1、NHOOOR1R2 HN135若 R1R2 为氢原子则无活性，应有 25 贪链取代，或有一为苯环取代，R1R 2 的总碳数为 48 最好直链烃或芳烃：长效支链烃或不饱和烃：短效H 若被甲基取代起效快O 若被 S 取代起效快第 1 章 绪论1.药物的概念：药物，无论是天然药物（植物药、抗生素、生化药物） 、合成药物和基因工程药物，就其化学本质而言都是一些如 C、H、O、N、S 等化学元素组成的化学品。然而药物不仅仅是一般的化学品，它们是人类用来预防、治疗、诊断疾病，或者为了调节人体功能、提高生活质量，保持身体健康的特殊化学品。2.药物的命名1) 通用名：又称国际非专利名（INN） ，在世界范围内
2、使用不受任何限制，不能取得专利和行政保护。2) 化学名：以药物的化学结构命名，一个化学物质只有一个化学名，在新药报批和药品说明中都要用到化学名，化学名复杂难记，与药理作用毫无联系，医生跟药师一般不易掌握和记忆。3) 商品名：一般针对药物的上市产品而言，通常是由药品的制造企业所选定的名称，并在国家商标或专利局注册，受行政和法律的保护。商品名多于通用名。PS.新药开发者在向政府主管部门提出新药申报时，三种名称都需要提供。通用名和化学名主要针对原料药，也是上市药品主要成分的名称；商品名是指批准上市后的药品名称，常用于医生的处方中，临床医生和药师都很熟悉。第 2 章 中枢神经系统药物1.镇静催眠药-巴
3、比妥类1) 巴比妥类药物的理化性质 巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡 酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。 水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解2) 巴比妥类药物的构效关系N R3OR1O OR2123 4 5 67891011121314EH酚 羟 基 被 醚 化 、 酰 化 ，活 性 及 成 瘾 性 均 下 降 ，酚 羟 基 为 必 需 基 团基 本 药 效 团双 键 可 被 还 原 ， 活性 和 成 瘾 性 均 增 加羟 基 被 烃 基 化 、 酯 化 、氧 化 成 酮 或 去 除 ， 活 性及 成
4、瘾 性 均 增 加N为 镇 痛 活 性 的 关 键 ，可 被 不 同 取 代 基 取 代 ，可 从 激 动 剂 转 为 拮 抗 剂ABCDPS.巴比妥类药物 5 位的两个取代基是不同的，一般采用先引入体积大的基团，再引入体积较小的基团的合成方法，以控制生成的中间体的质量。2.抗癫痫药-GABA 衍生物普洛加胺（progabibe ）结构特点=活性部分+载体部分。载体联结前药：一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药，通常在体内经酶水解释放出原药。3.镇痛药-吗啡1) 吗啡的来源：最早应用的镇痛片是阿片生物碱，系从罂粟或者白花罂粟未能成熟果实的乳汁中提取而得。吗啡是其中的主要成分
5、。2) 吗啡的基本性质 吗啡结构中 3 位有酚羟基，呈弱酸性；17 位的叔氮原子呈碱性；酸碱两性，临床上常用其盐酸盐 稳定性a. 3 位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和 N-氧化吗啡。b.吗啡的稳定性受 pH 和温度影响。pH=4 最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化;吗啡注射液，pH=3-5 ，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。3) 吗啡的构效关系R1C2R3X(C)nNR54 OCH3 N+(CH3)HOHO HNCH3OH第 3 章 外周神经系统药物1.胆碱受体激动剂与 M 受体拮抗剂的异同
6、NCH3OCHCH2O这一结构跟胆碱受体激动剂有相似之处，这是因为 M 受体拮抗剂与激动剂共同竞争 M 受体，均通过含氮的正离子部分与受体的负离子位点结合，而分子中其他部分与受体的附加结合，则产生拮抗剂与激动剂的区别。2.肾上腺素1) 肾上腺素的性质 分子中存在邻苯二酚结构。遇空气或其他弱氧化剂、日光、热及微量金属离子均能使其氧化生失活。 加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化。储藏时应避光且避免与空气接触。 碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互结合，其立体结构对活性有显著影响。 肾上腺素：R 构型是 S 构型的 12 倍。2) 肾上腺素的结构 3 组胺 H1 受体拮抗剂.1) 经典 H1 抗组胺药物
7、（第一代）：脂溶性很高，通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用。另外对 H1 受体的针对性不强，出现了抗其他神经递质的副作用。2) 非镇静 H1 受体拮抗剂-限制进入中枢和提高 H1受体的选择性的新型抗组胺药 丙胺类：引入亲水基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用。 氨基醚类：对外周 H1 受体有较高选择性，避免中枢副作用。阿托品药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断 M 受体功能 合成 M 受体拮抗剂的结构通式胆碱酯类 M 受体激动剂R1YZ(CH2)nNR2R3NH3CO OHOCH3OCl 其他的非镇静抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周 H1 受体拮抗剂，以及少
