1、降脂与动脉粥样硬化斑块的逆转 来自辛伐他汀的研究证据,泡沫 细胞,脂质 条纹,中间阶 段损伤,动脉粥样化,纤维 斑块,复合病变破裂,从十几岁开始,从30岁开始,从40岁开始,主要为脂肪积聚,平滑肌细胞和胶原,栓塞 出血,内皮功能不全,Modified from Pepine, CJ, Am J Card, 1998,动脉粥样硬化慢性进展性的疾病,稳定心绞痛 心肌梗死缺血性中风/TIA间歇性跛行CV死亡,Atherosclerosis,稳定性心绞痛/间歇性跛行,动脉粥样硬化慢性进展性的疾病,血栓形成,Adapted from Libby P. Circulation. 2001;104:365-
2、372.,冠状动脉内粥样斑块,“稳定”斑块,“易损”斑块,不稳定性斑块与稳定性斑块,薄的纤维帽,炎性细胞,少的平滑 肌细胞,内皮细胞不完整,巨噬细胞,较厚的纤维帽,没有炎性细胞,泡沫细胞,完整的内 皮细胞,较多平滑 肌细胞,Libby P. Circulation. 1995;91:2844-2850.,不稳定,稳定,斑块狭窄程度与冠脉事件的危险性,多数心肌梗死由轻度狭窄斑块引起,Pooled data from 4 studies: Ambrose et al, 1988; Little et al, 1988; Nobuyoshi et al, 1991; and Giroud et al
3、, 1992. (Adapted from Falk et al.),Falk E et al, Circulation, 1995.,Angiographic and angioscopic images of a 58-year-old man with anterior myocardial infarction,Multiple “vulnerable” plaques detected in nonculprit segments 10-12,Culprit lesion (#8) detected with thrombus (red),Multiple “vulnerable”
4、plaques detected in nonculprit segments 1-7,多数急性冠脉综合症存在 多发性不稳定斑块,Reprinted with permission from Asakura M, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1284-1288.,ACS: 冰山之角,Adapted from Goldstein JA. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1464-1467.,Presence of Multiple Coronary Plaques 多个病变,Vascular Inflammation 血管炎症,Per
5、sistent Hyperreactive Platelets持续的血小板过度反应,Clinical,Subclinical,Acute Plaque Rupture ACS (UA/NSTEMI/STEMI),动脉粥样硬化斑块的发生和发展,细胞黏附分子表达增加,炎性细胞进入内皮下,泡沫细胞形成,内皮损伤,巨噬细胞吞噬氧化LDL,脂纹，脂质斑块形成,单核细胞和T淋巴细胞趋化,他汀*,LDL-C 下降,乳糜微粒和 VLDL残余, IDL, LDL-C的下降,恢复内皮功能 维护平滑肌细胞 抗炎作用 减少血栓形成,内腔,脂质核心,巨噬细胞,平滑肌细胞,ACS患者他汀治疗获益的原理,相对危险性下降,R
6、IKS-HIA - Cox 回归分析 他汀及/或 14天内进行血管再通术比较,34% (p0.001),46% (p0.001),64% (p0.001),* 74% 为辛伐他汀,Adapted from Stenestrand U et al JAMA 2001;285(4):430-436; Stenestrand U et al XXII European Society of Cardiology Annual Congress. Amsterdam, August 2630, 2000.,(天),他汀*,LDL-C 下降,乳糜微粒和 VLDL残余, IDL, LDL-C的下降,恢复内
