1、 缺铁性贫血缺铁的主要发病机制,贫血最常见的原因,总应考虑到失血,在成人这是最可能的发病机制.在成年男子最常见的病因是慢性隐匿性出血,常是胃肠道出血.在绝经前妇女的病因可以是月经丢失,然而其他机制也应考虑.虽然孕妇无月经,由于供铁给生长发育中的胎儿,可推断缺铁.仍需要补铁缺铁亦可能因铁需要增加或铁吸收减少所致,或二因并存.2 岁前如果饮食中的铁不能满足迅速生长的需要,就很可能发生缺铁现象.少女可能由于饮食中铁不足,生长需要铁和月经丢失铁增加而引起缺铁.少男由于对铁需要激增以致发生缺铁.贫血症状外,尚可见某特殊症状.严重慢性缺铁时,可能有异食癖(嗜食泥土,油漆或冰)；舌炎,口唇干裂和匙状指甲；罕
2、见的如晚期病例吞咽困难,这与所形成的后环状软骨食道蹼有关(参见第 20 节).最后,通过缺铁对组织的各种影响(也许是与含铁细胞酶的功能障碍有关)而出现疲劳,乏力,耐力丧失.缺铁性贫血诊断尽管异食癖,特别是食冰癖小细胞贫血的鉴别诊断中提示缺铁,然而并不存在能判定诊断的症状和体征.因此化验的结果(表 127-4)有决定性的诊断意义.判定缺铁性红细胞生成不足的典型的标志是没有骨髓铁的贮备.随着病理生理病期的进展,可出现预期的其他化验结果.血清铁蛋白浓度降低(12ng/ml)表明缺铁.但当肝脏受损和患有某些肿瘤时铁蛋白值增高,这样会干扰诊断.血清转运铁蛋白受体增高(8.5g/ml)和红细胞铁蛋白降低(
3、5ag/ml),提供了诊断缺铁的有力依据. 由于缺铁限制了造血,发生网织红细胞减少.有缺铁表现的患者其外周血出现幼红细胞,表明近来具有可利用的铁.若无外源供铁,位于十二指肠(铁吸收部位)出血,血管内溶血(如阵发性睡眠性血红蛋白尿)等可能是供铁的来源.缺铁性贫血治疗不追查病因的补铁疗法并不明智；即使轻度贫血也应去寻找出血的部位.各种铁盐(如硫酸亚铁,葡萄糖酸亚铁)均可提供铁,最好在餐前 30 分钟口服,因为食物和制酸药可降低其吸收.同时服用维生素 C(500mg)可增进铁吸收,并不增加胃部不适.包有肠溶胶囊的铁不易吸收,不宜用以治疗.口服铁剂比非胃肠道给铁安全,而在有效率和血红蛋白恢复的程度上并
4、无差别.经肠道外给铁的方法,应用于不能耐受或不愿口服铁的病人以及由于毛细血管或血管疾病(例如遗传性出血性毛细血管扩张症)而持续大量失血的病人.最高的网织红细胞反应,通常在开始补充铁以后的 710 天出现.网红细胞增多的程度并不如巨幼细胞贫血在补充维生素 B12 或叶酸后达到的那么高.血涂片检查中幼红细胞增加提供了贫血恢复的证据,并且该方法较网织细胞绝对计数花费要少.在两星期内血红蛋白几无升高,然而此后每周上升 0.71g/dl.疗效欠佳可能是由于继续出血,癌肿或感染原发病仍存在,铁摄入不足,或在极罕见的情况下由于口服铁吸收不良.当血红蛋白接近正常时,恢复速度逐渐减慢,在两个月内贫血应被纠正.治
5、疗需继续进行?6 个月以补足组织铁的贮备. 缺铁性贫血诊断要点贫血为小细胞低色素性，红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)小于 32%，红细胞平均体积(MCV)小于 80fl(Um3)，红细胞平均血红蛋白(MCH)小于 27 皮克(pg) 。有明确的缺铁病因，如铁供给不足、吸收障碍、需要增多或慢性失血等。血清(浆) 铁小于 10.7 微摩尔/ 升(Umol/L)。总铁结合力大于 62.7 微摩尔/升(Umol/L)，运铁蛋白饱和度小于 15%有参考意义，小于10%有确切意义。骨髓细胞外铁明显减少或消失(0-十) ，铁粒幼红细胞小于 15%。红细胞游离原卟啉大于 500 微克/升(Ug/L)。血清铁
