1、408 心血管病学进展2013年5月第34卷第3期Adv Cardiovasc Dis，May 2013“Co134 No3 药物洗脱球囊在血管介入治疗中的应用 徐佑龙综述刘宗军 审校 (上海中医药大学附属普陀医院心内科，上海200062) Drug-eluting Balloon in Treatment of Vascular Intervention XU Youlong，LIU Zongjun (Department ofCardiology，The Putuo Affiliated Hospital ofShanghai University ofTraditional Chines
2、e Medicine，Shanghai 200062，China) 文章编号：10043934(2013】03-0408-05 中图分类号：R815 文献标志码：A DOI：103969jissn1004-3934201303030 摘要：近l0年来，随着药物洗脱支架的出现，解决了临床上绝大多数病患的问题。然而，晚期血栓及支架内再狭窄的形成、 缓箨型药物涂层支架使内皮愈合时间延长、对小血管病变及分叉处病变的处理较局限以及手术后需服用双联抗血小板药物1年等 方面的问题也严重制约着药物洗脱支架的临床获益度。近2年来，药物球囊的及时出现，成功克服了药物支架的这些缺陷。并且， 值得一提的是，在应用药物
3、球囊以后，病人只需短时间常规服用双联抗血小板药物，这也大大减轻了患者的经济负担。 关键词： 药物洗脱球囊；药物洗脱支架；介入治疗 Abstract：Overthe past10 years，withthe emergence ofdrugeluting stents，the vastmajority ofpatientswith clinical problems have been solvedHowever，late stent thrombosis and restenosis，sustained-release drug-eluting stents to extend the end
4、othelial healing time，the handling of more limited surgery to the small blood vessels(225275 mm)lesions and bifurcation lesions，and the requirement to take the double antiplatelet drugs for a year and other issues ale seriously restricting the benefit of drug-eluting stent clinical degreeNearly two
5、years，the timely emergence of drugeluting balloon，successfully overcome these shortcomings And，it is worth mentioning that after the印一 plication of drugeluting balloon，patients take only conventional dual antiplatelet dmgs 13 months，which greatly reduce the financial bur- den of patients Key words：d
6、rugeluting balloon；drugduting stents；percutaneous coronary intervention 近年来，在冠状动脉介入治疗领域，欧洲的学者发 明了一项新的器械，药物洗脱球囊(DEB)。已有的动 物实验和临床研究表明：DEB在支架内再狭窄ISR、小 血管病变、分叉病变、外周血管病变等几个领域拥有比 药物洗脱支架(DES)更好或相似的疗效。值得一提的 是，在应用药物球囊以后，病人只需服用双联抗血小板 药物13个月，这也大大减轻了患者的经济负担。 1 药物球囊介入治疗的新理念 冠状动脉介入治疗(PCI)是现代医学研究最热门 的领域之一。支架的出现，解决
7、了血管成形术后冠状 动脉的弹性回缩和血管夹层等问题。并且，随着DES 的出现，术后再狭窄这一冠状动脉介入领域最大的难 题似乎也即将被解决。但遗憾的是，我们不可能在所 有的出现再狭窄的病变血管处都植入支架，而且在外 周血管疾病的治疗中，支架的疗效也不甚理想。更为 重要的是，因为ISR主要是由于冠状动脉平滑肌细胞 增生和迁移致使血管内膜增生而产生的，DES主要 作者简介：徐佐龙(1988一)，在读硕士。Email：xyl1201yahoocn 通信作者：刘宗军(1972一)，主任医师。Email：lzj72126com 是通过缓慢持续地释放药物来达到抑制细胞增殖的目 的，从而降低再狭窄的发生，然而
