的水相中 双层磷脂结构是热力学稳定的,（二）过膜转运方式 1、被动扩散（passive diffusion） 绝大多数药物； 穿越膜的速率主要取决于药物的脂水分配系数。特点：（1）遵循Fick扩散定律，顺浓度梯度扩散。（2）无竞争抑制现象。（3）无饱和现象。,2、主动转运（active transport） 食物中的营养成分和结构与之相似的化合物。 特征：a、逆浓度梯度
9、或逆电势梯度转运b、不需要有特定的脂水分配系数c、需要有特异的、与被转运物质结构上呈互补的蛋白载体参与，发生可逆性结合d、需要能量e、有竞争作用，并受代谢抑制剂影响f、有饱和性g、主动转运的物质有高度的化学特异性,如Na+、K+、葡萄糖经肾小管上皮细胞的重吸收过程 糖及氨基酸在肠道的吸收过程 甲基多巴因结构类似于内源性神经递质而被主动转运吸收 美法仑被细胞摄入可认为是经过L-苯丙氨酸载体机制进入的，D-构型则不被转运，活性也低,3、膜孔扩散（pore diffusion）溶于水或悬浮于水中的固体物质与液体分开的过程。其速率取决于压力梯度（即推动力）和颗粒与孔隙大小的比例，相差越大，越易滤过。
10、模孔直径710-10m，分子量小于100的物质，如尿素、乙二醇等。4、易化扩散（facilitated diffusion）与主动转运相似，需有特异蛋白载体参与，有饱和现象；但无能量耗费。其推动力是浓度梯度，这又类似于被动扩散。 细胞摄入葡萄糖，甲氨蝶呤进入白细胞和小肠吸收维生素B12。,5、离子对转运（ion-pair-transport）强解离性化合物水溶解度较大，能穿越细胞膜，在胃肠道中吸收，是靠与内源性物质结合成离子对，成为中性离子对复合物，以被动扩散的机制穿过脂质膜。 磺酸盐或季铵盐 6、内吞作用（endocytosis） 大分子药物、载体药物或颗粒状药物可通过形成泡囊的方式进入细胞
11、。凹陷药物包封与质膜分开细胞内泡囊 消解释放。 吞噬作用、胞饮作用。 多柔比星綴合于DNA分子上提高了向肿瘤组织摄入的选择性。 凝集素是以识别糖基为特征的膜受体蛋白，具有组织特异性，因而糖类常作为分子设计的选择性载体。,二、药物在消化道的吸收,（一）口腔（唾液pH6.0 ） 经口腔黏膜吸收亲脂性药物 固体剂型需溶解时间，宜舌下用药（如三硝酸醇酯类） 可避免肝脏的首过效应。（二）胃（ pH12 ） 弱碱性药物：不易吸收； 弱酸性药物：较易吸收； 强酸或强碱性物质：难以吸收。 影响因素：胃的充盈度、食物种类、精神状态,（三）小肠（pH7.5） 小肠接触面积较大（200m2），药物停留时间较长，吸收
12、最好。 即使有相当大的离解度，也会因大面积的小肠绒毛而被吸收。 （四）大肠 表面积小。 大肠内的菌丛可对未吸收药物进行生物转化或代谢活化而使其易吸收。 直肠的血流较丰富，药物可经被动扩散吸收直接进入血液中，避免了口服时的胃肠道刺激和肝脏代谢。 栓剂：有气味的药物或需昼夜连续用药或丧失知觉的患者。,（五）生物利用度 定义：用进入血液循环中药量的份额和吸收的速率，表征药物被机体吸收的程度（药物不能够完全吸收）。 决定因素：药物的化学结构，物理化学性质，难溶物质的颗粒大小，制剂形式和质量。（六）首过效应 药物自小肠吸收进入血液循环，首先经门静脉进入肝脏，有相当一部分药物分子被代谢，使药物活性降低。（