7、皮功能 维护平滑肌细胞 抗炎作用 减少血栓形成,内腔,脂质核心,巨噬细胞,平滑肌细胞,辛伐他汀的优势,升高HDL?,Apo-A1 MILANO斑块消退研究 增强胆固醇逆向转运的益处,Nissen SE, et al. JAMA. 2003;290:2292-2300.,The atheroma area decreased from 8.1 to 5.35 mm2 with virtually no change in the lumen area. EEM indicates external elastic membrane.,Images courtesy of Steven E. Ni
8、ssen MD, Intravascular Ultrasound Laboratory, Cleveland Clinic,血管造影术不明显的粥样斑块： IVUS的诊断价值,IVUS动脉斑块面积的计算,Atheroma area = (EEM area) (Lumen area),Nissen et al JAMA 2004;291:1071-80,REVERSAL,Nissen SE. JAMA. 2004;291: 1071-1080,REVERSAL,Nissen SE. JAMA. 2004;291: 1071-1080,斑块没有进展！ 斑块没有逆转！,入选患者,冠心病史 TC 19
9、0 (5.0) LDL 115 (3.0) 冠脉病变 50%,44 男性,辛伐他汀 40 mg,治疗12个月(2例未达标增至80mg/d) ，LDL-C降低近46.3% 主要终点: 冠脉内超声检测斑块体积的变化,12 个月,Jensen LO, et al. Circulation, 2004;110:265-270,饮食,3 个月,辛伐他汀治疗逆转冠状动脉粥样硬化 - IVUS研究,辛伐他汀减少动脉粥样硬化斑块体积 （IVUS测定）,冠脉 斑块 体积 (mm3),辛伐他汀 40 mg 12 个月,基线,饮食 3 个月,50,40,30,6.3,* p0.01 vs. 基线,Jensen LO
10、, et al. Circulation, 2004;110:265-270,辛伐他汀显著减少大血管管壁面积,LDL-C 100 mg/dL,LDL-C 100 mg/dL,LDL-C 100 mg/dL,LDL-C 100 mg/dL,n=19,n=34,n=24,n=11,Aorta,Carotid,% Change in Vessel Wall Area,Corti et al., JACC 46: 106-12, 2005,MRI,粥样硬化病变治疗策略,血管重建+他汀,他汀,严重狭窄病变,无严重狭窄病变,4S 研究的重大贡献,第一个他汀治疗冠心病的大型临床研究 首次证实辛伐他汀20-4
11、0mg/天降低LDL-C达35%，降低冠心病的总死亡率达30%,与以前的临床研究不同，HPS 是一个同时包括 一级及二级预防的大型的、长期的前瞻性研究,急性冠脉事件,4S3,4个月,没有 CAD病史,不稳定 CAD,3 个月,t=0,6个月,Randomization: 6 mo,一级预防,二级预防,心脏保护研究4,心脏保护研究(HPS) -,稳定 CAD,MIRACL,AFCAPS / TexCAPS/ WOSCOPS,Duration of follow-up: 15.0 years; 26.1 years; 35.4 years; 4 XXyears.,Randomization: 24
12、96 h,CARE1/LIPID2,Randomization: CARE - 320 mo LIPID - 336 mo,20,536 名高危患者,摘自 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741; HPS Group communication.,心脏保护研究 (HPS)高危人群分布,冠心病 7,414,糖尿病 2,912,其它血管疾病 3,168,
13、1,981,1,070,3,991,治疗中的 高血压患者 = 8,457,CHD=13,386,HPS 入组病人更接近临床病人,*包括冠脉及非冠脉血管再通手术. 摘自Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,HPS ：舒降之40mg对 不同血管事件的作用,患者百分比%,0,15,5,10,安慰剂 (n=10,267) 舒降之 (n=10,269),相对危险性=27% p0.0001,主要冠脉事件,11.8%,8.7%,中风,5.7%,4.3%,血管再通手术*,11.7%,9.1%,相对危险性=25% p0.
