1、生堡鱼速堂苤壶2Q!垒生!旦笠3鲞箍12期丛!出塑a!Q!：望!坐b丛2Q!垒：y!：35：盟!：12改良NHLBFM一90方案治疗儿童青少年淋巴母细胞淋巴瘤患者远期疗效分析孙晓非 甄子俊朱佳王娟路素英夏奕孙斐斐 陈燕 张飞 蔡瑞卿 李鹏飞 郭晓芳【摘要】 目的评估改良NHLBFM90方案治疗儿童青少年淋巴母细胞淋巴瘤(LBL)患者的远期疗效。方法以1998年3月至2010年12月收治的107例初治LBL患者(年龄18岁)为研究对象，根据临床分期和早期诱导化疗疗效将患者分为低危、中危和高危组，采用改良NHLBFM一90方案化疗。不同分组患者采用不同强度化疗。总疗程2年。结果 107例患者中，男
2、79例(738)，女28例(262)，中位年龄10(2518)岁。I期者6例(56)，IllIV期者101例(944)。低危组6例(56)，中危组76例(710)，高危组25例(234)。BLBL 26例(243)，T-LBL 8l例(757)。中位随访时间6l(1186)个月。24例患者死亡。5年无事件生存率和总生存率分别为：全组755和778；低危组1000和1000；中危组844和875；高危组440和440；ToLBL患者720和735；BLBL患者864和885。骨髓抑制是主要不良反应，需要积极处理。结论 改良NHLBFM一90方案对低危和中危儿童青少年LBL患者有很好的疗效，T-L
3、BL和BLBL患者疗效相似。高危患者疗效差，需要探讨新的治疗方法。【关键词】前体细胞淋巴母细胞白血病淋巴瘤；儿童；青少年；抗肿瘤联合化疗方案；存活率Outcomes of modified NHLBFM90 protocol for children and adolescents with lymphoblasticlymphoma Sun Xiaofei,Zhen Zounzhu Jia，Wang Juan，Lu Suying,Xia Yi,Sun Fe瓣iChen YanZhangF台f，Cai Ruiqing，Li Pengfei,Guo XiaofangState Key Labor
4、atory ofOncology in South China，DepartmentD，Pediatric Oncology,Sun Yat-Sen University Cancer Cente，=Collaborative Innovation Center of CancerMedicine，Guangzhou，Guangdong 510060,ChinaCorresponding au砌or：Sun Xiaofei,Email：sunxfsysuccorgcn【Abstract】 objecfive To evaluate the longterm survival of childr
5、en and adolescents withlymphoblastic lymphoma(LBL)treated by a modified NHLBFM90 protoc01Methods From March1 998 to November 20 l 01 07 untreated patients with LBL【age25，我们也定义为淋巴瘤侵犯骨髓(期)，纳入研究。4危险度分层：根据临床分期和诱导期治疗疗效将患者分为低危、中危和高危三组，接受不同强度治疗。低危组：I期和期；中危组：期和期；高危组：诱导I a结束(第33天)全面评估符合以下任何一点：肿瘤缩小5；脑脊液肿瘤细胞阳性
6、；肿瘤进展；诱导I bCAM(环磷酰胺、阿糖胞苷、6巯基嘌呤)方案结束，残留肿瘤细胞仍有活性。5治疗方案：所有患者根据不同危险程度分组接受不同强度化疗，低危患者仅接受诱导缓解I、巩固M和维持治疗；中危患者接受诱导缓解I、巩固方案M、诱导缓解和维持治疗；高危患者接受诱导缓解I、6个疗程强化巩固、诱导缓解和维持治疗。具体危险分组和治疗计划和方案见表13。维持治疗口服6巯基嘌呤50 mgmd“和甲氨蝶呤每周20 mgm2。6疗效及不良反应评估：按国际淋巴瘤疗效评价标准进行疗效评估，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。无事件生存(EFS)时间：患者治疗开始至出现