13、七）肝肠循环 定义：一些药物自肝脏分泌到胆囊并排入到小肠中，小肠又将药物吸收经门静脉再到达肝脏的过程。该循环直到药物在肝脏中代谢或经肾排泄完为止。 肝肠循环是药物长效的原因之一，也会引起药物蓄积中毒。并非所有的药物都有肝肠循环的作用。,（八）P-糖蛋白逆转作用P-糖蛋白：（多药耐药基因产物）分子量为170000的膜蛋白，定位于小肠上皮细胞，具有能量依赖性地将药物从肠浆膜转运到肠粘膜而进入到腔肠的作用，这种作用为药物流出泵，是药物在小肠吸收的逆过程，是主动转运，对药物的肠道吸收起重要调节作用。 多药耐药逆转剂：能够抑制P-糖蛋白药泵作用的物质。功能：抑制P-糖蛋白，使药物逆P-糖蛋白泵药方向转运
14、，提高药物的吸收，有利于治疗。,三、药物的化学结构对吸收的影响,（一）溶解度对吸收的影响水溶解性是药物吸收的先决条件。 溶解速度吸收速度，吸收过程与剂型关系较小； 溶解速度吸收速度，溶解速度是吸收的限速步骤。 同系列或同类型的固体物质的水溶解度与其熔点关系密切。熔点越高，溶解度越小。,别嘌呤醇及其衍生物的熔点和溶解度的关系,例：,熔点是决定这类化合物溶解度的主要因素。,例：,熔点 溶解度R = H 阿糖腺苷 260 0.0018mol/L R = CHO 5-甲酰阿糖腺苷 175 0.12mol/L,（二）脂溶性对吸收的影响 分配系数：化合物的水溶性和脂溶性的物理量。 化合物在有机相和水相中分
15、配达到平衡时的浓度比。 通常在正辛醇和水（或缓冲液）的系统中测定。 与吸收过程一般呈正相关关系。,巴比妥类的分配系数与吸收的关系,（三）解离性对吸收的影响,解离度越高，吸收越差。 解离度与化合物的解离常数和环境的pH有关。pKa=pH+lg （酸） pKa=pH+lg （碱）例：胃肠道驱虫药，引入季铵离子。 磺胺药，引入解离性基团。,琥珀磺胺噻唑,酞磺醋胺,（四）分子量对吸收的影响,同系列化合物中，分子量越小，越易被吸收。 药物分子连接在高分子上，可达到长效作用。 药物分子量通常500，在一定范围内变化不大。（五）化学结构与吸收作用的定量关系lgk = -a(lgP)2 + blgP clg(
16、U/D) + dlgM + elg+ f其中lgk：吸收速率常数的对数；P：分配系数；（U/D)：解离度；M：分子量；：立体因素。中性化合物或pKa相同的化合物，lg（U/D）为常数，若分子量或立体因素相近，方程简化为 lgk = -a(lgP)2 + blgP + c 说明化合物的分配系数决定吸收速率，二者多呈抛物线关系。,四、离体细胞模拟肠中吸收,药物的口服利用度是药物在胃肠道吸收效率的量度。 常规方法：整体动物试验，比较静脉注射与口服后血药浓度的差异。 缺点：动物种属和个体差异，用药量大，试验周期长,人结肠癌细胞（Caco-2）模型（体外试验模型）,Caco-2细胞模型：评价体外吸收性能
17、，预测药物在体内的吸收Caco-2细胞模型的转运过程：Caco-2单细胞层,被动扩散 主动转运 吞饮作用,细胞基底,第五节 药物的化学结构与分布,特异性分布是药物具有选择性作用的前提。 分布过程：穿越毛细血管转运到受体部位。 动力学观点：借助血液的流动到达体内各部位；借助浓度差异，经被动扩散，分布到组织器官中。毛细血管：有机分子（除蛋白质等大分子）可自由穿越；管壁上孔隙可通透水溶性小分子或离子。血脑屏障：有较高脂溶性的药物（lgP：0.9 2.7）。,一、分子大小对分布的影响,分子量100，可穿过毛细血管壁上的小孔； 分子量300，可穿越毛细血管壁； 分子与血浆蛋白结合，不能穿越细胞膜或血管壁