14、0001,相对危险性=24% p0.0001,发生事件 患者数,1212,898,585,444,1205,939,HPS研究：心梗与血管再通术,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,Nonfatal MI,Coronary death,Subtotal: MCE,Coronary,Noncoronary,Subtotal: any RV,Any MVE,Coronary events,Revascularizations,Type of MajorVascular Event,Statin- Allocated (n = 10269),Placebo- Allocated (n =
15、 10267),357 (3.5%),574 (5.6%),587 (5.7%),707 (6.9%),898 (8.7%),1212 (11.8%),513 (5.0%),725 (7.1%),450 (4.4%),532 (5.2%),939 (9.1%),1205 (11.7%),2033 (19.8%),2585 (25.2%),0.73 (0.670.79) P 0.0001,0.76 (0.700.83) P 0.0001,0.76 (0.720.81) P 0.0001,Statin Better,Placebo Better,Heart Protection Study Col
16、laborative Group. Lancet. 2002;360:722.,冠脉血管再通术需求下降 30% 非冠脉血管再通术需求下降 16%,*根据(NCEP) ATP III 指南，LDL-C 100 mg/dl 是理想的治疗目标水平。 另外两个血脂水平在随机分组前巳根据NCEM指南所界定。 摘自 MRC/BHF Heart Protection Study Final Results. Presented at the European Atherosclerosis Society. Salzburg, Austria, July 2002 (www.ctsu.ox.ac.uk).,
17、LDL-C基线水平 (mg/dL)*,患者百分比%,安慰剂 (n=10,267) 舒降之 (n=10,269),HPS:不同LDL基线水平患者的5年主要血管事件,舒降之40mg的益处不受基线血脂水平影响,SE=standard error of the mean 摘自 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,舒降之40mg:持续使用 带来更大临床益处,HPS研究中舒降之40mg治疗在不同随访时间的血管事件作用,基于HPS研究中的有力证据 FDA批准：舒降之40mg 作为冠心病和冠心病高危患者的起始剂量,I
18、DEAL目标：,通过大幅降低有心肌梗塞病史的冠心病患者LDL胆固醇水平以逐渐降低冠心病的危险。,8888位有心肌梗塞病史的冠心病患者 平均年龄： 男性61.7 和 +/- 9.5 岁19.1% ，女性：64 和 +/- 9.5 岁 总胆固醇平均基线水平：196 mg/Dl LDL-胆固醇平均基线水平：122 mg/Dl HDL-胆固醇平均基线水平：46 mg/Dl 持续时间：5.5年(中位数),结果： LDL-C水平,阿托伐他汀80mg较辛伐他汀20-40mg使冠脉终点事件的危险度降低了11%，但并无显著性差异(411vs463,P=0.07)虽然非致死性心梗和一些混合的二级终点比如主要心血管
19、事件，其危险性的下降在阿托伐他汀显著为优,但是冠脉死亡率 (4.0% vs 3.9%)和总死亡率(8.4% vs 8.2%) 两组没有差别。两组的非心血管事件死亡率相同。,结果,安全性,严重的不良事件在两组间具有可比性，肌病发生率都非常低。服用阿托伐他汀的病人比服用辛伐他汀者有更多由于不良事件而停止服药 （ P0.001) ，并出现更多肝酶升高（P0.001)。,以血脂水平作为目标,以动脉粥样硬化作为目标,血脂治疗观念的变化,措施和所治疗的血脂水平 只有血脂水平高于正常者获益 从小剂量开始调整 目标是“正常” 水平 获益与医疗方案无关 有流行病学和观察资料为基础,寻找患动脉粥样硬化的病人或有危险的病人 所有病人都获益，与血脂水平无关 从临床试验证实的剂量开始 目标是继续维持治疗 他汀类药物有独立的益处 以随机临床试验证据作为基础,2004年ATP III新报告对高危患者提出更积极的LDL-C治疗目标 对广泛的动脉粥样硬化患者及有危险因素的患者强化降脂有益处 对各类高危患者，辛伐他汀均证明有显著的益处 辛伐他汀降低LDL-C幅度愈大，获益越显著，其升高HDL-C的作用不容忽视 辛伐他汀服用时间越长，冠心病患者获益越大 较大剂量辛伐他汀是安全的。,