6、蛋白小于 16 微克/升 (Ug/L)。铁剂治疗有效，用铁剂治疗 6 周后，血红蛋白上升 10 克/升(10g/L)以上。符合上述和一中至少两条者，可诊断为缺铁性贫血。 缺铁性贫血 骨髓象(1)增生明显活跃。(2)粒红比值减低。(3)红细胞系明显增生,幼稚红细胞百分比常030，以中、晚幼红细胞为主。幼红细胞体积小，边缘不规整。胞核小而致密，胞浆量少，因血红蛋白合成不足而着色偏碱。成熟红细胞体积小，中心淡染区扩大，严重时可呈环状红细胞。易见嗜多色性红细胞。(4)粒细胞系相对减少。但各阶段比例及细胞形态大致正常。(5)巨核细胞系正常溶血性贫血的实验室诊断一、概述溶血性贫血(hemolysis an
7、emia, HA)或溶血性疾病是限指那些红细胞呈病理性的破坏增加，而骨髓对贫血的刺激反应没有受到损坏的疾病，即是以红细胞的破坏和活跃的红细胞生成同时并存为特征的一组疾病。这种特征一般不会在具有一定溶血成分或骨髓增生不良性贫血中见到。由于红细胞破坏刺激正常骨髓，其红系统增生的能力可以达到正常时的 6 到 8倍。理论上推论红细胞的寿命从正常的 120 天降低到 15-20 天时仍然没有贫血的发生，这种状态称为代偿性溶血性疾病。尽管骨髓红细胞生成极度活跃，但是，红细胞的寿命太短以至于贫血仍然出现，这种状态称为溶血性贫血。溶血性贫血有多种分类法，但是，没有一种是完全令人满意的。从临床的角度将溶血性贫血
8、分为急性和慢性两大类，但是，这种分类的有限性在于慢性溶血有急性发作期。更有价值一点的分类是基于溶血的部位而进行的分类，即将红细胞主要是在血液循环中破坏的称为血管内溶血，而将红细胞主要在组织巨噬细胞中被破坏的称为血管外溶血。后者有一些独一无二的表现，如游离血红蛋白血症、血红蛋白尿、含铁血黄素尿等，使这类溶血很容易识别和诊断。但是，大多数溶血性贫血是血管外溶血。将溶血性贫血分为遗传性和获得性两大类（表 8-5-1），这是对临床而言最有用的分类方法。红细胞的过度破坏可以是红细胞内在的缺陷，也可以是红细胞外在的缺陷，而红细胞本身是完全正常的。一个十分有用原则是遗传性的溶血性贫血由红细胞内在的缺陷所致，
9、而获得性的溶血性贫血是红细胞外在缺陷所致。关于这个原则的极少数的例外是：阵发性睡眠性血红蛋白尿是一种获得性的以红细胞内在缺陷为特征的溶血性贫血；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症，当外界因素不存在时（最常见的是药物），往往是处于无疾病状态；热损伤性溶血，诱导生成一种获得性的红细胞内在缺陷。 表 8-5-1 溶血性贫血的病因和病原学分类遗传性溶血性贫血 获得性溶血性贫血A.红细胞膜缺陷 A.免疫性溶血遗传性球性红细胞增多症 血型不合的输血反应遗传性椭圆性红细胞增多症 新生儿溶血病遗传性口型红细胞增多症 自身免疫性溶血性贫血（温抗体）棘细胞增多症 自身免疫性溶血性贫血（冷抗体）药物性免疫性溶血性贫血B红
