1、由MA27谈辅助内分泌的个体化治疗,北京协和医院乳腺疾病诊疗中心 孙强,MA 27研究设计,主要研究终点: EFS次要研究终点 OS, DDFS, TTDR, 对侧乳腺癌发生率， 安全性，QOL,国际多中心，随机双盲，开放， III期临床试验, 2004: 58%患者为高心脏风险停用Celecoxib n = 1622,MA 27研究设计背景,MA27 是一项研究者发起的临床试验（IIR） 研究者对研究方案和结果负责 National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) 辉瑞公司不干预设计和结果的发表头对头比较
2、：优效性/非劣效性 优效性设计：A药疗效和安全性均优于B药 非劣效性设计： A药疗效和安全性不劣于B药,MA-27 入组标准,ER+和/或PR+浸润性乳腺癌 绝经后（在化疗前绝经） 55岁，12月无月经 55岁，12月内无月经且FSH水平达到绝经后水平 双侧卵巢切除 ECOG 0-2 无局部或远处转移 既往未应用过AIs或同步激素治疗或SERMs 若在随机前3周前应用Raloxifene可以入组 只有同时发生的双侧乳癌可以入组,MA-27分层因素,淋巴结状态： （+/-/未知） 辅助化疗： （是/否） 应用曲妥珠单抗： （是/否 2005之后） 应用塞来昔布：（是/否 直至2004） 应用阿司
3、匹林：（是/否 直至停用塞来昔布）,MA-27患者基线特征,MA 27无事件生存期（EFS）,阿那曲唑 依西美坦,时间（年）,MA-27EFS分层分析,淋巴结阳性患者,淋巴结阴性患者,既往未接受辅助化疗,既往接受辅助化疗,MA-27EFS分层分析,MA-27各项生存期指标均无差异,MA-27不良事件各有千秋,面色潮红 关节炎/关节痛 肌肉痛 阴道出血,ALT AST 胆红素 痤疮 男性化,心肌梗塞 中风/短暂性脑缺血发作 房颤 高甘油三酯血症 高胆固醇血症,骨质疏松 所有临床骨折* 脆性骨折*,雄 激 素 效 应,脂质代谢,骨保护,心血管事件,泌尿生殖事件,MA-27治疗依从性,MA27结果小
4、结（1）,疗效： 依西美坦与阿那曲唑相当 两治疗组的各项结果均为发现显著性差异： EFS DDFS DSS OS MA27研究两组的事件率均很低 中位随访4.1年的无病生存达到91%,MA27结果小结（2）,终末器官效应：依西美坦与阿那曲唑的差异 骨代谢 阿那曲唑组“新诊断”的骨质疏松率极高 中位随访4.1年，没有临床骨折的差异 脂质代谢 阿那曲唑组高胆固醇血症和高甘油三酯血症的发生率极高 心血管事件 主要事件没有显著差异 依西美坦组的房颤发生率罕见，但高于对照组,MA27结果小结（3）,毒性：依西美坦与阿那曲唑的差异 泌尿生殖器 阿那曲唑组阴道出血罕见但有显著差异雄激素效应 依西美坦组罕见但
5、有显著性 ALT, AST和胆红素升高 痤疮和男性化发生率升高, 依西美坦 和 阿那曲唑 疗效相似,为5年初始的辅助治疗方案提供了一个新选择,MA.27的临床提示一,两组的依从性同样差，与其他长期服用的研究报道结果相似终末器官/毒性谱不同 依西美坦的甾体类结果可能导致轻度的雄激素样作用和降低骨质疏松发生率,MA.27的临床提示二,MA.27的PI Prof. Paul Goss在ASCO POST上指出： “MA.27不是一个阴性的研究，两种AI在不良反应方面的差异，对于临床有重要意义。对于在基线时有骨质疏松，骨质减少，脂质异常的患者，依西美坦可能是一种更好的选择。”,乳腺癌治疗步入个体化治疗
6、时代，内分泌治疗作为重要的治疗手段，应当根据不同患者个体情况，选择更为合适的药物,女性，64岁，末次月经（LNB）55岁。半年前行左乳乳腺癌切除术 病理提示：浸润导管癌，病理分级G2肿瘤周边血管侵犯，淋巴结0/18，ER(+)，PR(+)，c-erbB-2(-) 术后已完成辅助化疗，准备开始内分泌治疗。该患者的内分泌治疗应选取何种治疗策略？A、初始TAM2-3年换为AI类治疗共5年 B、接受持续AI类药物治疗5年 C、初始TAM治疗5年换为AI类治疗5年 D、初始AI类治疗2-3年换为TAM治疗共5年 E、持续TAM治疗5年,2）如该患者 BMD=-1.8 ，患者的内分泌治疗应选取何种治疗策略
