1、安今益: 一种有额外益处的新型 HRT药物,Marco Gambacciani 欧洲绝经和男性更年期学会秘书长 绝经和骨质疏松分会 意大利比萨大学医院,HRT的最终作用取决于,患者的选择 干预的时机选择 激素的类型和剂量,HRT的最终作用,取决于激素的类型 (孕激素): 对内膜的作用 相似 对骨质的作用 相似 对代谢的作用 不同 对血管的作用 不同 对乳房的作用- 不同 副作用 不同,合成孕激素分类,孕激素,C-21 孕激素,C-19 去甲睾酮类,雌烷,甾烷,孕烷,醋酸 甲羟孕酮 甲地孕酮 醋酸 环丙孕酮 醋酸 地屈孕酮 (?),炔诺酮 醋酸炔诺酮 双醋炔诺酮 利奈孕酮 异炔诺酮,甲基炔诺酮
2、左炔诺孕酮 诺孕酯 去氧孕烯 孕二烯酮 地诺孕素,螺甾内酯,屈螺酮,屈螺酮和其他孕激素的比较,+ 相关活性; (+) 无临床相关活性; 无活性 CPA: 醋酸环丙孕酮; MPA: 醋酸甲羟孕酮 Fuhrmann U, et al. Contraception 1996; 54: 24351. Rubig A. Climacteric 2003; 6 Suppl 3: 4954. Muhn P, et al. Ann N Y Acad Sci 1995; 761: 31135. Krattenmacher R. Contraception 2000; 62: 2938. Philibert D,
3、 et al. Gynecol Endocrinol 1999; 13: 31626. Leidenberger F. Klinische Endokrinologie fr Frauenrtze. Berlin, Heidelberg: Springer Verlag, 1997,孕激素起重要作用 屈螺酮 独特的孕激素,具有醛固酮受体拮抗作用的孕激素(PARA),对水钠潴留的孕酮样作用 乳房胀痛 水肿 体重 某些经前期 症状 心血管疾病风险 (?),抗盐皮质激素活性,抗雄激素活性,封闭雄激素受体 痤疮 脂溢性皮炎,醛固酮和抗醛固酮的药物,不同雌激素对血管紧张素原有不同剂量相关作用,EV =
4、戊酸雌二醇; TD = 经皮 Adapted from Lippert TH et al. Sex Steroids 和the Cardiovascular System. Carnforth, UK, Parthenon, 1998:20110,占基线的%,0,50,100,150,200,250,17-E 1 mg,17-E 2 mg,EV 2 mg,17-E TD 50 g,安体舒通,孕酮,孕二烯酮,屈螺酮,100,35,20,0,250,500,750,1000,在大鼠实验中的相对效能,抗盐皮质激素活性,Losert W et al. Drug Res. 1985;35:459471.
5、,醛固酮和屈螺酮的抗醛固酮作用的药理学和临床分析,屈螺酮： 封闭醛固酮受体（PARA）,肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）,醛固酮,醛固酮受体,血管,血管损伤 内膜功能异常 促血栓反应,心肌,心律失常 纤维化,肾脏,钠潴留 水潴留 K+和Mg+丢失,高血压,中枢神经系统,中枢性高血压反应,心血管疾病,安今益 对血管舒缩症状的作用,HRT的原因,在2002年，有1023名妇女到意大利比萨大学医院绝经中心咨询,Gambacciani M. Endocrine 2004,0,20,40,60,80,100,血管舒缩症状,泌尿生殖道症状,心理症状,预防骨质疏松,% 患者,BL, 基线,潮热的平均
6、次数/周,治疗周数,Schrmann R et al. Climacteric 2004; 7: 189-196,*P0.001,*,0,10,20,30,40,50,60,70,BL,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,安慰剂 (n=46),E2/屈螺酮 (n=38),安今益是有效的,安今益和生活质量 妇女健康问卷,*与无拮抗的雌二醇相比P = 0.007 ; * 与无拮抗的雌二醇相比 p=0.034Modified 从 Archer D et al. menopa应用 2005;12:716-727,*,(Improvement),采用Limouz
7、in-Lamotte公式将评分换算成 % 0% = 最差生活质量; 100% = 最佳生活质量,-2,0,2,4,6,8,10,躯体症状,抑郁状态,焦虑/恐惧,性功能,睡眠问题,认知障碍,月经问题,吸引力,整体评分,雌二醇 1 mg,安今益,妇女健康问卷评分中与基线相比的变化情况,*,血管舒缩症状,* #,* #,* 与相应的基础值相比 p0.05 ; # 与相应的对照组数值相比 p0.05,焦虑 / 恐惧,性行为,月经症状,Gambacciani M, et al. In preparation,安今益和生活质量 (妇女健康问卷),抑郁状态,*,* #,躯体症状,记忆力 / 注意力,* #,