18、。二、亲脂性对分布的影响 决定药物扩散速度因素：药物的浓度梯度；扩散常数（与分配系数有关）。三、电荷对分布的影响 药物呈离解状态或带电荷，难透过细胞膜和血脑屏障。 有机胺类：生理条件，部分进入中枢神经；季铵化，无中枢作用。,四、药物的化学结构与组织成分或蛋白结合的关系药物与体内成分的结合影响因素： 亲脂性：越强，与组织蛋白或脂肪组织亲和力高，结合强，长效。如：洋地黄毒苷（t1/2 40-50h）引入疏水性基团（烷基、芳环基、卤素），增加与蛋白结合亲和力；引入极性基团（氨基、羟基、羧基），疏水性降低与蛋白结合作用降低。 其他因素：电性、氢键、立体性等。,特异性结合：引发生物效应的起因，与药物分子
19、的特异性结构有关。 非特异性结合：药物与体内蛋白质或脂质的可逆结合，不直接影响疗效，影响药代过程，间接影响受体部位药物有效浓度。,第六节 药物的化学结构与生物转化,一、药物代谢的两个阶段 药物代谢（生物转化）：药物或其他外源性物质在体内发生的化学变化。 结果：增加极性和水溶性，以利于排出体外；但有时会产生有害物质。 *生物转化不一定使药物失去活性。 *药物的代谢产物可因与正常生物大分子（如DNA）共价结合，引起突变或致癌作用。 分类：相反应：氧化、还原、水解，引入或暴露出极性基团；相反应：极性基团与体内成分经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的轭合物。,部位：肝脏酶： 细胞色素P45
20、0：20余种与代谢相关：CYP1、CYP2、CYP3其他单氧合酶：含黄素的单氧合酶（FMO）可溶性醇脱氢酶和醛脱氢酶：催化醇、醛的氧化。黄嘌呤氧化酶：主要存在肝、肠、肾脏。单胺氧化酶：催化氧化脱胺作用。,二、氧化作用,（一）烷基的羟化作用,氧化作用具有立体选择性。氧化代谢具有种属特异性。,（二）脂环的羟化,饱和脂环易羟化，芳香环上不易。脂环引入羟基有顺、反异构的区别。,（三）芳环的羟化,芳香环被混合功能氧化酶催化，生成酚羟基化合物，经环氧化合物机理。,芳烃环氧化合物重排成酚，伴有转位。,芳环氧化生成的环氧化物可与体内大分子中的亲核基团反应，产生毒性；与DNA发生取代反应，引起细胞突变或致癌作用
21、。分子中含单取代苯环，羟化主要在对位。,（四）烯基的氧化,（五）胺基的N-脱烷基化、氧化脱胺和N-氧化作用,N-脱烷基化和氧化脱胺是一个过程的两个侧面 本质：C-N键的断裂 条件：与氮相连的烷基碳上应有氢原子（-氢）,芳香伯胺和杂环含氮芳烃不会发生C-N断裂，而是N-氧化作用。,环磷酰胺的氧化代谢产物是抗癌作用的活性体。酰芳胺的N-羟基化会变成活泼中间体，毒性增加。,（六）醚的O-脱烷基化,（七）含硫化合物的氧化,S-脱烷基化：脱硫：,S-氧化：,（八）其他氧化过程,三、还原作用,（一）羰基还原 酮的还原有立体特异性,（二）硝基及偶氮化合物的还原,硝基的还原 亚硝基、羟胺（毒性大）芳香氨基,四