10、性细胞酵解酶类缺乏 B创伤和微血管病性溶血性贫血丙酮酸激酶缺乏 瓣膜修复和其他心脏异常磷酸葡萄糖异构酶缺乏 溶血性尿毒症综合征血栓性血小板减少性子痫C磷酸戊糖途径和 C感染因素谷胱甘肽代谢酶类缺乏 原虫感染葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 细菌感染谷氨酰半胱氨酸合成酶缺乏 D化学物质、药物和蛇毒D珠蛋白合成和结构异常 E. 物理因素血红蛋白病 烧伤地中海贫血 人工心脏瓣膜行军性血红蛋白尿症F阵发性睡眠性血红蛋白尿症 二、临床表现 据国内统计资料显示，溶血性贫血约占同期贫血患者的 10%到 15%。我国南方以先天性溶血性贫血为主，如异常血红蛋白病、珠蛋白生成障碍性贫血、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症等
11、，而北方以获得性溶血性贫血为主，如自身免疫性溶血性贫血和阵发性睡眠性血红蛋白尿等。（一）慢性先天性溶血性贫血慢性先天性溶血性贫血的临床表现主要与血红蛋白减少和红细胞破坏过多有关，包括贫血、黄疸、溶血危象、脾肿大和胆结石，较少见的是慢性小腿溃疡和骨骼异常。1贫血 贫血症状取决于贫血的程度和贫血进展的速度。除可以有心悸、无力、呼吸短促、体位性头昏、头痛外，耳鸣是显著贫血的一个特征性症状。皮肤粘摸苍白，静息或活动后心动过速、脉压差大，有时可有心尖区功能性收缩期杂音。评价这类症状的要点是血红蛋白浓度和临床症状之间没有简单的相关性，贫血的症状不是特异性的。2溶血性黄疸 有时新生儿贫血和黄疸可以非常重，而
12、被误认为新生儿免疫性溶血，因为恐惧核黄疸的后果而进行换血治疗。在较大的儿童和成年人，大部分仅为巩膜黄染，或黄疸可能很轻而不被发觉。但仔细询问可以发现有因为轻微感染或其他疾病出现一过性的黄疸。单纯由于溶血，胆红素很少超过 6mg/dl，如超过则提示可能合并有肝、胆系统损害。3轻度到中度脾肿大 这是异常的红细胞在脾脏中慢性破坏时脾脏的工作性增生的表现。4溶血危象（hemolytic crisis）或再生障碍危象（aplastic crisis） 慢性先天性溶血长期相对无症状依赖于红细胞的破坏与骨髓红系造血增加之间形成的一种脆弱的平衡。一旦这种平衡被打破，血红蛋白浓度将出现迅速的、戏剧性的降低，既溶
13、血危象。最常见的溶血危象是骨髓红细胞暂时性的再生障碍。这种情况虽不是全部，但大部分是由于 B19 型人类微小病毒（human parovovirus, HPV）感染所致。任何感染了 HPV 的慢性先天性溶血性贫血的病人都是溶血危象的高危人群，但最常见的是镰形细胞贫血患者。所以，一般先有轻度感染，然后骨髓红细胞系统再生障碍，但短期内恢复，并有反跳的过度增生，此过程大约 1012 天。危象发生时，患者的血红蛋白浓度急剧下降 2060g/L，甚至于危急生命。网织红细胞急速降低或缺如。骨髓是增生性的，但红细胞系统增生低下，特别是幼红细胞难见，可见巨大的原红细胞为突出的特征。危象以网织红细胞增多、退烧、
14、白细胞和血小板增多为恢复的标记。5胆结石及其并发症 这可能是先天性溶血性贫血病人的突出表现，也可以是首发的表现。典型的溶血性贫血的结石是一种“黑色”结石。6小腿溃疡 这是先天性溶血比较特别而又相对少见的并发症，出现于遗传性球型红细胞增多症和镰形细胞贫血是特征性的。一般是慢性的、反复发作的，愈合后皮肤有硬化和色素沉着，可因溶血过程的终止（如脾切除）而突然愈合。 7骨骼的异常 主要见于生长发育期的、严重的溶血性贫血，由于红骨髓明显扩张导致的“塔型”颅骨，额骨和顶骨增厚和呈毛发状改变，以及上颌和上牙齿异常等。这种异常在重型地中海贫血是特征性的，也可见于镰形细胞贫血。（二）后天获得性溶血性贫血1急性溶