8、睡眠问题,安今益和生活质量 (妇女健康问卷),* 与相应的基础值相比 p0.05; # 与相应的对照组值相比 p0.05,Gambacciani M, et al. In preparation,安今益和骨质疏松,骨转换标记物比基线下降 安今益治疗组与安慰剂相比,血清骨钙素, 52% 血清骨特异性碱性磷酸酶 , 36% 血清-型胶原C-末端 , 67% 尿-型胶原C-末端 , 75% p 0.001,Warming L, et al. Climacteric. 2004;7:103-111.,绝经后骨质疏松的预防 安今益 (1 mg 17-雌二醇 + 2 mg 屈螺酮)与安慰剂相比,p 0.0
9、01 Warming L, et al. Climacteric. 2004;7:103-111.,安今益 对骨质疏松的作用,国际绝经协会2007年的推荐 “激素补充治疗对预防绝经相关的骨质丢失和降低所有骨质疏松相关骨折的发生率（包括脊柱和髋骨）是有效的, 即使是对低危患者。,Take home message,绝经后妇女骨质疏松和心血管疾病之间的关系,MORE研究的安慰剂组 2576名绝经后妇女 (平均年龄66.5岁),RR 校正的 for potential confounders, * P 0.001Tanko LB et al. J Bone Miner Res 2005;20:191
10、2-1920,*,*,CV 事件的RR,CV 事件的 RR,0,1,2,3,4,骨量减少,骨质疏松,0,1,2,3,4,无骨折,有骨折,安今益 对心血管疾病的替代标记物的作用,绝经和心血管疾病,数值根据年龄, 教育情况 centre, 体重指数, 吸烟, 高血压, 糖尿病和口服避孕药应用进行校正,Modified 从 De Aloysio et al. Atherosclerosis 1999;147:147-153,NS,P 0.02,P 0.001,NS,-2,0,2,4,6,8,10,胆固醇,低密度血脂蛋白,高密度血脂蛋白,甘油三酯,绝经后与绝经前相比,校正的平均 % 变化,绝经对血脂和
11、脂蛋白水平的影响 Icarus 研究组,屈螺酮对血脂谱的影响,总C, 总胆固醇; 低密度血脂蛋白-C, 低密度血脂蛋白胆固醇; 高密度血脂蛋白-C, 高密度血脂蛋白胆固醇; TG, 甘油三酯 Modified 从 Archer D et al. 绝经 2005;12:716-727,平均 变化 从 基线 (mg/dL) Absolute 值,从基线到周期第13个代谢指标的平均变化情况,*,*,1.3,-5.3,7.6,6.1,-13.2,-12.5,3.7,-1.3,-15,-10,-5,0,5,10,15,20,总胆固醇,低密度血脂蛋白-C,高密度血脂蛋白-C,TG,雌二醇 1 mg (n=
12、226),安今益 (n=227),*P0.05 与基线相比,HRT的最终作用,患者的选择 干预时机的选择 激素的类型和剂量,雌激素缺乏和有症状的绝经后妇女,75%的妇女表示在绝经前后出现潮热 (HF) 25% 症状持续5年 不是所有妇女到绝经期都会经历潮热 潮热不仅仅是一种症状 在绝经期，妇女会经历潮热，大脑对雌激素耗竭的敏感性更高,The International 绝经 学会 Controversial issues in climacteric medicine III HRT IN CLIMACTERIC和AGING 脑, 比萨 1518 March, 2003,潮热,是一种与以下情况
13、有关的体温调节状况 吸烟 肥胖 更低的血流介导的舒张反应 增加的颈动脉内中膜厚度 主动脉钙化 不良血脂谱 心率变化 不良血压水平,潮热与高血压相关,绝经 2007; 14: 308-15,绝经过渡期: 对心血管危险因素的作用 纵向评估496名正常妇女,M.Gambacciani, GM Rosano, in preparation,正常高值血压对心血管疾病风险的影响,Journal of Hypertension 2003, Vol 21 No 6,血压水平的定义和分类 欧洲高血压学会 欧洲心脏病学协会 (2003),Gambacciani et al, in preparation,安今益
14、治疗的绝经后妇女 血压,Gambacciani M, et al. In preparation,服用钙 (对照组)或1 mg 17-雌二醇 (E2) + 2 mg 屈螺酮 (DRSP) (E2 + DRSP) 对收缩压的影响,*P 0.001和 P 0.0069 与 相比 相应的基础 水平,血压降低对绝经后妇女的影响,Collins R. Lancet 1990;335:827 MacMahon S. J Hypertens Suppl 1996;14:S39-S46,Gambacciani & Rosano, in preparation,安今益 治疗的绝经后妇女 血糖,82.50,80.
