1、1附件 1、 化学药品注射剂基本技术要求（征求意见稿）由于化学药品注射剂上市时研究基础的差异，使得品种质量参差不齐，一些品种的有效性未得到充分验证，同时还有一些品种可能存在较大的安全隐患。突出表现在部分地标升部标的化学药品注射剂、含中药成份按化学药品管理的注射剂、生化药类注射剂、主药成份稳定性较差的化学药品注射剂等类品种上。为从源头保障公众的用药安全、有效，严格对注射剂类产品的审评审批，根据国食药监办2006465 号文精神，制定化学药品注射剂基本技术要求。上述品种中，目前按化药管理的含中药和化药的复方注射剂品种，建议按中药注射剂的技术要求进行评价。生化药类注射剂的技术要求另行制订。本技术要求
2、主要是针对一般性的化学药品注射剂制订。本技术要求拟针对目前化学药品注射剂研发、生产和使用中存在的突出问题，在遵循一般评价原则的基础上，通过分析可能影响注射剂临床使用安全性的主要因素，结合品种的上市基础等，提出这类注射剂审评中的重点关注点和相应的技术要求。一、化学药品注射剂剂型选择的合理性、必要性2（一）选择注射途径给药剂型的合理性、必要性对于剂型必要性、合理性评价通常应综合考虑如下因素：1、药物的理化性质、稳定性和生物学特性药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等）、稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）和生物学特性（吸收、分布、代谢、消除）可以为剂型
3、的选择提供指导，从某种意义上讲甚至限定了剂型的选择。例如一些稳定性差宜在固态下贮藏的药物（如头孢类的抗生素），在溶液状态下易降解或产生聚合物，临床使用会引发安全性方面的问题，不适宜开发注射液、输液等溶液剂型。2、临床治疗的需要在明确药物理化性质及生物学性质的基础上，应结合药物临床治疗需求选择剂型。例如用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，需要快速起效，通常应选择注射剂。如口服药物已可满足临床需求，则不宜再开发注射制剂，能肌肉注射的产品，尽量不选择静脉给药。3、临床用药的顺应性包括医生用药的方便性以及患者使用的顺应性。例如对于治疗肝炎的药物，一般需要长期治疗，注射剂不应作为首选。3除此之外，还要
4、考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本。对于由其他给药途径改为注射剂的品种，应与现有剂型进行安全性、有效性、质量可控性方面的比较分析，明确所改剂型的特点和优势。（二）注射剂不同剂型选择合理性的评价原则注射剂一般包括输液、粉针以及小水针三种剂型，具体选择确定要权衡考虑无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便性以及药物经济学，在其中选择最优剂型。原则上，对于国内、外已上市注射剂，如已上市剂型合理（所仿产品无详细临床研究资料，对于剂型的合理性尚不能肯定的情况除外），研制产品应首选已上市剂型；如已上市剂型存在明显不合理之处，则不宜再仿制该剂型。对于创新产品，或依据国内外已上市注射剂改变
5、剂型的产品，对于剂型合理性的评价可考虑如下原则：1、从无菌保证水平及药物经济学角度而言（采用常规热压灭菌条件，无菌保证水平可达到 106 ，对于无菌生产工艺，最终产品达到的无菌保证水平为 103 ），因此应优先选择无菌保证度高的剂型，其次要兼顾其他与药物安全性相关的指标以及终产品的质量控制要求。如药物能制备为质量稳定可控的输液或小水针（微生物学符合要求，杂质控制水平可接4受，在适宜贮藏和包装条件下的稳定性较好），不宜选择粉针。2、在水溶液中不稳定的药物，或存在配伍问题的药物（例如含有伯氨基的药物可能与葡萄糖存在配伍问题），以及对高温不稳定，在常规输液剂热压灭菌条件下有明显降解的药物，不宜选择输
6、液。3、对于溶液状态稳定性差，且制备为小水针也无法耐受热压灭菌，并且最终贮存条件较为苛刻的药物，不宜由粉针改为小水针。二、化学药品注射剂规格的合理性、必要性（一）创新药（包括新的给药途径）规格评价的一般原则1、根据临床研究确定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定，可以伴随临床研究进行必要的修订。 2、工艺的可行性（如可能要考虑溶解性、生产设备等的限制）。（二）非创新药规格评价的一般原则产品规格应根据说明书中规定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定。原则上，对于国内、外已上市注射剂，如已上市规格合理（所仿产品无详细临床研究资料，对于规格的合理性尚不5能肯定的情