7、？A、初始TAM2-3年换为AI类治疗共5年 B、接受持续AI类药物治疗5年 C、初始TAM治疗5年换为AI类治疗5年 D、初始AI类治疗2-3年换为TAM治疗共5年 E、持续TAM治疗5年,AI辅助治疗临床试验,Randomisation,BIG 1-98初始及序贯治疗比较,BIG 1-98: DFS （随访71个月结果）,BIG 1-98 两两比较 （随访71个月结果）,根据淋巴结状态进行的亚组分析 TamLet vs. Let,Overall,By Nodal Status*,*42% of the population is node positive; 58% node negati
8、ve,根据淋巴结状态进行的亚组分析 LetTam vs. Let,Overall,By Nodal Status*,*42% of the population is node positive; 58% node negative,术后2-3年是乳腺癌复发转移的高峰期, TEAM,TEAM：2.75年DFS,BIG 1-98: 26个月DFS,ATAC: 33个月DFS,AI 2-3年换为TAM共5年已经写入2012年最新指南,对于已绝经女性，初始应用首选AI，至于采用AI 5年还是2-3年后换成TAM，可根据患者具体情况选择,对于本例骨密度减低患者选择何种AI？,依西美坦 阿那曲唑 来曲唑
9、,三种AI的头对头比较,MA 27: 依西美坦 vs 阿那曲唑FACE: 来曲唑 vs 阿那曲唑,MA-27各项生存期指标均无差异,MA-27不良事件各有千秋,面色潮红 关节炎/关节痛 肌肉痛 阴道出血,ALT AST 胆红素 痤疮 男性化,心肌梗塞 中风/短暂性脑缺血发作 房颤 高甘油三酯血症 高胆固醇血症,骨质疏松 所有临床骨折* 脆性骨折*,雄 激 素 效 应,脂质代谢,骨保护,心血管事件,泌尿生殖事件,2.7%,3.1%,5.7%,5.9%,药物,研究,随访时间 （月）,骨折发生率P值 （vs 他莫昔芬）,骨折发生率,综合各项临床研究： 不同AI的骨安全性数据中，依西美坦早期骨折发生风
10、险最低,1.Jones SE, et al. SABCS 2008 Dec 11th, Abstr. 15 2.JM Bliss, et al. SABCS 2009 3.Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trialists Group, et al. Lancet. 2002 4.BIG 1-98 Collaborative Group, Mouridsen H, et al. N Engl J Med. 2009,骨安全性比较 - 综合临床研究,依西美坦对骨密度影响最小 依西美坦 vs 来曲唑,Nogu(R)Ps X e
11、t al. Cancer Res 2009;69(24 Suppl):Abstract 3175,2009年SABCS报告，对甾体类与非甾体AI骨安全性的对比研究 不加用双磷酸盐时，依西美坦对骨密度的影响更小，来曲唑组对骨密度的影响明显较大 加用双磷酸盐时，依西美坦的骨密度显著提高，来曲唑组则不甚明显,骨安全性比较 - 依西美坦vs来曲唑,NCIC CTG MAP.3(ExCel)研究,MAP.3研究背景 MAP.3研究是由加拿大国立癌症研究院（NCIC）发起 加拿大、美国、法国、巴西、西班牙等国家的143家研究中心参与研究，N=4560， 2004年1月2010年3月MAP.3研究结果 依西
12、美坦降低浸润性乳腺癌发病率65%（从0.55%降至0.19%） 依西美坦也降低非浸润性DCIS和癌前病变ADH, ALH和LCIS发生风险 随访3年多没有发现归因于依西美坦的严重不良事件，尤其是骨折、患者自报的骨质疏松，心血管毒性或第二原发癌 第一个证实对绝经后乳腺癌发生高风险妇女有预防作用的AI类药物,MAP.3研究显示， 阿诺新与安慰剂SAE发生率无显著差异,依西美坦与安慰剂比较，严重不良事件（SAE）发生率无统计学差异 卓越的高效低毒结果有力的证明了依西美坦卓越的安全性的优势,病例讨论,刘xx，女，65岁，已绝经 2011-1行右乳癌改良根治术 术后病理： IDC（3.5x2.5x1cm，G1），LN（0/20） 免疫组化： ER（+），PR（+），Her-2（-），Ki-67 index 约18% 术后行AC方案化疗4程 骨密度：BMD = - 1.8,选择何种AI？,依西美坦 阿那曲唑 来曲唑,谢 谢！,