15、血 多见于血型不合的输血、某些自身免疫性溶血、血栓性血小板减少性子痫、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者服用氧化性药物后等。可突然发病，常见头、背、腹或肢体疼痛，以及呕吐、寒战和发热。腹痛可以十分严重，其肌肉的痉挛和强制被误认为需外科治疗的急腹症。严重者甚至发生周围循环衰竭、少尿或无尿和急性肾功能衰竭。苍白、黄疸、心动过速其他贫血的表现明显。2慢性溶血 起病隐逸的获得性溶血性贫血更多见的是慢性溶血，临床表现类似于先天性溶血性贫血。3获得性溶血性贫血 可以是某些基础疾病的表现之一，此时基础疾病的临床表现可能成为主要的，往往掩盖了溶血的临床表现，如淋巴瘤、系统性红斑狼疮或支原体肺炎等。 三、实验室检
16、查与诊断 （一） 溶血性贫血的一般诊断方法溶血性贫血的诊断包括两大方面，即首先确定有无溶血的存在，然后确定溶血的病因。1确定溶血的存在 溶血的存在是以红细胞寿命缩短或破坏过多与骨髓红细胞造血代偿性增加同时并存为特征。红细胞寿命缩短或破过多的证据有：红细胞寿命测定明显缩短，血红蛋白浓度降低，血中游离血红蛋白浓度增加，乳酸脱氢酶总活性或/和同功酶活性增加，血清间接胆红素增加，尿胆原阳性，血红蛋白尿和含铁血黄素尿等。 因为红细胞破坏刺激红细胞生成素分泌增加所致的骨髓红细胞系统代偿性增生的证据有：外周血网织红细胞增加，骨髓呈增生性改变，粒/红比例倒置。2确定溶血的病因 明确溶血病因应从临床和实验室两个
17、方面入手。（1）临床证据 通过病史和临床检查提供的第一手资料对分析溶血是先天性还是后天性的非常重要。幼年时发病，家庭成员中有贫血、黄疸或脾大提示遗传性溶血性贫血，成年以后起病多考虑获得性的溶血性贫血。当溶血与服用药物有时间上的关系时，应考虑酶缺乏所致的先天性溶血性贫血。获得性溶血性贫血中最多见的是自身免疫性溶血性贫血，此时如全身淋巴结肿大应想到恶性淋巴瘤，冷环境下手足发绀和溶血加重应考虑支原体感染，关节痛、面部红斑和心、肾受损提示系统性红斑狼疮。 有联合瓣膜损害或心脏瓣膜置换术后的溶血应考虑机械性溶血；突然出现的贫血、黄疸和出血三联症及多器官功能障碍是典型的微血管病性溶血。（2）实验室证据 诊
18、断溶血性贫血的病因时应当将最初的全血细胞计数和后续的病因诊断试验结合分析。 注意仔细地进行显微镜下的细胞形态学检查对鉴别诊断有特殊的意义。如形态上异常的球性红细胞，几乎可以肯定是遗传性球性红细胞增多症或自身免疫性溶血性贫血；裂形红特别增多同时伴小球性红细胞，对于机械溶血也是特异性的。发现形态异常的球性红细胞，几乎可以肯定是遗传性球性红细胞。靶性形红细胞增多见于地中海贫血和不稳定血红蛋白病。红细胞渗透脆性试验可作为遗传性溶血性贫血病因诊断的筛选试验：渗透脆性增高提示红细胞膜异常，应特别注意结合红细胞的形态学结果；正常提示红细胞酶异常，应进一步测定红细胞酶类的活性；降低提示血红蛋白异常，应进一步做