7、况除外），应首选已上市同剂型的相同规格；已上市规格明显不合理的，则不宜再仿制该规格。对于仿制国内外已上市产品同时增加规格、改变剂型产品的规格选择、对已上市产品增补规格的，应符合以下要求：1、所选规格应在说明书规定的用法用量范围内，一般不低于单次给药的最低剂量或者高于单次给药的最高剂量。2、所选规格应属常规规格（如粉针和水针主药量为0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0.或 2、4、8 等，水针体积规格为 1、2、5、10、20 毫升；输液制剂体积规格为50、100、250、500 毫升等）。3、所选规格应为临床必需，且能方便医生、护士、病人用药及药剂科对药品的管理。4、对于新增规格
8、特别是给药浓度发生变化的情况，应有充分数据说明此规格临床使用安全、有效。如新增规格涉及用药人群/用法用量的改变，一般应按照创新药的评价原则进行评价。三、化学药品注射剂原、辅料质量控制及来源（一）原料药质量控制1、创新性药品创新性化学药物注射剂原料药的质量应符合注射用原料药的一般要求，并应重点关注以下问题：6（1）申报临床时，应关注注射给药途经的非临床安全性研究所用样品的质量。用于制备临床研究用样品的原料药，在有关物质的种类和含量方面，不得超过关键性的非临床安全性研究用样品。（2）申报生产时，应关注临床研究所用样品的质量和杂质的安全性研究结果。原料药的上市质量标准中，有关物质的限度要求原则上不得
9、超过临床研究用样品和安全性评价样品的检测数据。相关技术要求可参考化学药物杂质研究技术指导原则。（3）用于粉末直接分装的原料药，工艺中应采用可靠的方法进行灭菌，质量应达到无菌要求，无菌检查及细菌内毒素检查应符合规定。2、非创新性药品（1）采用购买的已批准上市的注射用原料药申报注射剂，应提供原料药来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、批准文号、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议等。若为进口原料药，还应提供进口注册证。（2）采用购买的已批准上市的非注射途经原料药申报注射剂，若该药品已有注射用原料药上市，应改用有合法来源的注射用原料药。若尚无注射用原料药上市，需对原料药进行精制并制定内控标
10、准，使其达到注射用的质量要求。除提供相关的证明7性文件外，还应提供精制工艺的选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料。精制的主要目标是降低杂质含量，使其符合注射用要求，故应对精制后样品按照化学药品杂质研究技术指导原则的要求进行规范的杂质研究。内控标准应提供标准制定的详细依据，内控标准的重点是在原质量标准基础上加强对影响药品安全性指标的控制。必要时需进行相关的安全性研究验证质量标准控制是否合理。（3）采用自行研制的原料药申报注射剂，其原料药应按照注射用原料药的要求提供详细完善的申报资料。原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临床（免临床制剂批准生产）的必要条件。3、上市
11、后药品改变原料药注射剂经批准上市后，如需更改原料药的生产商或质量标准，必须按补充申请进行申报，提供相关研究资料，获得批准后方可进行相应变更。（二）辅料质量控制1、辅料选用的基本原则（1）应采用符合注射用要求的辅料。（2）在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料应尽可能少（种类及用量）。（3）应尽可能采用注射剂常用辅料。82、使用已批准上市的注射用辅料使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议，有批准文号的还应提供批准文号，进口辅料还应提供进口注册证。3、使用尚未批准供注射途经使用的辅料使用尚未经国家食药监局按注射途径批
12、准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一并申报注册。（1）使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，在申请临床研究时可暂不要求提供进口药品注册证，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。（2）对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。 4、上市后药品改变辅料注射剂经批准上市后，如需更改辅料的相关内容，例如生产