8、数三环类和哌嗪类药物。4.局部麻醉剂1) 局部麻醉剂的概念局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。还包括氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、脒类等多种结构类型。2) 局部麻醉药的构效关系 亲脂性部分可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。苯环上邻对位给电子取代基如氨基， 烷氧基有利于增加活性；而吸电基会使活性下降。 中间部分决定药物稳定性作用时间：-CH2CO-CONH-COS-COO-作用强度： -COS-COO- -CH2CO- -CONH-通常以 n
9、 = 2-3 碳原子为最好。在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了 共轭体系，活性下降；插入-CH=CH-，则保持活性。 亲水性部分可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。第六章 镇痛药和非甾体抗炎药1.镇痛解热药-水杨酸类药物-阿司匹林1) 阿司匹林的基本性质2) 阿司匹林的副作用在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团。长期服用本品会引起胃出血，这主要是前列腺素对胃黏膜具有保护作用，而本品抑制了前列腺素的生物合成使得粘膜易于受到损伤；另外，由于前列腺素 E 对支气管平滑肌有很强的收缩作用
10、，本品的前列素合成抑制作用还会导致过敏性哮喘的发生。2.非甾体抗炎药1) 芳基烷酸类药物亲脂性部分 中间部分 亲水部分 芳基乙酸类-吲哚美辛 芳基丙酸类代表药物：布洛芬 、 萘普生第 7 章 抗肿瘤药1.生物烷化剂1) 生物烷化剂的定义在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子 (如 DNA、RNA 或某些重要的酶类)中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或者使DNA 分子发生断裂。2) 生物烷化剂的毒副反应属于细胞毒类药物杀死肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞（如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞）同
11、样产生抑制作用，会产生严重的副反应（如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等） 。同时易产生耐药性而失去治疗作用。3) 生物烷化剂的分类按化学结构，分为 代表药物氮芥类 芥子气、脂肪氮芥、芳香氮芥乙撑亚胺类 塞替派亚硝基脲类 卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀磺酸酯类 白消安金属铂配合物 顺铂、卡铂、奥沙利铂2.抗代谢药物1) 抗代谢药物的定义布洛芬 萘普生结构活性 (S)异构体的活性比（R） 异构体强 28 倍 (S)异构体的活性比（R）异 构体强 35 倍光学活性 有 有作用强度 1/10 1对前列腺素生物合成 相对萘普生较弱 相对布洛芬较强，约为 34倍待补充通过干扰 DNA 合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧
12、啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正常代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H 换为-F 或-CH3；将-OH 换为-SH 或-NH2，使肿瘤细胞不能再继续利用，进行正常的增殖，而发生死亡。2) 抗代谢药物的分类常用的抗代谢药物有： 代表药物（眼熟且每种会写一个）嘧啶拮抗物 氟尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷/氟铁龙、盐酸阿糖胞苷嘌呤拮抗物 巯嘌呤、磺巯嘌呤钠叶酸拮抗物 甲氨蝶呤第 8 章 抗生素1.分类方式一：抗生素按化学结构分 代表药物-内
13、酰胺类抗生素 主要指青霉素类（阿莫西林）和头孢菌素类（头孢拉定）四环素类抗生素 四环素氨基苷类抗生素 链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、巴龙霉素大环内酯类抗生素 红霉素、克拉霉素、阿奇霉素（希舒美） 、麦迪霉素氯霉素类抗生素 氯霉素2.分类方式二：1) 干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。哺乳动物的细胞没有细胞壁，此类抗生素的毒性较小。包括青霉素类和头孢菌素类 2) 损伤细菌细胞膜：抗生素与细菌的细胞膜相互作用而影响膜的通透性，使菌体内蛋白质、核苷酸和氨基酸等重要物质外泄，导致细胞死亡。包括多黏菌素和短杆菌素 3) 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和
14、氯霉素 4) 抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。包括利福平等 第九章 化学治疗药本章主要内容 代表药物喹诺酮类抗菌药 盐酸环丙沙星、左氧氟沙星抗结核药物 合成抗结核药 ：异烟肼，对氨基水杨酸，乙胺丁醇。抗结核抗生素:氨基糖苷类：链霉素，卡那霉素 大环内酰胺类：利福平，利福霉素，利福定，利福喷汀 磺胺类药物及抗菌增效剂 甲氧苄啶、磺胺嘧啶抗病毒药物 略抗真菌药物-均作用于细膜 多烯类(微生物来源)制霉菌素，两性霉素 B，那也霉素唑类(合成)氟康唑，伊曲康唑 烯丙胺类(合成)特比萘芬抗寄生虫药 略1.喹诺酮类抗菌药的结构与活性R8R5OR6 RCOHR7 NXY12348BA1) 吡啶酮酸