8、当前的研究表明，药 物的持续释放会延缓血管内皮的愈合、导致炎症反应 以及增加晚期血栓的风险 J。而这一缺陷，似乎会在 未来成为限制DES使用的一大障碍。 为了能够克服药物支架的这一应用障碍，Ulrich Speck和Bruno ScheUer等提出了介入治疗的新理念： 短时间释放药物，快速吸收，长时间保有。受到之前 “经导管血管内局部药物释放”这一报道的启发，他们 开始寻找新的释放药物的方法。最早使用造影剂(io promide)来溶解药物 ，这一方法提升了药物的溶解 浓度。随着早期研究的成功，ScheUe等H 设想将球囊 作为药物的载体，并于2004年成功地进行了动物 (猪)实验。他们将造影
9、剂与药物混合后，涂抹于普通 球囊上，造影剂增加了紫杉醇的溶解度，也使药物更容 易释放进入血管壁细胞。结果显示：5周以后，没有发 生急性或亚急性支架内血栓；在PCI术前后，通过心电 心血管病学进展2013年5月第34卷第3期Adv Cardiovasc Dis，胁ly 2013，Vo134，No3 图、血压等检测也没有发现有重大意义的心血管相关 事件发生；该实验结果表明，将球囊作为药物载体可在 短时间内有效的释放药物，并且不同的药物浓度似乎 会影响球囊的作用。 鉴于以上发现，Cremers等 刮又进行了另一项动 物实验，旨在揭示药物球囊的抑制内膜增生作用与药 物浓度的关系。实验结果显示：在浓度3
10、 Ixgmm 时，可有效抑制内膜增生，但球囊的作用并没有随着药 物浓度的进一步增大而增加，该实验提示3 Ixgmm 或许是最佳的药物浓度。对于球囊扩张的时间，他们 发现常规扩张1 min后，可以使效果达到最佳 。但 长达1 min的扩张时间对于临床治疗来说，不太安全， 为了使这一技术能应用于临床实验，Cremers等 和 Scheller等 研究证实：短时间(10s)的球囊扩张能达 到与长时间扩张(60 s、120 s)基本相同的疗效(相对 于对照组，10 s组降低了57的内膜增生面积，120 s 组降低了61)。 以上实验证明，药物球囊在最初扩张的几秒钟内 释放了大部分的药物，并且在药物浓度
11、达到3 txgmm 后球囊的作用与进一步增加药物浓度无关。 2药物球囊介入治疗新的应用领域 21支架内再狭窄 即便是在药物涂层支架广泛应用的今天，ISR仍 然是一个很棘手的问题。ISR是靶血管血运重建的独 立预测指标 J。虽然ISR在植入DES后并不会广泛 的发生，但它仍然影响了很大一部分的病人_】 。目前 认为ISR很难治疗，并且有很高的复发率 “J。在几 个小型的随机注册研究中发现，紫杉醇支架和西罗莫 司支架在治疗再狭窄的愈后方面没有明显差别。例 如，ISARDESIRE-2实验 人选450名ISR患者，随 机分为紫杉醇支架组和西罗莫司支架组，结果显示，术 后患者的靶血管血运重建术率相似，
12、为161VS 146，再狭窄率也很相似，为206vs 19。Lee 等 H 发现，与治疗继发于裸支架的再狭窄相比，应 用DES治疗继发于药物洗脱ISR愈后相对较差，主要 心脏事件的发生率也更高，这表明，类似于“三明治” 式的支架内套支架这一技术对治疗ISR有很高的临床 风险，因此需要寻找新的治疗途径。 药物涂层球囊的特殊性质，使得药物涂层球囊在 ISR的治疗领域有很好的前景。紫杉醇可以快速被细 胞摄取，长期保有，药物球囊既有DES的抑制细胞增 殖作用，又克服了使用DES的缺陷，例如晚期血栓形 成、支架相关性炎症、长时间的抗血小板药物治疗等， 最重要的是不用支架内再植人支架_4 J。 为了验证药
13、物球囊在治疗ISR方面的效果， 409 Scheller等。设计并进行了PACCOCATH ISR I试验。 他们人选了52位单个血管裸支架植入术后有稳定型 或不稳定型心绞痛的患者，患者被随机分为药物球囊 组和普通球囊组。结果显示，6个月后，药物球囊组再 狭窄发生率为5，主要心血管事件发生率为4，并 能明显降低靶血管的晚期血管丢失(1ate luman loss， LLL)，而普通球囊组分别为43和31。该研究表 明，与普通球囊相比，在治疗ISR时，药物球囊能显著 降低再狭窄的复发率和主要心血管事件的发生率。 Unverdorben等在一个前瞻性的随机双盲临床试验中 (PEPCAD II)进一
14、步对比了药物球囊与药物支架在治 疗ISR方面的效果。他们将病人随机分为紫杉醇药物 球囊组和紫杉醇药物支架组。结果显示，6个月后，靶 血管LLL在药物球囊组与药物支架组分别为017 nln vs 038 mm；再狭窄复发率药物球囊组为7，药物支 架组为20；随访1年后，药物球囊组的主要心血管 事件发生率为9，药物支架组为22；药物球囊组的 靶血管血运重建术为6，药物支架组为15 埔J。 该试验结果显示，在治疗裸支架术后ISR时，紫杉醇药 物球囊是安全的，并且与紫杉醇药物洗脱支架相比，有 更高的成功率。 基于以上两个临床试验，关于PCI的欧洲治疗指 南提出，DEB可以应用在裸支架术后的ISR。 2