13、商或质量标准，必须按补充申请进行申报，提供相关研9究资料，获得批准后方可进行相应变更。为尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷，应考虑对所用原辅料进行相应的微生物控制。四、化学药品注射剂制备工艺合理性、可行性研究，特别是灭菌工艺的选择及验证研究、工艺稳定性研究等（一）处方研究注射剂处方研究资料应包括对处方组成（原料药、辅料）的考察、处方设计、处方筛选及优化、处方确定等研究资料。1、处方组成的考察（1）原料药：处方设计前应详细调研分析原料药的理化性质（如外观色泽、pH 、pKa、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数等，以及在固态和/ 或溶液状态下对光、热、湿、氧等的稳定性情况、所含杂质情况），生物学性质
14、（如在生理环境下的稳定性、药代动力学性质、毒副作用及治疗窗等），为处方设计提供依据。（2）辅料：应调研分析拟用辅料的理化性质与合理用量范围，调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，了解已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况，以避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料。对于缺乏相关研究资料的，应进行相容性研究。对辅料用量超出常规用量且无文献支持的，需进行必要10的药理毒理试验，以验证在所选用量下的安全性。对于改变给药途径的辅料，应充分证明在注射途径下的安全性。2、处方设计处方设计应在上述对药物和辅料有关研究的基础上，根据具体剂型的特点及临床应用的需要，结合相关文献及具体工
15、作实践，先设计几种基本合理的处方，然后结合制备工艺研究，以制剂的外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等为评价指标，对不同处方进行考察。通过考察确定初步处方，并明确影响制剂质量的关键因素。3、处方筛选和优化处方筛选和优化是在处方设计的基础上，针对确定的影响制剂质量的关键因素，采用各种实验设计（如比较法，正交设计、均匀设计等），做进一步优化，对关键辅料的种类和用量进行最佳选择。考察评价指标除应包括外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物 质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒外，还应包括稳定性评价。处方研究阶段的稳定性评价主要通过影响因素试验进行，对于给药时需使用附带专用
16、溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液（如静脉滴注用粉针和小水针）的，还需要进行配伍稳定性研究。另外，制剂的稳定性是否符合要求，最终需要通过加速和长期留样稳定性考察来确定。114、处方的确定通过处方筛选、质量研究及稳定性研究可基本确定处方。对于需要进行临床试验的注射剂，处方的最终确定尚需结合临床试验结果、临床期间中试以上规模样品的数据积累结果，必要时需要对处方做进一步修订完善。（二）制备工艺研究1、制备工艺的选择注射剂制备工艺应根据剂型（小水针、粉针、输液剂），在对具体剂型的常用制备工艺进行研究分析的基础上，结合具体药物及辅料的理化性质（如容易氧化的药物工艺中应采用充氮、除氧等措施），选择适
17、当的制备工艺。若常规制备工艺不能满足需要，需对工艺进行改进完善，并提供充分的试验依据。制备工艺中活性炭吸附除热原是重要的工艺步骤之一，注射剂工艺中一般应当包括活性炭处理步骤。某些不宜在工艺过程中进行活性炭吸附处理的品种，可对原辅料细菌内毒素含量进行严格控制，或者分别进行除热原处理。2、工艺参数的确定基本的制备工艺选择确定后，应结合药物的理化性质、制剂设备等因素，通过试验研究确定具体的工艺控制参数。试验研究过程中需注意考察工艺各环节对产品质量的影响，并确定制备工艺的关键环节。对于制备工艺的关键环节，应12考察制备条件和工艺参数在一定范围改变对产品质量（外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细