7、任何事件(PD、复发或死亡)的时间。总生存(Os)时间：患者治疗开始至死亡时间。按美国国立癌症研究所(NCI)标准进行不良反应评价。7随访：随访截止13期为2014年3月。失访患者生存期计算至末次随访日。8统计学处理：采用SPSS 1 60软件进行统计学分析。用KaplanMeier法计算生存率，并用Logrank检验进行生存曲线比较。两组患者年龄比较采用独立样本定量资料的秩和检验，其余临床指标比较采用两组定性资料的卡方检验。P9岁者：甲氨蝶呤15mg，阿糖胞苷30mg，地塞米松4mg。C：中枢侵犯增加第8，22天鞘注；d：大剂量甲氨蝶呤5m2，总剂量的10在05 h中滴注，其余90在235
8、h巾滴注，甲酰四氢叶酸解救：36 h甲酰四氢叶酸15mgm2解救，每隔6 h 1次，共6次，根据甲氨蝶呤血药浓度调整甲酰四氢叶酸剂量和次数差异有统计学意义(P=-0000)。淋巴结侵犯92例，纵隔肿块77例，上腔静脉压迫综合征(svo)40例，中枢神经系统侵犯5例，骨髓侵犯60例。肝脏侵犯10例。LDH500 UL者36万方数据1086 生堡直速堂苤盍2Ql垒生12月筮35鲞筮12期hin里!，坠塑匝b堕2Q!垒：y!1 3：盟!：12例；I期4例，lI期2例，期29例，期72例，低危组6例，中危组76例，高危组25例。年龄2515岁者94例，1618岁者13例。具体临床特点和T-LBL和BL
9、BL比较见表4。表3高危淋巴母细胞淋巴瘤患者巩固方案(改良ALLBFM95)药物 剂量 应用时间巩周l：地塞米松(口服静脉滴注)长春新碱(静脉滴注)甲氨蝶呤(MTX)(24 h静脉滴注)3环磷酰胺(静脉滴注)阿糖胞苷(AraC)(静脉滴注)左旋天门冬酰胺酶(静脉滴注)MTX+Arac+地塞米松鞘内注射6巩同2：地塞米松(口服静脉滴注)长春酰胺(静脉滴注)MTX(24 h静脉滴注)。异环磷酰胺(静脉滴注)阿霉素(静脉滴注)左旋天门冬酰胺酶(静脉滴注)MTX+AraC+地塞米松鞘内注射5巩固3：20mgm215 mgm2(最大2 rag)5 000 me-m2200 mgm22 000mgm2，每
10、隔12 h10 000IUm2按年龄20mgm23 mgm2(最大5 rag)5 000mgm2800 mgm230mgm210 000IUm：按年龄第l5天第l、6天第l天第15天第5天第l5天第l天第15天第l、6天第1天第l5天第5天第15天第1天地塞米松(口服静脉滴注) 20 mgm2 第l5天阿糖胞苷(静脉滴注) 2 000 meCm2，每隔12 h 第l2天足叶乙甙(静脉滴注) 100 mgm2 第15天左旋天门冬酰胺酶(静脉滴注) 10 000 IUm! 第15天MTX+Arac+地塞米松鞘内注射6 按年龄 第1天注：a：HDMTX用法同表2；b：鞘注剂量同表2；有条件移植患者，
11、接受3个巩固方案后行异基因造血干细胞移植，如无条件移植，则再重复3个巩同方案，即：共6个巩同方案后进入再诱导方案、局部放疗和维持治疗表4 T淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)和BLBL患者临床特点比较临床指标 总体(107例)T-LBL组(81例) BLBL组(26例)P值中位年龄岁，中位数(范嗣) 100(25180) 12O(3018O) 65(2518o) 0000性别例数()男 79(738) 62(765) 17(654) O260女 28(262) 19(235) 9(346)0260侵犯部位例数()浅表淋巴结纵隔上腔静脉压迫综合征骨髓肝脾皮肤骨中枢神经系统LDHIUL，例数()500
12、500分期例数()I期期期期92(860)77(720)40(374)60(561)10(93)17(159)10(93)4(37)5(47)71(664)36(336)4(37)2(19)29(271)72(673)72(889)70(864)40(494)43(533)8(99)14(173)1(12)03(37)48(593)33(407)O1(12)27(333)53(654)20(769)7(269)017(654)2(77)3(115)9(346)4(154)2(77)23(885)3(115)4(154)“38)2(77)19(731)0126000000000388073904
13、86000000000402000600060000039200100470危险度分组例数()低危组 6(56) 1(12) 5(192) 0OOl中危组 76(71O) 58(716) 18(692) 0816壹鱼望 !i!：! !：! j!：! 旦：!竺!万方数据生堡鱼邃生盘盍2Q!垒生12旦筮堑鲞筮12期hi!丛幽a!Q!，旦丛!坐妊1 2Q!垒，y!：堑，丛!：122疗效：107例LBL患者均接受改良NHLBFM一90方案化疗。4例(37)死于治疗所致感染和出血而未评价疗效。103例可评价疗效。3例患者纵隔肿块残留行纵隔放疗。2例CRl行自体造血干细胞移植。共80例(777)患者获得C
