1、肿瘤代谢与营养电子杂志2014年6月第1卷第1期 Election J Metab NutrCancer，June2014，Vol 1，No1 33欧洲癌症恶液质临床治疗指南解读指南、共识与标准骆衍新(中山大学附属第六医院外科 中国抗癌协会肿瘤营养与支持专业青年委员会，广州5 1 0 6 5 5)欧洲恶液质临床指南由欧洲姑息治疗研究协会(the European Palliative Care ResearchCollaborative，EPCRC，)发起，旨在利用循证医学方法对进展期癌症恶液质的治疗与管理形成普遍认可的临床指南，最近一版发表于2010年。该指南主要从恶液质的定义、分级评估、管
2、理及治疗等方面进行了系统阐述，基于临床证据对晚期癌症患者恶液质进行分类和提供治疗建议。该指南主要适用于可能会出现难治性恶液质的晚期癌症患者。此类患者中，许多正在接受姑息治疗，预期寿命通常比较短。而形成指南的临床证据中有关恶液质的研究只有很少数是面向这些患者群体，因此该指南有一定局限性。同时，参考指南时必须考虑，疾病其他阶段的研究结果是否适用于这些终末期患者的难治性恶液质治疗。1恶液质的定义在过去十年中，虽然对恶液质的认识有了一些进展，但其定义、诊断标准和分类的不一致，阻碍了临床研究和临床实践的发展。鉴于之前的恶液质的定义侧重于体重减轻和食欲不振，新的定义试图将复杂的代谢紊乱引人到恶液质的概念中
3、，这与营养不良是明显不同的一个概念。癌症相关的恶液质与厌食症以及其他原因导致的体重减轻和肌肉组织的减少(营养不良相关的厌食症或胃肠功能障碍导致的吸收障碍)通常难以区分。在有些定义中，癌症相关的恶液质和厌食症整合在一起，统称为恶液质厌食综合征。最近有研究者提出了成人和儿童恶液质的通用定义，即“恶液质是与潜在的疾病有关的复杂的代谢综合征，特点是伴随或不伴随脂肪组织丢失的肌肉减少，其显著的临床特征是成人在液体潴留纠正后的体重减轻或非内分泌紊乱导致的儿童生长发育障碍”。定义还指出，厌食、炎症、胰岛素抵抗和肌肉蛋白质的分解增加，往往与恶液质有关，但恶液质与饥饿、年龄相关的肌肉丢失、原发性抑郁症、吸收不良
4、以及甲状腺功能亢进有显著区别。然通讯作者：骆衍新，电子邮箱：luoyx25mailsysueducn而，已经提出的诊断标准不是特指癌症相关恶液质，同时也没有得到验证。另外提l叶J的两种癌症恶液质的定义，都是基于单中心的经验，并且没有遵循任何正式的共识形成过程。2009年Bozzetti和Fearon KC分别提出了另外两个癌症恶液质的定义，但这两个定义均依据单中心试验，并没有遵循任何标准共识。欧洲姑息治疗研究合作组(EPCRC)中制定癌痛分级的专家们建议使用由Fearon K提出的癌症恶液质定义：癌症恶液质是一种多因素作用的综合征，定义为进行性发展的骨骼肌量减少(伴或不伴脂肪量减少)，常规营养
5、支持治疗无法完全逆转，并出现进行性功能障碍。其病理生理特点为因食物摄入减少和异常高代谢导致的负氮平衡及负能量平衡。2恶液质的分期及评估癌症恶液质在临床上分为连续的三期：恶液质前期、恶液质期和难治性恶液质期，见图1。但并不是所有的患者都要经历这j期。对于那些可能沿着原来的发展趋势和速率进一步进展的恶液质前期的患者，目前还没有特定的生物标志物对其进行鉴别。恶液质期基本上是基于患者的临床表现和特征来进行定义的。难治性恶液质期癌症患者对抗癌治疗无反应，病情进展快，会导致患者体重不可逆转性持续下降。在这个阶段，营养支持所带来的风险和负担可能会超过了其潜在的益处。该期的治疗干预主要集中在减轻恶液质患者痛苦
