1、结核病的化学治疗与进展,结核病是感染了结核分枝杆菌 （Mycobacterium tuberculosis,M.tb）而引发的慢性传染病，可侵及全身各系统各脏器，肺结核是最常见的临床类型，约占80%-85%，HIV/AIDS的流行、肺外结核病和播散性结核病增多,1990-2001年,我国涂阳肺结核患病率下降 50%我国结核病死亡率下降 80%提前5年实现了联合国千年发展目标,2012年估算结核病负担,估算结核发病人数前十位的国家(2012),结核发病率前十位的国家(2012),结核病发病率、患病率和死亡率趋势（全球，1990-2012）,9,到2012年底，136个国家获得了耐药性的数据（占世
2、卫组织194个成员国的70%）。,全球耐药结核病疫情,全球MDR-TB平均水平：新病人：3.6% (2.1-5.1)复治病人：20.2% (13.3-27.2)MDR中XDR的平均比例为9.6%(8.1-11%),中国（2007/08） 新病人中MDR：5.7% 复治病人中MDR：25.6% MDR病例中XDR：8.4%,印度 新病人中MDR：2.2% 复治病人中MDR：15%,新病例中MDR-TB比例,复治病例中MDR-TB比例,11,全球平均水平：3.6% (2.1-5.1),全球平均水平：20.2% (13.3-27.2),中国（2007/08） 新病人中MDR：5.7% 复治病人中MD
3、R：25.6%,12,92个国家和地区报告了至少1例XDR-TB（截止2012年底）,全球MDR中XDR平均水平9.6%中国 MDR病例中XDR：8.4%,2012年全球估算有45万新发MDR-TB病例。在每年登记报告的肺结核患者中估算MDR-TB病例约30万。一半以上的MDR-TB病例发生在印度、中国和俄罗斯联邦。,目标: 到2035年死亡率降低95%，发病率降低90%（10/10万）,2015年后全球结核病策略：提议的支柱和组成部分,2035年的愿景、总目标和目标,愿景: 一个没有结核病的世界 结核病不再导致死亡、疾病和痛苦总目标: 终止全球结核病的流行(10/10万),目前的速度下降,西
4、欧国家1945年之后的下降速度 史上最佳成绩,中国、柬埔寨“近年表现最好的国家”的下降速度,到2050年：实现消除结核病的目标？,消除结核病,2% per year,4% per year,10% per year,19% per year,(35ug/ml CNS毒性反应多 加用vit B6 50mg /CS 250mg,碳青霉烯类,Chambers HF,et al MDR-TB 10例 Imipenem 1.0 静点 Bid (静点1-2小时) 联合一、二线抗结核药物 4-9个月 8例痰培养阴转有效者中痰菌减少： 0.35 log10 CFU/ml/W7例停止治疗后痰菌培养仍阴性 Ant
5、imicrob Agents Chemother 2005,49:2816-21,Cuffini AM，et al,Meropenem细胞外浓度 0.125-1.0mg/L时 细胞内/外浓度比值=3-12Meropenem可进入人类巨噬细胞杀伤胞内 金葡菌 J Antimicrob Chemother 1993,32(5):695-703,Hugonnet JE,et al,XDR-TB13株,Dauby N, et al,成功治疗 1 例14岁女性 XDR-TB患者 方案：Meropenem/Amoxicillin/Clavulanate/LZD/ CPM.CLA.PAS.CS 退热（4w）
6、、涂(-)(8w)、培(-)(11w) 胸CT病变好转(7w) Pediat Infect Dis 2011,30(9):812-3,England K,et al,Tsenova L, et al(2005) 各种碳青霉烯类抗生素-棒酸复合剂(faropenem、doripenem、ertapenem、meropenem、imipenem) H37Rv及北京株 MICS 0.23-0.84 M MBC99S 0.9-3.3 M H37Rv感染的J774A1巨噬细胞 暴露 Imipenem+CLV或Meropenem+CLV 6天后 J774A1细胞内细菌数降低2 log10小鼠肺脾组织CFU
7、显著降低 Antimicrob Agents Chemother 2012,56:3384-7,Cynamon MH, et al,Mtb 15株amoxillin MIC8ug/ml 可抑制 4/15amox 4ug/ml /clavulanate 2ug/ml 可抑制 14/15 Antimicrob Agents Chemother 1983,24(3):429-31,Chambers HF，et al,肺结核患者分别接受INH,OFLX及 Amoxicillin/clavulanate 7天,硝基咪唑类Desai CR, et al,137例重度肺结核患者随机分组接受 metronid
8、azole(400mg 3/日)或安慰剂2个月（单盲） 同时接受SM 0.75/日 INH 0.3/日 RFP 0.45/日,药物外排泵及其抑制剂的研究,胡志东，等,外排泵是指可将细胞内物质排出胞外的转运蛋白。Cole等运用基因组学方法预测Mtb有Rv0783、Rv0948、Rv1145等20个外排泵蛋白：,分枝杆菌药物外排泵系统（Efflux pump system）Zhang等 pnc A PZA POA(M.tb同位素标记的POA积聚）,pnc A PZA POA(NTM的药物泵活跃、泵出POA） Zhang等 利血平为POA外排泵的有效抑制剂 M.tb对PZA敏感性可提高3倍,M.tb
9、与RFP, OFLX接触可诱导TAP（RV1258C）表达M.smeg TAP的表达可导致对SM的MIC增高4-8倍 Rv1258C敲除后则提高敏感性药物外排泵抑制剂： 异搏定 Verapamil 利血平 Reserpine CCCP Carbony-cyanide m-chloropheny -hydrezone (特异药物泵的抑制剂） Ouabain(毒毛花甙G）,邝小佳等，（2008）广州胸科医院,42株耐药结核分枝杆菌临床分离株 利血平对DR-TB株无抑菌作用 利血平可使CPFX-R株复敏（6/6） 利血平使RFP-R株复敏只有2株（2/14） RFP & CPFX-R （22/22）
10、,逢宇,等（2012）,单耐RFP23株 rpo B突变率 69.6%(16/23) 无rpo B突变的7株 20个不同药物外排泵基因的表达显示 Rv 2936、Rv.783可能为RFP-R相关的药物 外排泵基因 中国防痨 2012,34:275-9,Rodrigues L, et al(2012),20%-30% INH耐药株无INH耐药相关基因的突变 体外诱导的INH-R株药物外排泵高度表达 Verapamil等外排泵抑制剂可抑制efpA、 mmpL7、mmr、p55、Tap-like基因、 Rv1258c的高度表达 Infect Genet Evol 2012,12(4):695-700,1,25-(OH)2D3对结核病 的免疫调节作用,Rook G A，et al分泌IFNT细胞培养上清液可抑制小鼠腹腔巨噬细胞内Mtb的生长，但对人类单核细胞则不明显（可能因为尚未成熟）；鉴于 1,25(OH)2D3 能使未成熟的白血病细胞系表型分化为巨噬细胞样细胞；Vit D3三种代谢产物+单核细胞共孵育可诱导一定的抗结核活性；单核细胞与IFN共孵育可增强25-OH D31-羟化酶的活性 Immunology 1986,57:159-63,