18、菌内毒素或热原、不溶性微粒等）的影响，根据研究结果，建立相应的质控参数和指标。3、工艺的验证制剂制备工艺应当经过验证。验证包括工艺研究阶段的验证及放大生产阶段对工艺的验证。工艺研究阶段的验证是通过对多批样品制备过程的分析，以及对制剂中间产品及终产品质量的分析，对工艺过程本身是否稳定，是否易于控制进行验证和评价。放大生产对工艺的验证主要是考察所采用的制备工艺在规模化生产时的可行性，对工艺是否适合大生产进行验证和评价。应至少在确定的工艺条件下制备三批中试规模以上（批量为实际生产批量的 1/10 以上）的产品，对其制备过程的工艺控制进行评价，并对产品的质量及质量均一性进行评价。中试生产的设备应与大生
19、产一致。实际生产中若采用的工艺设备与中试规模不同，应重新进行工艺验证。4、注射剂灭菌工艺注射剂的灭菌是保证制剂质量和用药安全性的重要工艺步骤。为保证灭菌的有效性和制剂的无菌保证水平，注射剂灭菌工艺的选择应符合以下原则：（1）输液剂的灭菌应采用热压灭菌，首选过度杀灭法，保13证灭菌后的 SAL1012 ，如不能耐受过度杀灭，可考虑残存概率法，但需保证 SAL106 。必要时可通过优化处方工艺以改善药物的耐热性。（2）小水针的灭菌要求原则上与输液剂相同。可以采用热压灭菌的产品，应采用 SAL106 以上的灭菌条件进行灭菌。对于热不稳定的药物，可采用过滤除菌工艺，需关注的是过滤及灌装阶段应采用无菌操
20、作工艺。流通蒸汽灭菌由于不能杀灭耐热孢子，故不能完全保证灭菌的有效性，只能做为非最终灭菌工艺的补充性灭菌处理。（3）冻干粉针剂一般采用过滤除菌法。冻干粉针剂及无菌原料药直接分装制剂的生产过程应在严格的无菌条件下进行，同时需要对直接接触药品的包装材料和容器、制剂设备等采用适当的方法灭菌。注射剂生产过程中，除应选择恰当的灭菌工艺外，还应对灭菌前产品中污染的微生物严加监控，并采用各种措施降低微生物污染水平，确保终产品达到无菌保证要求。此外为判断灭菌工艺对产品质量的影响，应进行灭菌前后的质量对比研究，且考察项目需全面，相关方法需验证。5、灭菌工艺的验证为保证注射剂灭菌的可靠性，灭菌工艺应进行验证并提供
21、完整系统的工艺验证资料。工艺的验证包括对生产环境、设备条件是否符合设计要求的验证，以及对采用的灭菌工艺14是否可确保制剂的无菌保证水平的验证。对于直接接触药品的包装材料及容器生产设备等的灭菌亦应进行验证。对于热压灭菌工艺，工艺验证一般应包括：空载/满载热分布试验；热穿透试验；微生物挑战试验。微生物挑战试验中可通过监控微生物实际污染情况进行相应验证，也可选用 D值较高的生物指示剂进行验证，常用嗜热脂肪芽孢杆菌孢子（D 值范围为 1.53.0 分）。对于过滤除菌工艺，工艺验证应包括对生产区是否符合无菌控制要求、滤膜的相容性测试、滤膜的微生物截留量测试（常用生物指示剂为缺陷假单胞菌）、培养基模拟灌装
22、验证（灌装量为三批，每批不少于 5000 瓶，不得有 2 瓶不合格）试验、过滤前后的滤器完整性测试。对于无菌分装工艺，质量保证主要依赖于无菌生产线的基本条件和对生产工艺各环节的严格的质量控制。另外，工艺验证中还应加强对灭菌前药品的染菌水平、所染菌耐热性等的密切监控，提供相关研究及验证资料。五、化学药品注射剂质量研究及质量标准制订注射剂质量研究及质量标准制订的一般要求可参见化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则，并特别关注以下问题：1、质量研究内容的确定15从质量可控和安全有效角度需要重点关注的检查项目为：pH 值/酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、细菌内毒素/ 热原
23、、无菌、重金属、不溶性微粒、含量测定等。此外，注射用无菌粉末还应检查干燥失重或水分；抗生素等发酵来源的注射剂应进行异常毒性、升压物质、降压物质的检查；若注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能影响产品安全性和有效性的辅料时，应视具体情况进行定量检查。2、方法学研究注射剂常规项目通常可采用现行版药典收载的方法,如pH 值/酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、干燥失重/水分、细菌内毒素/ 热原、无菌、异常毒性、升压物质、降压物质、不溶性微粒、重金属。同时还应考虑所研究药品的特殊情况，注意药典方法是否适用，杂质、辅料等是否对试验结果有影响等问题。必要时修订方法以适应所研究药品的