22、、水解作用,酶水解有光学异构选择性 如：奥沙西泮琥珀酸单酯，S（+）型易水解，R（-）型不易水解。 酰胺的水解比相应羧酸酯慢,磷脂酶，可水解单磷酸芳酯或烷酯。,五、轭合作用,对象：内源性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）结果：极性提高过程：活化 转移酶 内源性物质 活性形式 与药物或代谢产物轭合轭合基团：羟基、羧基、氨基、巯基,（一）葡萄糖醛酸化（最普遍）,结果：水溶性增强，活性降低。近年发现，有些药物活性 保持，甚至强于原药（如吗啡-6-葡醛酸苷吗啡）。,葡萄糖醛酸与药物轭合的部位,葡萄糖醛酸与药物轭合的部位,（二）硫酸轭合,过程：无机硫酸盐腺苷-5磷酰硫酸盐（APS)3-磷酸-
23、腺苷- 5磷酰硫酸盐（PAPS） PAPS的硫酸基转到底物上,含酚基的药物易被硫酸化,（三）乙酰化,结果：毒性降低 过程：,（四）甲基化,结果：水溶性不增高，活性降低。特例：去甲肾上腺素肾上腺素去甲吗啡吗啡叔胺季铵盐 有利于水溶性和排泄,活性增高,过程：1、辅酶S-腺苷甲硫氨酸的生物合成 2、活化的甲基被转移，由甲基转移酶催化,（五）与甘氨酸、谷氨酰胺的轭合,（六）与谷胱甘肽或硫醚氨酸的轭合,谷胱甘肽，强亲核试剂，解毒 亲电基团：卤化物、硫酸酯、磺酸酯、有机磷酸酯、芳环上缺电子化合物、环氧化合物、，-不饱和系统,六、影响药物代谢的因素,（一）年龄在新生婴儿表现最明显。 新生婴儿氧化酶和轭合酶活
24、性比成年人低。 例：甲磺丁脲被细胞色素P450氧化代谢成人半衰期8h；婴儿40h。老龄人药物代谢酶活性衰减，能力降低。,（二）种属和株系的差异,（三）遗传因素人类对药物的生物转化有显著的个体差异例：异烟肼的乙酰化纽因特人和东方人种：快速埃及人：慢速苯妥因、保泰松、双香豆素、去甲替林,（四）性别差异（代谢方式及速率） 成年雄性大鼠 雌性大鼠 如：氨基比林的N-脱甲基化环己烯巴比妥的氧化邻氨基酚的葡醛酸化微粒体氧化作用 男女人群对烟碱和阿司匹林的代谢有差别。并非所有药物的代谢都有性别差异，相当一些外源性物质的代谢速率无性别区别。,（五）酶的诱导,定义：药物代谢酶被药物、杀虫剂或多环芳烃激活的过程。
25、 结果：增加了该酶系的新合成量，增加药物代谢速率，降低药物作用持续时间。,药物对人体代谢酶的诱导作用,（六）酶的抑制,结果：药物蓄积，延长作用时间，增强不良反应。 机理：底物的竞争作用;干扰蛋白质的合成,使药物代谢酶失活;肝中毒引起酶活性降低等。（七）其他因素膳食中蛋白质与糖类摄入比维生素、矿物质、饥饿、营养缺乏肝脏病患者、孕妇、激素失调、时间节律,第七节 药物的化学结构与消除过程,一、药物经肾排除 影响因素： 1、肾小球过滤对象：游离状态的药物或其代谢产物速度取决于游离药物浓度、与血浆蛋白结合程度、肾小球滤过率2、肾小管的主动分泌速率与被分泌化合物的分配系数相关。遵循酶动力学规律，可用米氏方
26、程描述：分泌速率= c Vmax：载体蛋白完全饱和时的最大转运作用；Km：米氏常数，载体对药物亲和力的特征值,Vmax,Km + c,3、肾小管的重吸收 部位：肾小管远端 机制：主动转运或被动转运 影响因素：药物分子的脂溶性、pKa，尿液的pH 极性分子和带电荷物质，一般不被重吸收。,二、药物经胆汁排除机制：被动扩散或主动转运药物性质：1、具有极性基团（阴或阳离子）2、较高分子量300。 如：吲哚美辛、苯异丙胺、吗啡、洋地黄毒苷等。 有竞争抑制作用,候选药物的毒性、临床疗效不好和生物药剂学性质差是开发失败或进展缓慢的主要原因,幻灯片 3,弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例,幻灯片 27,