14、R，5例(49)获得良好的PR，12例(117)获得PR，总有效率943；6例(58)PD。6例PD患者，5例为T细胞表型，1例为B细胞表型，5例纵隔侵犯，4例骨髓侵犯。5例B期，l例B期。12例PR患者，全部均有纵隔侵犯，其中5例伴有SOV，4例伴有骨髓侵犯，11例为T细胞表型，6例期，6例期。3生存：中位随访u寸fq 60(1186)个月。共25例患者有事件发生，24例死亡，其中18例死于肿瘤，4例患者死于感染和出血，1例死于其他原因，1例死于其他疾病；1例复发后仍在挽救治疗中。全组患者5年EFS率和OS率分别为(755土43)和(778+41)。亚组5年EFS率：低危组1000，中危组(
15、844+44)，高危组(440+99)(P=-0000)(图1)。其他亚组生存分析和比较见表5。表5 107例淋巴母细胞瘤患者亚组生存分析比较亚组例数斋篇1P臼分举【 值5年总生存百分率()P值生存HOIbjI，j J图1 不同危险程度分组的儿童青少年淋巴母细胞瘤患者5年无事件生存比较4不良反应：主要不良反应为骨髓抑制。IV级血液毒性发生率为1000。4例(37)患者死于感染和出血，其中3例患者死于骨髓抑制所致的败血症和感染，1例诱导期脑出血死亡。非血液学毒性：3例(28)患者发生继发性糖尿病；1例患者诱导期口服激素期间消化道大出血；3例(28)患者在应用门冬酰胺期间发生急性胰腺炎；以上患者经
16、对症处理后均恢复。2例(19)发生骨坏死，对症处理后好转。2例(19)患者化疗后发生肿瘤崩解，对症处理后缓解。讨 论LBL常以淋巴结肿大、纵隔肿块、皮下结节、骨髓和中枢侵犯等为主要的临床表现。本研究中107例LBL患者，中位年龄10岁，男性多于女性。T-LBL比例高于BLBL(757对243)；T-LBL中位年龄大于BLBL(12岁对65岁)。纵隔肿块和SOY主要见于T-LBL；而骨髓和皮肤侵犯则多见于BLBL，但浅表淋巴结、骨髓、肝脾和中枢等侵犯两者发生率接近。我们的结果与国外报道相似5。低危患者多见于BLBL。本研究中T-LBL和BLBL患者生存率相似。本研究中局限期(I期期)和广泛期(1
17、1期和期)LBL患者接受不同化疗强度。LBL患者早期(I期期)极少见，本研究中早期患者仅占全部患者的56。同样采用ALL方案，但化疗强度低于晚期患者，仅接受诱导缓解、巩固和维持治疗共24个月，不需要接受再诱导缓解化疗，全部患者生存。国外研究报道采用类似淋巴瘤化疗方案如：COMP万方数据生堡血遮堂丞圭2Q!垒生12月筮35鲞箜12期hinH!坐!：立!盟坐b盟2Q!生：y奠：3：盥!：12和CHOP方案治疗儿童早期LBL，长期生存率仅60。“8，但采用ALL方案治疗早期LBL，长期生存率达90以上。46。我们的结果与国外报道相似。研究证明早期LBL尽管局限，但是生物学行为与ALL相似，采用ALL
18、低危方案疗效优于淋巴瘤方案。大部分LBL为广泛期(期和期)。本研究中期和期患者占全组患者944。采用改良德国NHLBFM90方案治疗，期和期患者5年EFS率差异无统计学意义，全组5年EFS率为755，低于国外研究报道的结果，其中一个原因是我们的研究中包括高危患者。标准NHLBFM一90方案治疗患者获得90的长期生存率仅指低危和中危患者_-。我们在本研究中根据化疗早期反应(诱导治疗第33天和诱导结束第66天全面评估疗效)结合肿瘤缩小程度将患者分为低、中和高危组，接受不同强度化疗。低危组和中危组患者5年EFS率分别为l 00O和844，与国外研究结果相似_“。高危组患者尽管采用化疗强度增大的治疗方
19、案，但预后仍差，5年EFS率仅为44o。高危组包括诱导第33天肿瘤缩小70、或骨髓或脑脊液仍有肿瘤、或治疗中进展的患者。国外报道高危患者最好能在CRl则进行异基因造血干细胞移植(alloHSCT)。本研究中高危患者因各种原因未能进行alloHSCT，生存率低。对于高危患者而言，alloHSCT和(或)探索新的治疗方法将有助于改善其生存率。奈拉宾对复发难治T-ALLLBL患者有确切疗效，目前国外已将奈拉宾加入高危T-ALLT-LBL患者一线临床研究，期待能使高危患者获益本研究中T-LBL患者占757，而伴有纵隔肿块患者占T-LBL的864。尽管治疗后不少患者CT显示纵隔仍有残留软组织影，但仅3例