15、50,60,80,100,治疗前,治疗后3个月,安今益 治疗的绝经后妇女 血清胰岛素,Gambacciani & Rosano, in preparation,Gambacciani M, et al. In preparation,服用钙 (对照组)或1 mg 17-雌二醇 (E2) + 2 mg 屈螺酮 (E2 + DRSP)的作用,*与相应的基础水平相比 P 0.001,*,对照n=20 E2+屈螺酮 n=32,在内膜安全性研究中体重的变化情况,Gambacciani, in preparation,平均体重比基线变化情况, kg,个月,安今益 安全性和耐受性,IMS Position
16、Statement, Climacteric 2004;7:3337 .,HRT的作用,患者的选择 干预时机的选择 激素的类型和剂量,一种不单纯是孕激素的孕激素,不同类型、剂量、给药途径可能决定其临床作用 内膜保护 对心血管的作用 对中枢神经系统的作用 乳腺癌的风险 (?),40,安今益: 最常见的不良事件,Schrmann R et al, Climacteric. 2004; 7:189-196. (modified),至少在一个患者身上发生 (治疗的目标人群)的治疗相关的 (有可能, 很可能,或肯定) 不良事件的发生率,屈螺酮和乳腺 (临床前研究),乳腺癌细胞的基因调控 乳腺癌细胞的转移
17、和浸润 对乳腺与子宫的作用,孕酮和乳腺癌 P4和孕激素对T47Dco细胞中碱性磷酸酶酶活性的作用.,Bray JD et al. J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 97 (4): 328-341,屈螺酮,碱性磷酸酶活性 T47D细胞孕前活性的一个标记物 显示屈螺酮是最不可能与乳腺癌细胞形成配体的.,孕激素和乳腺癌,显示上调 (白柱)和降调(黑柱)的基因数,Bray et al, Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 2005,T47D乳腺癌细胞在孕激素治疗时被调控的基因数,屈螺酮对乳腺癌细胞基因
18、表达所发挥的作用与其他孕激素不同.,对乳腺与子宫的作用 研究问题,在内膜保护所需剂量情况下屈螺酮是否和其他孕酮表现出相同的乳腺活性?,对乳腺与对子宫作用的区分 解离因子 (DFs)是用其对乳腺的作用 (Ma.)除以其对子宫的作用 (ut.)计算出来的 DF 1 提示屈螺酮与MPA比较更优,Modified 从 Otto C et al. Endocrinology 2008; 149: 3952-3959,解离因子 (DFs)是用其对乳腺的作用 (Ma.)除以其对子宫的作用 (ut.)计算出来的 屈螺酮的相对DFs 的计算公式为：绝对DF 屈螺酮/绝对DF MPA.,屈螺酮与MPA相比 乳腺活
19、性和内膜保护,屈螺酮显示出比MPA更显著的解离子宫与乳腺增殖作用的能力 (6-到33-倍),Modified 从 Otto C et al. Endocrinology 2008; 149: 3952-3959,屈螺酮,子宫作用,乳腺增殖作用,屈螺酮比MPA对子宫与乳腺的作用具有更好的解离因子 屈螺酮在比乳腺作用更低的剂量下即具有子宫内膜保护的作用,安今益: 对内膜的作用 (13个周期),安今益 (n=195),雌二醇 1mg (n=197),新型孕激素（例如：屈螺酮）可以通过抗雄激素和抗盐皮质激素作用将孕激素的副作用降到最低,HRT 2010 E2+屈螺酮合剂的主要益处,HRT可以提供: 快速和有效缓解更年期症状 可靠的内膜保护 很少引起出血 预防绝经后骨质疏松 控制体重和体脂分布 降低血压的益处 HRT 不仅仅可以提高生活质量，还具有良好的减低心血管疾病风险的益处,