6、，解决患者饮食相关问题如增进食欲、治疗反胃症状。WHO体能状态评分低(3或4分)以及生存期不足3个月是难治性恶液质期的特点。识别难治性恶液质期患者可能会得到I临终关怀团队的早期和反复的咨询帮助。应该注意的是，可能往往是患者的整体健康状况而不是恶液质的严重程度而导致其难治。此外建议评估恶液质消耗的严重程度。恶液质严重程度与进行性体重下降、能量存储以及蛋白质量的消耗速度相关。因此，在4周内体质量下降5kg将比在8周内体重下降相同的量更为严重，并且万方数据34 肿瘤代谢与营养电子杂志2014年6月第1卷第1期 Election JMetabNutrCancer，June2014，V01 1。No1图
7、1恶液质的分期与评估初始BMI为22kgm2比初始BMI为30kgm2下降5更为严重。对于一个难治性恶液质患者的评估应该将重点放在那些可以有效处理的恶液质相关症状上，而不是营养状态的细节方面。目前患者的主观评价主要应用综合性的调查问卷。厌食症恶液质治疗的功能性评估(functional assessment of anoreciacachexia treatment，FAACT)结合了两部分内容：一方面是治疗慢性疾病功能性评估的常规核心问题；另一方面附加了包括食欲在内的一些营养问题评估部分。患者的主观自我评估也主要集中在患者整体营养状况主观评估量表(pati entgenerated subj
8、ective global assessment，PGSGA)上，它涵盖了体重、食物摄人、症状以及活动和功能几个部分。在PGSGA中，这些患者形成的评估结果结合了康复师有关疾病和代谢需求的相关信息。3恶液质的管理恶液质管理中最重要的原则是根据患者所处的恶液质分期，制定合适的治疗目标。恶液质的最终治疗目标是逆转体重减轻和肌肉丢失，最低目标是维持体重，防止进一步下降。而对于难治性恶液质期患者，主要的治疗目标是减轻恶液质相关症状，提高整体生活质量，而不是逆转消瘦状态。指南重点聚焦在进展期癌症患者的难治性恶液质上。在进展期癌症，尤其是姑息治疗阶段，时间通常较短。对于恶液质的治疗必须考虑到患者的预后。如
9、前所述，难治性恶液质代表了一个阶段，在此阶段患者难以逆转的体质量下降似乎已不再是由于对抗肿瘤治疗无效而是由于病情快速进展所引起的。在这个阶段，人工营养支持所带来的负担和风险可能超过任何潜在的益处，治疗干预的重点通常集中于减轻恶液质的不良结局带来的影响和减少并发症的发生，例如通过食欲刺激、对恶心或来源于患者和家庭的饮食相关压力的治疗等来控制症状。恶液质的任何时期对于引起营养摄人减少或单纯饥饿的继发原因都必须进行评估。评估时必须明确从口到肛门的整个消化道是否存在功能或解剖障碍，或者是否伴有其他引起营养摄人减少或单纯饥饿的症状，例如呼吸困难或疼痛可能降低患者进食能力。医疗专业人员应该与患者讨论所有的
10、治疗选择，并且要确保他们充分知情。无论在家庭护理、日间护理还是住院治疗期间，恶液质患者应该得到恰当的评估与治疗。治疗的方法应该是多种模式的，与恶液质前期治疗相似，包括详尽的评估和反复的监测，积极的营养支持，抗炎治疗，治疗继发消化系统症状和其他导致经口营养摄人减少的病因，同时进行抗肿瘤治疗用以减少癌症恶液质代谢异常的驱动因素。同时指南推荐医疗专业医护人员通力配合，整合营养、医疗、护理、患者家属、社会心理干预等对难治性恶液质患者进行积极干预，改善恶液质相关症状。万方数据肿瘤代谢与营养电子杂志2014年6月第1卷第1期 Eleclion JMetabNutrCancer，June2014，Vol】，