20、患者行纵隔放疗，大部分患者未行纵隔放疗。我们主要根据PET-CT结果判断残留软组织影是否有活性，如果治疗后PET-CT提示肿瘤残留(suV值升高)，则行局部残留灶放疗。BFM(柏林法兰克福明斯特)协助组对T-LBL患者不做纵隔放疗，并无增加患者的局部复发，生存率仍达90，而且，对于残留纵隔肿块行活检，发现大部分为坏死无活性肿瘤”，。在维持治疗阶段或者结束化疗后612个月内，有些患者复查CT发现胸腺增大，PET-CT也显示纵隔软组织影suv值轻度升高，这时需要与治疗后胸腺增生鉴别。胸腺是免疫器官化疗期间萎缩，化疗停止后会反弹增生，CT显示前纵隔软组织影，胸腺增生常与肿瘤复发混淆，需要仔细鉴别。一
21、。T-LBL较容易侵犯中枢神经系统，所有化疗方案均需要行中枢神经系统预防，主要包括鞘内化疗联合静脉大剂量MXT 24 h输注和(或)头颅放疗。NHLBFM90方案对期和期T-LBL患者需要行头颅预防放疗12 Gy一。，但是，NHLBFM一95方案研究中对这些患者取消头颅预防照射，中枢神经系统复发未见：L曾D11。“。本研究中期和期T-LBL患者仅采用鞘内化疗和大剂量MTX 24 h输注，均未行头颅预防放疗。中枢神经系统复发率并未增加，结果与国外报道相似。本研究亚组患者临床特点与生存分析显示：性别、年龄、临床分期、骨髓侵犯程度、纵隔肿块、LDH水平和免疫表型等因素与5年EFS和OS率无关，生存差
22、异无统计学意义。仅有危险度分组与患者的5年EFS和OS率明显相关，差异有统计学意义(P=-0000)，即：诱导缓解I(VDLP，CAM方案)期间化疗敏感性非常重要。两个疗效评估时间点：VDLP方案结束后(第33天)，CAM方案结束后(第66天)进行评估，如果定为高危患者生存率低(44O)，而低危和中危患者可获得80以上生存率。ALLBFM一90化疗方案诱导缓解期主要特点是每次化疗剂量不高，但化疗密度大。诱导缓解阶段每3 d门冬酰胺酶化疗、每周阿霉素+长春新碱化疗，地塞米松持续应用4周，化疗尽可能不中断，除非出现严重骨髓抑制或感染才可推迟化疗。如果因为白细胞偏低延迟化疗时间，则可能影响患者预后。
23、本研究所有患者在诱导缓解期均出现度骨髓抑制，因骨髓抑制感染或出血死亡占37。因此，化疗期间需要密切监测血常规和积极处理并发症。诱导期间门冬酰胺酶与地塞米松同时应用会带来很多不良反应，如出凝血障碍导致血栓形成，或者纤维蛋白原下降导致出血等。需要密切观察出凝血指标，及时调整补充。急性胰腺炎需要及时发现和对症处理。持续大量地塞米松应用可导致患者发生胃损伤、股骨头坏死、继发糖尿病等，需要及时发现积极处理。预防和处理好并发症、降低治疗相关死亡有助于改善患者生存率。本研究结果显示改良NHLBFM一90方案对低危和中危儿童青少年LBL患者有很好的疗效，T细胞和B细胞表型疗效相似。高危患者疗效差，需万方数据生
24、堡血液堂苤盍2Q!垒生12月笙35鲞笠12期hi!塑!堕!：坠!g!也b旦2Q!垒：y!：35：盟!：12要探讨新的治疗方法。2345参考文献Anderson JR，Jenkin RD，Wilson JF,et a1Longterm followupof patients treated with COMP or LSA2L2 therapy for childhood nonHodgkinS lymphoma：a report ofCCG一551 from theChildrens Cancer GroupJJ Clin Oncol，1993，11(6)：1024一1032Kaiser U，
25、Uebelacker I，Havemann KNonHodgkinS lymphoma protocols in the treatment of patients with BurkittS lymphoma and lymphoblastic lymphoma：a report on 58 patientsJLeuk Lymphoma，1999，36(1-2)：101108Reiter A，Schrappe M，Parwareseh R，et a1NonHodgkinS lymphomas of childhood and adolescence：results of a treatmen