15、2小血管病变 近年来，对小血管病变处(直径225 mm275 mm，占临床病变的3540)的处理依然是临床常 规处理中的一个具有挑战的领域。有报道称，当血管 口径越小，抑制再狭窄的必要性就越大 。无论是由 于血管弹性回缩或是血管重塑导致管腔面积减少，口 径相对较小的血管都更难耐受晚期管腔丢失，正是在 处理小血管病变中，裸支架体现出了它最大的局限 性 J。一个对3 370名接受裸支架植入术的患者进 行的分析显示，小血管是所有临床因素中最强的导致 再狭窄的诱发因素 。在一个名为ISARSMART的 临床研究发现，相比于单纯球囊扩张，裸支架在治疗小 血管病变时，其再狭窄率并没有明显的不同 (金属 裸
16、支架：357vs经皮腔内冠状动脉成形术： 374)。Byrne等 最早证明DES是治疗小血管病 变的首选。20072009年Stettker等 设计并完成了 一个随机对照临床实验，他们将人选的病人随机分为 DES和裸支架两组。经过3年的随访，结果显示：相对 于裸支架组，DES可以降低30一50的再狭窄率， 而这一结果也奠定了DES在治疗小血管病变中的地 位。随后，他们又对比了两种不同的DES(Taxus DES， Cypher DES)的临床作用，结果显示：两者在预防再狭 41O- 血管病学进展2013年5月第34卷第3期Adv Cardiovasc Dis，May 2013，Vo134，No
17、3 窄率方面没有明显的差别(Taxus 19，Cypher 11)。 这几个实验说明，在治疗小血管病变时，DES相对于裸 支架在预防再狭窄的发生方面具有很大的优势，但是 当血管直径3 mm时，二者在愈后方面则没有明显的 差别。 虽然DES治疗小血管病变可降低再狭窄，但DES 本身的一些治疗上的缺陷(延缓血管内皮的愈合、导 致炎症反应以及增加晚期血栓的风险)，以及对某些 病变处理的局限性(例如弥漫性长病变)，使得人们开 始考虑新的治疗途径。 近年来药物球囊在介入治疗阻塞性病变时，表现 出了一定的优越性，并且可以克服药物涂层支架的某 些缺陷 圳。鉴于这些优点，Corteses等 最先设计 了一个名
18、为PICCOLETO的临床前瞻性随机试验，来 验证药物球囊应用于小血管的可行性。他们共入选了 80位靶血管直径275 mm的病人，并将他们随机分 为两组，一组使用DIOR药物球囊，一组使用紫杉醇药 物洗脱支架。然而由于各方面的原因(球囊的制作工 艺，使用球囊的操作流程等)，6个月的随访显示， DIOR药物球囊在治疗小血管病变时，并没有显示出哪 怕是与DES相似的临床效果(再狭窄发生率球囊组 321VS支架组103)。随后，Unverdorben等 J 注意了PICCOLETO试验的一些缺陷，重新设计了一 个临床试验：PEPCADI。他们共入选了120位靶血管 病变在225 mm一28 mm的病
19、人，选择了Sequent Please球囊作为实验对象，大概70的病人单纯使用 药物球囊进行治疗，剩余的病人随后进行了裸支架的 植入。随访结果显示：单纯药物球囊治疗组的再狭窄 率为5，而合并裸支架植入的治疗组再狭窄率为 20(球囊治疗长度大于裸支架的长度)；LLL药物球 囊组016 mill VS球囊合并裸支架组O62 mm。 以上试验的结果说明，药物球囊在处理小血管病 变时是安全可行的，可以大幅度降低再狭窄的发生率， 并且表现出了至少与药物支架相似的临床作用。虽然 没有直接对比药物球囊与药物支架的临床作用，但是 药物球囊组5的再狭窄率(PICCOLETO试验中，DES 组的再狭窄率为103；
20、另一项实验DES组的再狭窄 率为7 )，或许能提示药物球囊的相对优越性，而 且使用药物球囊处理小血管病变可以避免植入药物支 架后所带来的一系列隐患。 在使用药物球囊处理小血管病变时，需要注意，单 纯使用药物球囊的作用比药物球囊合并裸支架的作用 更好，并且，如果临床需要植入裸支架时，药物球囊的 长度要大于支架的长度。 23血管分叉处病变 目前在临床的介入治疗中，大概有1520的 病例合并分叉病变 。对血管分叉处病变的处理现 在还是有相当的难度。虽然DES的应用已经大大的 降低了这些病变处再狭窄的发生率，但即便如此，在分 叉病变的侧支再狭窄率仍然有10左右 。目前针 对分叉病变的主要处理方法是：主