15、的 A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中 3 位 COOH和 4 位 C=O 与 DAN 螺旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活性不可缺少的部分。3 位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及 4 位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。2) B 环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。3) 1 位 N 上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或 2)-甲
16、基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、且其抗菌活性大于乙基衍生物。1 位 N 上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中 2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。4) 2 位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于 2 位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对 1 位和 3 位取代基立体构象的要求所致。5) 5 位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。5 位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰 4 位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭 键提供
17、电子的取代基，均使 4 位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此 5 位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。6) 6 位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为 FClCNNH2H，6 位引入氟原子较 6 位为 H 的类似物的抗菌活性大 30 倍，这归因于 6 位氟代化物是药物与细菌 DNA 回螺旋酶的亲和力增加 217 倍，对细菌细胞壁的穿透性增加 170 倍。三代以后基本所有喹诺酮类药物 6 位均为-F。7) 7 位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加
18、强与细菌DNA 回螺旋酶的结合能力。但也增加对 GABA 受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。8) 8 位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与 1 位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若 1 位与 8 位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。2.利福平的作用机制利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的 DNA 依赖性 RNA 聚合酶（DNA-dependent RNA polymerase，DDRP）形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，从而在细菌合成 RNA 时，抑制初始 RNA 链的形成，
19、但并不抑制 RNA 链的延伸，此类抗生素的作用靶点为 RNA 多聚酶的 -亚单位。来自其他细胞的 RNA 多聚酶不与其结合，故对其 RNA 合成没有影响。其研究结果已经表明，rifampin 萘核 - 键合到 DDRP 蛋白质的芳香氨基酸的芳核上。DDRP 是一个含有两个锌原子的酶。rifampin 的 C5 和 C6 上氧原子与锌原子螯合，这样增加了 rifampin 对 DDRP 的键合，在 rifampin 分子中的 C17和 C19 上的氧和 DDRP 形成较强的氢键，也增加了 rifampin 对 DDRP 的结合。这种结合导致了对 RNA 合成的抑制。细菌对此类抗生素可迅速产生耐药
20、性，其耐药均在 RNA 多聚酶基因 rpoB 的 507503 编码突变。第 12 章 维生素 1.脂溶性维生素1) 维生素 A 类维持弱光中人视觉，缺乏时出现夜盲症；诱导控制上皮组织的分化和生长的作用，缺乏时上皮组织表面干燥、变厚、屏障性能降低，出现干眼症、牙周溢脓等；参与类固醇的合成，是骨骼生长、维持睾丸和卵巢的功能、胚胎发育必需；还具有抗氧化作用。2) 维生素 D 类促进小肠黏膜对钙磷的吸收，促进肾小管对钙磷的吸收，促进骨代谢，维持血钙、血磷的平衡；临床上常用 Vitamin D 防治佝偻病、骨软化症及老年性骨质疏松症等。过量可导致维生素 D 中毒：引起呕吐、食欲减退，血液中钙磷水平升高