24、需要，但需有相应的试验或文献的依据。若采用与现行版药典不同的方法，则应做详细的方法学研究，明确方法选择的依据，并通过相应的方法学验证以证实所选择方法的可行性。与具体品种相关的检测方法，如有关物质检查和含量测定，应参考质量控制分析方法验证指导原则、 杂质研究的16技术指导原则、 制剂研究的基本技术指导原则等相关的技术指导原则，以及现行版中华人民共和国药典附录中有关的指导原则经过详细的方法学验证，确认所选择方法的可行性。3、质量标准的制定（1）项目的确定一 般 而 言 ，注 射 剂 质 量 标 准 的 主 要 项 目 应 为 ：药 品 名 称 ，含量限度，性状，鉴别，pH 值/酸碱度、澄清度与颜色
25、（或溶液的澄清度与颜色）、 有 关 物 质 、干 燥 失 重 /水 分 （注 射 用 粉 末 ）、细 菌内 毒 素 /热 原 、无 菌 、不 溶 性 微 粒 、重 金 属 、可 见 异 物 、装 量 /装 量差 异 ，含量（效价）测定，类别，规格，贮 藏，有效期。 抗 生 素 类还应包括异常毒性、升压物质、降压物质等项目，此外应根据研究结果确定是否将抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等辅料的含量检测订入标准。应特别关注质量标准中和产品安全性、有效性相关的项目是否全面。（2）限度的确定现行版药典对注射剂的一些常规检查项的限度已经进行了规定，可以作为参考。与具体品种相关的检测项目例如有关物质，则需要有
26、限度确定的试验或文献依据，具体要求可参阅杂质研究的技术指导原则、 制剂研究的基本技术指导原则等相关的技术17指导原则。为保证产品的安全性，对于不同类型产品杂质限度合理性评价的考虑如下：第一，对于创新性药物：杂质限度的确定要基于杂质安全性评价的结果。第二，对于国外已上市但国内未上市药物及其改剂型产品：杂质限度的确定要基于国外上市产品（关注其来源）的杂质检测结果、质量标准的控制要求，原则上限度的控制不能低于国外上市产品的要求。如果达不到国外上市产品的控制要求，或无法获得国外上市产品的质量控制信息，则应参照创新性药物的要求，进行相应的安全性研究。第三，对于国内已上市药物及其改剂型、改盐产品：必须与上
27、市产品（最好是原发厂产品或上市主流产品）通过质量对比研究确定限度的合理性。原则上，杂质的种类和含量应不多（高）于已上市产品，同时为保证批间产品质量的一致性，注意完善质量标准，例如增加已知杂质、单个杂质的检查要求等。如果研制产品与上市产品相比杂质种类增加或含量增加，则需筛选原辅料来源，优化产品的处方与制备工艺，将杂质含量降到上市产品规定的质控限度内，以保证注射剂的安全性。如仍不能达到要求，则应做必要的安全性研究。六、化学药品注射剂稳定性研究稳定性研究的设计应根据不同的研究目的，结合原/辅18料的理化性质、注射剂剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。通过不同试验获得的稳定性信息进行系统分析，确定药
28、品的贮藏条件、包材/容器和有效期。1、稳定性研究设计和内容注射剂稳定性研究的样品批次和规模、包装和放置条件和考察时间点参见化学药物稳定性研究技术指导原则，考察项目通常应包括性状、pH 值/酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、 有 关 物 质 、干 燥 失 重 /水 分 （注 射 用 粉 末 ）、细 菌 内 毒 素 /热 原 、无 菌 、不 溶 性 微 粒 、可 见 异 物 、含量（效价）测定。注射剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，具体内容参见化学药物稳定性研究技术指导原则。此外，对于注射液，还应进行冻融试验，以确保在低温条件下的稳定性。对于需要溶解后使用的注射用粉
29、针剂，还应考察临床使用条件下的稳定性；对采用半透性容器包装的药物制剂，如多层共挤 PVC 软袋装注射液，加速试验应在402、RH205 的条件下进行。2、稳定性研究结果评价（1）贮藏条件的确定通常应综合影响因素、加速试验和长期试验的结果，同时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析并确定。19对于已有国家标准注射剂，应根据所进行的稳定性研究结果，并参考已上市同品种的贮藏条件确定。由于制备工艺的不同稳定性状况可能不同，因此如产品稳定性低于上市品种，不应直接调整条件，而应考虑优化处方工艺，改变原/辅料来源等，确保贮藏条件与上市产品的一致。（2）包材/容器的确定应选取可作为注射剂包材/容器的材