11、No1 354药物治疗指南从营养治疗、非药物治疗、药物治疗、多学科综合治疗和预防等主要领域确认了恶液质治疗中的关键问题。由于治疗晚期癌症恶液质的随机试验证据稀缺，指南推荐的有关晚期恶液质的治疗方面，亦有待后续临床试验进一步充实。营养治疗方面，指南推荐首选肠内营养。预计患者禁食7天，或预计经口摄食无法达到足够摄人量(至少达60的估计能量消耗)10天者应给予肠内营养。同时指南亦指出，建议对难治性恶液质患者提供促进食欲的药物和肠内营养支持时，不能增加进食相关的痛苦。对于肠功能衰竭的患者和生存期超过2个月，且营养不良可导致生存期缩短的癌症患者，推荐应用肠外营养。指南同时着重强调，对于难治性恶液质患者，
12、肠外营养的负担大大超过了其带来的任何益处。非药物治疗包括鼓励适当锻炼、提供营养咨询或教育及心理干预等。尤其是对于难治性恶液质患者，逆转或阻止体重减轻是不切实际的。但是所有的患者都应该考虑采取非药物治疗。有证据表明，营养咨询、轻度锻炼身体(适应自身身体状况的)对经过抗肿瘤治疗的癌症患者的营养状况和生活质量有积极的作用。医生应与患者和病患照顾者讨论并对现实的治疗目标达成一致，并且在医疗团队中进行类似的讨论和达成一致是非常重要的。在药物治疗方面，大多数药物试验是针对恶液质期而非难治性恶液质期的患者。但是，从病例退出的既多且快这一状况可以明显看出，研究纳人的很大一部分患者的状态已是恶液质末期。因此，可
13、以推论这些研究证据在很大程度上同样适用于难治性恶液质期患者。尽管药物治疗选择众多，但指南明确推荐的是短期谨慎使用孕激素类药物或类固醇类药物。5预防毫无疑问，治疗难治性恶液质最有效的方法是预防患者进入难治期，或延迟难治性恶液质期。在进展期肿瘤患者，无论是在恶液质前期，还是恶液质期的高危人群，均应进行营养、药物及非药物治疗等的预防性治疗。这包括治疗引起营养不良的原发疾病、营养咨询与教育及锻炼，这些有助于推迟恶液质期的发生。6总结癌症恶液质的管理首先要进行评估及分期。抗肿瘤治疗是否有效依据营养分期及基础疾病等综合情况而定。高危患者可进行预防性治疗。而对于恶液质期、难治性恶液质期的患者，治疗策略则因人
14、而异。指南高度推荐在难治性恶液质患者中使用类孕酮或孕激素类药物改善厌食症状。但对于难治性恶液质期的患者，许多方面仍缺乏有力的证据，因此应开展相关的研究，应该在恶液质期的肿瘤晚期患者、接受姑息治疗的患者及难治性恶液质期的患者中进行临床试验，以获得更高级别的循证医学证据。该指南对治疗进行了推荐等级及平均共识打分，以帮助医疗专业人士向不同阶段的癌症恶液质患者提供恰当的治疗措施。指南的实施需要团队的合作及相关的资源配套。在临床治疗过程中，应考虑如何早期筛查高危人群、在体重丢失早期进行干预，并对进入恶液质的患者进行分期、制定治疗策略及评估预后等进行综合管理。对于难治性恶液质期患者，指南推荐进行综合评估及干预，如鉴别原发疾病、多方面减轻进食相关压力、鼓励适量运动、短期使用类孕酮或孕激素类药物等，以改善食欲及患者临终阶段的生活质量。收稿日期：2014年4月11日本文编辑：鲁运新万方数据