21、，严重的导致钙离子吸收过多，使神经系统和心、肝、肺和肾等出现症状，停用后可逐渐复原3) 维生素 E 类与动物的生殖功能有关，具有抗不育作用。抗衰老作用；抗氧化作用、对生物膜的保护与稳定及调控作用。临床用于习惯性流产，不孕症及更年期障碍，进行性肌营养不良，间歇性跛行及动脉粥样硬化等的防治。此外，可用于延缓衰老。长期过量服用可产生眩晕、视力模糊等毒副作用，并导致血小板聚集及血栓形成。4) 维生素 K 类是一类具有凝血作用的维生素的总称。广泛存在于绿色植物中，肠道中大肠杆菌可产生。加速血液凝固，是通过促进肝脏合成凝血酶原所必需的因子。防治因维生素 K 缺乏所致的缺血症如新生儿出血、长期口服抗生素导致
22、的出血症等。人体通常情况下不缺乏2.水溶性维生素1) 维生素 B 类B 族维生素存在各种代谢物中，如谷物、蔬菜、牛乳、鸡蛋等。包括 B1（硫胺） 、B2（核黄素） 、B3（烟酸） 、B4（6-氨基嘌呤） 、B5（泛酸） 、B6（吡多辛） 、B7（生物素） 、B12（氰钴胺） 、Bc（叶酸） 维生素 B1：缺乏时神经炎、中枢神经系统损伤、食欲不振、消化功能不良、心脏功能障碍等。存在各种代谢物中，如谷物、蔬菜、牛乳、鸡蛋等。 维生素 B2 又称为核黄素，广泛存在于植物中，米糠、动物肝脏、蛋黄中含量最为丰富，缺乏时引起唇炎、舌炎、脸部脂溢性皮炎等。 维生素 B4（vitamin B4）又称 6-氨基
23、嘌呤（6-aminopurine）或腺嘌呤（adenine） ，具有刺激白细胞增生的作用，可用于各种原因引起的白细胞减少症。维生素 B5（vitamin B5）是泛酸的钙盐，用其右旋体，左旋体无效，故称右旋泛酸钙（dextro calcium pantothenate） 。vitamin B5 为辅酶 A 的组成成分，它对蛋白质、脂肪和糖类的代谢起着重要的作用，可用于维生素 B 缺乏引起的疾病及周围神经炎，现多作为营养辅助药。 维生素 B6 又称为抗皮炎维生素动植物中分布广，谷类外皮中最丰富。缺乏时呕吐、中枢神经兴奋等，临床上用于放疗引起的恶心、妊娠呕吐等，以癞皮病及其他营养不良的辅助治疗。
24、维生素 B12（vitamin B12）又名氰钴胺，是由苯并咪唑核苷酸与考啉（corrin）环系形成的钴内络盐，vitamin B12 主要存在于肝、蛋、乳及细菌发酵液中，因其在脂质及糖代谢中起重要作用，并能促进骨髓造血功能，临床可用于治疗恶性贫血、巨幼红细胞性贫血及坐骨神经通、三叉神经痛、神经炎等。 维生素 Bc（vitamin Bc）又名叶酸（folic acid）或维生素 M（vitamin M） ，1941 年 Williams 从菠菜中提取出纯品，1948 年 Waller 等确定其结构，进行全合成。vitamin Bc 是蝶啶（pteridine）衍生物，主要参与体内氨基酸及核酸的
25、合成，与 vitamin B12 一起促进红细胞的生成。 2) 维生素 C 类为胶原和细胞间质合成所必需，若摄入不足可致坏血病。在生物氧化和还原过程中起重要作用：参与氨基酸代谢、神经递质的合成、胶原蛋白和组织细胞间质的合成；可降低毛细血管通透性，降低血脂，增加机体抵御疾病的能力；并具有一定解毒功能和抗组织胺作用。溶解性差异 小类 生化作用H3COONCH3CH33以 两 个 碳 原 子长 度 为 最 好被 乙 基 或 苯 基取 代 活 性 下 降若 有 甲 基 取 代 ， N样 作 用 大 为 减弱 ， M样 作 用 与 乙 酰 胆 碱 相 当若 有 甲 基 取 代 可 阻 止 胆 碱酯 酶
26、的 作 用 ， 延 长 作 用 时间 ， 且 N样 作 用 大 于 M样 作 用带 正 电 荷 的 氮 是 活 性 必需 的 ， 若 以 P+(CH3)、As+(CH3)、 S+(3)2或Se+(3)代 替 活 性 下 降氮 上 以 甲 基 取 代 为 最 好 ， 若 以 氢或 大 基 团 如 乙 基 取 代 则 活 性 降 低 ，若 三 个 乙 基 为 抗 胆 碱 活 性氨 甲 酰 基 取 代使 酯 键 稳 定第 13 章 新药的合成和开发1.生物电子等排 P488-489具有相似的分子形状和体积、相似的电荷分布，由此表现出相似的物理性质，对同一靶标产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团经典：
27、外层价电子相同的原子或基团、元素周期表中同一主族的元素及环等价体。非经典：具有相似的空间排列，电性或其他性质的分子或基团。利用生物电子等排体对先导化合物中的某个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，是药物化学家设计研究药物的经典方法2 前药：prodrugs P489-490将药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小，在体内经酶或者非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物，称为前体药物，简称前药。一般不增加活性，改善药代动力学性质。-增加药物稳定性-定向靶细胞-提高作用选择性-延长作用时间-降低毒副作用-消除不适气味-改变溶解度补充篇1代谢拮抗的概念所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。2 胆碱酯类 M 受体激动剂的构效关系维生素 A 类 维持弱光视力，缺乏会夜盲，控制上皮组织生长，参与类固醇合成维生素 D 类 促进小肠黏膜对钙磷吸收，防治佝偻病 骨质疏松维生素 E 类 抗不育抗衰老抗氧化脂溶性维生素维生素 K 类 凝血维生素 B 类 略水溶性维生素 维生素 C 类 在氧化还原代谢过程中有重要作用，摄入不足导致坏血病