26、tstratified for biologic subtypes and stagea report of the Berlin-FrankfurtMunster GroupJJ Clin Oncol，1995，13(2)：359372Reiter A，Schrappe M，Ludwig WD，et a1Intensive ALLtypetherapy without local radiotherapy provides a 90eventfleesurvival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma：aBFM group repo
27、rtJBlood，2000，95(2)：416421Burkhardt B，Zimmermann M，Oschlies I，et a1The impact ofage and gender on biology,clinical features and treatment out一1089come of nonHodgkin lymphoma in childhood and adolescenceJBr J Haematol，2005，131(1)：394916 J Burkhardt B，Woessmann Wj Zimmermann M，et a1Impact ofcranial ra
28、diotherapy on central nervous system prophylaxis inchildren and adolescents with central nervous systemnegativestage III or IV lymphoblastic lymphomaJJ Clin Oncol，2006，24(3)：4914991 7 j Murphy SBClassification，staging and end results of treatmentin childhood nonHodgkinS lymphoma：dissimilarities from
29、lymphomas in adultsJSemin Oncol，1980，7(3)：3323391 8 J Link MP，Shuster JJ，Donaldson SS，et a1Treatment of childrenand young adults with earlystage nonHodgkinS lymphomalJjN Engl J Med，1997，337(18)：125912661 9 J Termuhlen AM，Smith LM，Perkins SL，et a1Outcome of newlydiagnosed children and adolescents wit
30、h localized lymphoblasticlymphoma treated on ChildrenS Oncology Group trial A597 1：areport from the ChildrenS Oncology GroupJPediatr BloodCancer,201259(7)：122912331 10j Zhen z，Sun X，Xia Yet a1Clinical analysis ofthymic regrowthfollowing chemotherapy in children and adolescents with malignantlymphoma
31、JJpn JClinOncol，2010，40(12)：11281134(收稿日期：20140727)(本文编辑：刘志红)中华血液学杂志)2014年度审稿专家名单以下为年度本刊审稿专家，在此表示衷心感谢!(以姓氏汉语拼音为序)艾辉胜达万明韩冰贾永前李军民刘启发庞天翔宋永平王季石王兆钺徐从高余自强郑以州邹善华陈宝安杜欣韩明哲江 明李 晓刘 霆浦权孙慧王建祥魏辉徐开林袁卫平周道斌陈 虎方关云韩 颖江倩李扬秋刘文励钱文斌荆、恺王健民魏旭东徐荣臻张凤奎周家喜陈洁平冯建明侯健金洁李玉明刘卓刚邱录贵孙自敏王景文丈飞球徐卫张磊周剑峰陈苏宁冯四洲侯明鞠秀丽李振宇路瑾任汉云佟红艳王敏文珠许小平张连生朱焕玲陈文明付 蓉胡建达克晓燕林凤茹罗建民汝 昆童春容王小钦吴德沛严力行张苏江朱 军陈幸华傅志仁胡 晓李建国刘 兵马 军邵宗鸿童建华王晓敏吴竞生阎 石张毅朱 力陈元仲高春记胡豫李建勇刘兵城孟凡义施菊妹王椿王欣吴克复杨林花赵钧铭朱 平陈子兴高子芬黄河李 剑刘代红秘营昌施均王恒湘王学锋吴 彤杨仁池赵维莅朱易萍程涛顾健黄晓军李津婴刘 红牛挺石远凯王宏伟王迎肖志坚姚红霞赵永强竺晓凡程韵枫郭农建纪春岩李 娟刘开彦潘峻沈志祥王慧君王 昭熊冬生于 力郑国光邹 萍万方数据