30、料，根据影响因素试验结果初步确定，再结合加速试验和长期试验的研究结果进一步验证所采用的包装材料和容器的合理性。需注意的是，应在稳定性考察过程中对部分留样产品进行平放、倒置处理，以全面观察内容物与胶塞的相容性。由于容器的密封性对于灭菌/除菌后产品性能的保证具有重要作用，故稳定性试验中应增加容器密封性的考察。（3）有效期的确定注射剂有效期的确定应以长期试验的结果来确定。所检测数据仍在质量标准规定限度之内的最后一个时间点，即为注射剂的有效期。七、化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求由于注射制剂通常直接、全部（包括主药、辅料、杂质等）入血，暴露量和绝对生物利用度高，安全性风险相对较大，因此其安全性
31、评价是非临床安全性评价的重点。20（一）注射给药途径的创新性药物对于采用注射给药途径的创新性药物，应采用临床拟用的注射途径（如：静脉推注、静脉滴注、肌肉注射、皮内注射等）进行全面的毒理研究，包括一般药理、急性毒性、长期毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、注射剂特殊安全性试验等，并注意给药方式与临床拟用方式的一致性。建议在进行一般药理、长期毒性、生殖毒性、致癌性等试验的同时进行毒代动力学研究。（二）由其他给药途径改为注射途径的药物由口服等其他给药途径改为注射给药的，由于药物暴露、组织分布的改变或新的代谢产物和/或杂质的产生，可能带来新的安全性担忧。首先应进行注射给药与原给药途径比较的药代动力学研究
32、，根据不同给药途径药代动力学特征的变化情况，结合原给药途径已有的安全性信息，合理设计与原途径比较的毒理试验。在试验过程中注意考察是否产生了新的毒性靶器官、毒性反应的程度是否增加及其与给药剂量或暴露量的关系。（三）与杂质相关的安全性评价创新性药物的毒理研究样品所包含杂质的种类与含量应不少于临床试验样品或上市产品，研究中应注意考察与杂质相关的毒性反应，为杂质限度的确定提供依据。由于动物与人在毒性反应上可能存在的差异、临床试验样本量的限制，21致使在新药申请上市时的安全性数据可能仍然有限，据此制订的杂质限度可能仍不能完全保证产品的安全性，因此应在上市后继续监测不良反应，并对新增不良反应的原因进行分析
33、，如与可能杂质有关，应设法降低杂质含量，或针对杂质进行更深入的毒理研究。对于仿制国外或国内已上市品种、或大小针互换的注射制剂，当杂质的种类和含量明显多于已上市品种时，首先应考虑优化处方与制备工艺，将杂质含量降到规定的质控限度以内。如仍不能达到要求，应对相关杂质进行定性，根据杂质的化学结构和相关文献，分析和预测其安全性，对于安全性担忧较大者，应采用含杂质样品或杂质纯品进行相关的毒理研究。如果缺乏已上市品种所含杂质情况的具体数据，不能确定杂质的种类和含量与已上市品种是否一致时，亦应对相关杂质进行定性，对于安全性担忧较大者，采用含杂质样品或杂质纯品进行相关的毒理研究。（四）特殊注射制剂某些特殊注射制
34、剂所含的特殊辅料（如羟丙基 环糊精、脂质体中的卵磷脂）可以改变药物在制剂中的存在形式，这些辅料本身可能存在一定的安全性担忧，应进行相应的毒理研究；或者由于辅料与主药间的相互作用，使主药的组织分布等药代动力学特征发生改变而产生毒性的变化，应进行22比较的药代动力学研究，根据结果确定进行毒理研究。（五）非常用注射剂辅料在新开发作为注射剂辅料、由其他给药途径药物辅料改为注射用辅料、注射剂辅料的用量超过常用范围等情况下，辅料本身的安全性信息相对较少，存在一定的安全性担忧，应进行相应的毒理研究。（六）注射给药特殊安全性试验的关注点注射给药特殊安全性试验包括血管刺激性、肌肉刺激性、过敏、溶血等试验。在进行
35、相关研究和评价时，应重点关注受试药物浓度是否不低于临床拟用浓度，同时注意给药次数、容积、速度等对试验结果的影响。另外，应重视刺激性试验的病理组织学检查和过敏试验阳性对照组的试验结果。当注射给药特殊安全性试验中的受试药物出现阳性结果时，建议采用已上市的同类药物作为对照，进一步进行对比研究，根据对比研究的结果和已上市药物的临床应用情况，分析和判断其阳性结果的临床安全性风险和可接受性。八、化学药品注射剂临床研究技术要求化学药品注射剂的临床研究根据药物背景（如国内外临床研究和应用信息）的不同，临床研究的目的也不相同，也决定了后续的临床试验设计方案和实施过程等均有所不同。（一）国内外均未上市的创新性化学