21、干单独植入DES，侧 支必要时使用球囊扩张_3 。这一处理虽然降低了主 干的再狭窄率，并且提高了安全性，但是这个方法对侧 支的处理不太理想。近年来，随着药物球囊研究的进 一步深入，将其应用到分叉处病变是一大趋势。 在PEPCADI的试验成功后，欧洲的研究人员又 设计了一个随机前瞻性临床试验：PEPCADV32 3。他 们入选了28名血管分叉处病变的病人，他们首先对所 有病人的侧支应用药物球囊进行预扩张30 S，然后使 用另一个药物球囊对主干进行扩张，在主干扩张后植 人裸支架，并对侧支血流进行评估，如果TIMI3级， 则在侧支也植入裸支架，9个月后进行冠状动脉造影 复查。该实验共进行了2年的时间
22、。随访结果显示： 所有病例的手术都取得了成功，主干的最小管腔直径 (MLD)从08 ram(术前)增长到256 mm(术后9个 月)，侧支的MLD由1 mm(术前)增长至187 mm(术 后)；仅77的病人在侧支出现再狭窄，没有病人进 行靶血管血运重建术，2例病人出现晚期支架内血栓。 这一临床试验表明，药物球囊在治疗分叉处病变时，在 预防ISR以及靶血管内再狭窄方面表现出了与药物涂 层支架相似的临床作用，并进一步提高了安全性。 为了验证以上试验得出的结论，Fanggiday等 从2008年开始设计并进行了一个前瞻性的随机临床 实验：DEBIUT。他们共入选l17名病人，分为3组，分 别是标准处
23、理组(先植入金属裸支架，然后使用球囊 处理)、单纯裸支架处理组、对照组(标准药物支架处 理)，并随访6个月。先期他们使用的是DIORI型药 物球囊，效果不太理想，相对于DES组，药物球囊组并 未显示出相似的临床作用。后期他们选用的是最新一 代的Sequent Please药物球囊，进行随后的实验。该试 验结果显示，主干和侧支再狭窄率显著降低，管腔面积 增大，患者血运重建率也显著降低。 24周围血管病变 在周围血管病变(PAD)中，大约30的病变出现 在髂骨处动脉，70的病变出现在股髂处动脉和胫骨 处动脉。外科搭桥手术曾是治疗PAD的金标准，特别 是当患者无法通过锻炼、药物治疗控制症状时。近年
24、来，以DES为核心的经皮介入血管成形术(PTA)成为 治疗PAD的新方法，PTA在股动脉狭窄中的成功率高 达95以上 。但是，临床研究表明，在周围血管行 血管病学进展2013年5月第34卷第3期Adv CardiovaseDis，May 2013，Vo134，No3 PTA术后612月内，再狭窄的发生率为40一 60351。而在危急的下肢血管狭窄的患者中，PTA术 后血运重建的发生率高达8090，如果血运重建 失败，致死率为20l3 。药物球囊因其特性(瞬间释 放药物、保有时间长、抑制平滑肌细胞的增殖和迁 移)，使得克服DES在处理PAD上的局限性成为可 能。 Tepe等 设计并施行的Thun
25、der试验是首个关 于药物球囊处理PAD患者的临床试验。该试验共入 选了154名患者，分为药物球囊组(Paccocath)、普通 球囊对照组、球囊合并药物治疗组。共随访2年，结果 显示：在降低IJLL方面，药物球囊组表现出显著差异 (04 vs 17，P0001)；靶血管血运重建率也显著低 于对照组(4vs 22，P0001、)。受到Thunder试 验的鼓励，随后进行的FemPac试验 进一步证实了 药物球囊的有效性。该试验共入选了87名患有股动 脉狭窄或闭塞的患者，分为药物球囊组(Paeeoeath)和 普通球囊组。该试验共随访的2年中，药物球囊组靶 血管血运重建术显著低于对照组(7vs
26、14，P= 0002)，药物球囊组的LLL也显著降低(03 vs 08，P =0031)。以上两个试验充分表明，使药物在短期内 释放的药物球囊能有效预防周围血管再狭窄，提示药 物球囊在外周血管病变中有好的应用前景。 3 结语 DES的出现，解决了临床上大多数再狭窄的问题。 然而，我们也应该清醒的认识到，晚期血栓及ISR的形 成、缓释型药物涂层支架使内皮愈合时间延长、对小血 管(225275 ram)病变及分叉处病变的处理较局限 以及手术后需服用双联抗血小板药物1年等方面的问 题也严重制约着DES的临床获益度。 而药物球囊的及时出现，成功克服了药物支架的 这些缺陷，它的特点是：(1)以球囊为药物
27、的载体；(2) 在球囊打开瞬间释放药物；(3)快速被冠状动脉组织 吸收，保留时间长；(4)通过药物抑制冠状动脉平滑肌 细胞的增殖和迁移。药物球囊的这些特点能避免异物 植入、减少炎症反应、不会延长血管内皮愈合时间、可 有效处理ISR、小血管病变、分叉处病变以及外周血管 病变，并且能够使病人从漫长的抗血小板治疗中解脱 出来(13个月)。这个技术不仅为我们临床治疗提 供了一个新的方法，也为我们在处理疑难病变一筹莫 展时，展示了一个新的治疗方向。 2 参考文献 Inoue T，Node KMolecular basis of restenosis and novel issues of drug el
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