36、药品注射剂23应进行系统的上市前临床试验（一般包括期），以获取充分的安全性、有效性信息，评估其临床应用的风险/利益比。对于由其他途径给药改为注射途径给药的创新制剂（包括由肌肉注射改为静脉注射等情况），还应当关注与原给药途径药物的比较研究情况，包括人体药代动力学比较研究、适应症定位、剂量和给药方案的探索、安全性等。与一般创新性药物的临床研究规律相同，创新性化学药品注射剂的临床研究应关注以下几个特点：目的性：此类药物在临床研究开展前，需要根据研究目的制定详细的临床研究计划，通过一系列逐步推进以及相互关联的临床研究达到产品开发的目的。探索性：此类药物由于没有上市的经验和数据，对于适应症、用法用量、安
37、全性、有效性等各方面均需进行仔细的探索。系统性：此类药物的临床研究是一个有逻辑、有步骤、分阶段、逐步展开的过程，在这一过程中，早期小规模研究的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。共性与个性的统一：在系统的临床研究中，既要遵循共同的技术要求和管理要求，又可以根据药物的具体特点采用更加灵活的研究手段，最大程度地规避风险和获得最大的研究效率。（二）、国外已上市但国内未上市的化学药品注射剂及其简单改剂型产品241、国外已上市，且有系统的临床研究和评价信息此类药品临床研究的主要目的在于验证中国人使用该药物的安全性、有效性是否与国外获取的信息一致，其已在国外获准的适应症和用法用量等是否仍然适用于中
38、国人。应根据品种的具体情况，在综合分析临床前研究结果、国外临床资料以及药物种族差异情况后决定临床研究的具体目的和设计。一般要求进行人体药代动力学研究和适宜的临床试验。2、国外已上市，但无系统的临床研究和评价信息此类药品应根据国外已有临床信息（不包括未披露和涉及知识产权保护的信息）的多寡和认知程度，以及药物种族差异的考虑，结合临床前研究基础决定具体的试验目的和试验设计。在完全不能获取国外的任何临床信息的情况下，应要求按照创新性化学药品注射剂临床研究的思路和策略进行临床试验，全面系统地探索其在中国人应用的安全有效性。（三）、国内已上市的化学药品注射剂及其简单改剂型产品1、国内已上市，且有系统的临床
39、研究和评价信息此类药品的临床研究应根据已有的临床信息，结合临床前研究基础等情况而确定。基于以下前提：上市产品的安全有效性已经得到了25充分的验证和认可；含有与上市产品相同的活性成份（主药量相同），临床给药浓度一致；处方合理，辅料不会带来安全性的隐患，制剂因素也不会影响药物的体内行为；对影响产品的安全性因素（例如杂质的种类与数量）进行了充分评估，不存在安全性的隐患。可以认为是已经自我证明（self-evident）是生物等效的，只需通 过药学控制即可达到与上市产品具有相同的安全有效性，一般可以免临床研究。如以上任何一个条件不能确定符合相应要求，应视具体情况进行适宜的临床试验。2、国内已上市，但尚
40、无系统的临床研究和评价信息此类药品应视具体情况（可适当借鉴已有的、不涉及知识产权保护的临床研究和上市使用信息），决定具体的试验目的和试验设计，进行适宜的临床试验以进一步验证其安全有效性。如果药物已有较为广泛的临床应用基础，不良反应的发生情况可以接受，临床研究重点关注其有效性的验证。如果药物的临床应用基础较为薄弱，对其安全性的评价也缺乏充分的信息，应视情况考虑要求按照创新性化学药品注射剂临床研究的思路和策略，重新对其安全有效性进行探索性研究。（四）、特殊的化学药品注射剂特殊化学药品注射剂是指制剂因素可能影响药物体内26药代动力学行为的制剂，例如脂质体。1、国内未上市的特殊化学药品注射剂因特殊的化
41、学药品注射剂（如脂质体）可能导致体内的药代动力学行为较普通剂型发生重大改变，此类药品无论国外上市与否，一般应按照创新药物的思路和策略进行临床试验，以充分验证其安全有效性。如国内已有普通注射剂上市，应关注二者在药代动力学、耐受性等方面的区别，在此基础进行系统的临床研究验证特殊注射剂的安全有效性。2、国内已上市的特殊化学药品注射剂一般认为，特殊的化学药品注射剂需工艺方法和过程进行产品的质量控制。因此，尽管国内已有同类产品上市，此类药品也应结合其临床前研究基础以及上市产品的安全有效性信息，需要进行适宜的临床试验来验证其疗效和安全性。此类药品首先应进行与上市产品的药代动力学比较研究，如二者药代动力学行
42、为基本一致，可仅进行验证性临床试验以确证其疗效和安全性；反之则应按照创新药物的思路和策略进行临床试验。九、已有国家标准的化学药品注射剂的技术要求对于已有国家标准的注射剂，已上市产品的安全性、有27效性和质量控制信息是评价的基础，上述信息的充分与否决定了该类注射液研究工作的深度和广度。（一）已上市产品有系统的临床研究和评价信息如果已上市产品的安全性和有效性可以被临床所接受，对仿制产品的评价应重点关注和已上市产品的质量对比、完善质量控制要求方面。1、关注规格合理性如果已上市产品的规格明显不合理，不宜再批准相同规格的产品上市。2、加强原料药、辅料质量的控制原料药、辅料的使用原则及质量控制要求参见本技
43、术要求的第三部分。3、关注处方及制备工艺与已上市产品的异同如果研制产品的处方工艺与已上市产品一致，并且原料药质量、辅料规格和质量也一致，在已验证研制产品与已上市产品质量一致的前提下，一般可不要求进行非临床研究和临床研究。如果研制产品的处方工艺与已上市产品不一致，但原料药质量一致，所用辅料均为注射制剂常用的辅料，其用量也在常规用量范围内，制剂工艺为常规工艺，一般认为对研制产品安全性影响较少。但由于不能排除辅料与辅料之间、辅料与主药之间存在的相互作用，需进行相应的非临床安全性28研究，主要包括动物的全身过敏试验、溶血试验及局部刺激试验等。如果研制产品使用的辅料非注射制剂常用的辅料，或其用量超过常规
44、用量范围，或制备工艺为特殊工艺，为验证处方工艺对产品安全性的影响，需先进行非临床安全性研究，再进行临床研究。但特别需要注意，对于仿制产品处方、制备工艺的研究和评价，以及工艺稳定性、灭菌工艺的验证等应符合注射剂的一般要求，不宜简单地和已上市产品进行类比。如果已上市产品的处方工艺存在明显不合理之处，仿制产品应在充分研究的基础上进行修改。例如，如果已上市产品灭菌采用不可靠的灭菌工艺或灭菌条件，仿制产品不宜沿用。4、重视质量对比研究，完善质量标准已有国家标准药品的质量研究和质量标准制订的一般原则可以参考已有国家标准化学药品研究技术指导原则，并注意以下问题：（1）质量对比研究是判断研制产品与已上市产品质
45、量“一致性” 或“ 等同性 ”的重要方法，同时，通过质量对比研究，可以全面了解产品的质量特征，为所研制产品注册标准的建立提供依据。对于注射剂，杂质研究是质量对比研究的重要内容。如果研制产品中杂质的含量超出了国家标准规定，或者研制产品中含有已上市产品中未含有的新杂质，则需要分析杂质的29安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验；如果国家标准中未规定杂质的限度，研制产品的杂质含量不能明显高于已上市的同品种的杂质实测值，杂质种类也不得更多，否则也需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。如果难以获取上市产品进行质量对比研究，同时国家药品标准不够完善或难以获取，则仿制
46、产品质量研究应按照创新药物的技术要求，对于杂质研究应参照化学药物杂质研究技术指导原则进行。（2）质量标准的制订应符合化学药物质量标准制订的规范化过程研究的技术指导原则等论述的一般原则，并要注意分析质量对比研究的结果、国家药品标准的完善程度、研制产品的特点等。要注意在国家药品标准基础上，根据产品特点，不断完善检测项目、优化检测方法、严格限度要求，更好地控制批间和有效期内产品质量的一致性，以更好地保证产品的安全性、有效性。例如，静脉注射制剂，如国家标准中未收入细菌内毒素检查或热原检查的，一般应增订；国家标准中收载的有关物质检查方法专属性、灵敏度不够的，应进行研究优化。5、稳定性研究对于已有国家标准
47、注射剂，其稳定性应不能低于已上市同品种，例如需要采用更加苛刻的贮藏条件，或在上市产品30有效期范围内研制产品的质量已不符合规定等。同时需要注意：（1）一般情况下，不能仅依据三批样品的稳定性研究结果即删减质量标准中的检测项目，例如不能依据稳定性研究结果显示有关物质没有明显变化，即在质量标准中不订入有关物质检查。 （2）也不能仅依据稳定性研究结果来放宽质量标准中一些项目的限度要求。 （3）有效期应根据长期留样试验结果确定，一般情况下有效期不能超过长期留样的时间。6、临床前安全性研究和临床研究的要求由于注射给药特殊安全性试验和具体品种相关，一般情况下均应进行该项研究。对于其他临床前安全性研究和临床研究的要求，应视药学研究的结果确定。（二）已上市产品缺乏系统的临床研究和评价信息部分已上市产品由于历史原因可能缺乏充分的研究，说明书不完善，临床使用信息欠缺，也缺少系统的安全性、有效性的再评价过程，本身存在安全性、有效性方面的问题。同时由于已上市产品的安全性、有效性未得到充分验证，质量控制的目标也就不明确。对此类品种不宜进行仿制。如要仿制此类品种，应按照创新药物的思路进行全面的质量控制、安全性和有效性研究。1、如果上市产品已在国内临床上广泛应用，不良反应