19、血红蛋白电泳 四、 常见的溶血性贫血 常见溶血性贫血（一）遗传性球性红细胞增多症1概述 遗传性球性红细胞增多症(hereditary spherocytosis, HS)是中欧和北欧居民中最常见的一种红细胞膜异常的溶血性贫血。本病多属于常染色体显性遗传，是由于红细胞膜上的蛋白结构异常，对钠离子的通透性增加，伴随细胞内的水分增加。这使得红细胞体积增大，由双凹园盘形转化为球形。这种球形红细胞变形能力降低，通过脾脏时被截留后在巨嗜细胞内破坏。当这种破坏不能被骨髓的增生所代偿时，溶血性贫血就出现。2临床特征 少数新生儿期就出现核黄疸，大多数在儿童期发病，轻型病人到成年时才诊断。偶尔可以表现为急性溶血或
20、溶血危象。典型病例为中等度脾肿大，慢性溶血性贫血。阳性家族史非常重要，无家族史者为自发性突变。3实验室检查与诊断 实验室检查除渗透脆性增加外，还有外周血涂片上小球性红细胞增多，且大多在 10%以上，可高大 6070%；自溶血试验溶血大于 5%；酸化甘油溶血试验阳性。血涂片和阳性家族史有决定性的诊断价值。若小球性红细胞大于 10%，渗透脆性增加，有阳性的家族史，无论有无症状，遗传性球性红细胞增多症的诊断即成立。脾切除可以永久性消除溶血。如果脾切除后仍出现溶血，则应考虑遗传性球性红细胞增多症的诊断不正确。 （二）葡萄糖-6-脱氢酶缺乏症1概述 在已发现的遗传性红细胞酶缺陷病中，葡萄糖-6-脱氢酶缺
21、乏症（glucose-6-phosohate dehydrogenase deficiency, G6PD）是最常见的一种。主要分布于非洲、亚洲和有此两种血统的人群中，地中海区域也较常见。G6PD 基因位于 X 染色体上，以伴性不完全显性方式遗传。携带 G6PD 疾病基因的男性和纯合子女性为疾病患者，而杂合子女性因两条 X 染色体中一条随机失活，细胞 G6PD 的表达很不一致，可从正常到明显缺乏不等。WHO 将 G6PD 基因突变形成的变异体分为 5 类：类：严重酶缺乏，慢性溶血性贫血；类：严重酶缺乏，间断溶血；类：中度酶缺乏，药物或感染诱导间断溶血；类：酶活性正常，无溶血；类：酶活性升高，无
22、溶血。后两类无临床意义。G6PD 活性降低，使细胞的还原能力（还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和还原型谷光苷肽）缺乏。这是保护细胞免受氧化损伤的重要生理基础。有被氧化可能的物质，如血红素的亚铁离子、血红蛋白和其他结构蛋白的巯基被氧化而损伤，使红细胞变得僵硬，易被脾脏和肝脏中的巨嗜细胞破坏而导致溶血。2临床特征 G6PD 临床表现有 4 种类型。急性溶血性贫血(aute hemolytic anemia)：患者在疾病稳定期无贫血表现，只在某些诱导因素作用下才发生。常见的诱因有药物（伯氨喹）、感染和某些代谢紊乱状态（糖尿病酸中毒）。先天性非球性红细胞性溶血性贫血（congenital nonsphero
23、cutic anemia）：患者多为类变异型。其共同特点是体外酶活性降低，且极不稳定。患者在新生儿期即可有黄疸和贫血。溶血无明显诱因。药物和病毒感染可加重溶血。一般是轻到中度贫血，间歇性黄疸，网织红细胞 1015%,少数患者有脾大。新生儿高胆红素血症（netonatal hyperbilirubinemia）多于出生后一周内发生黄疸；蚕豆病（favism）：以儿童居多。发病具有明显的季节性（35 月），患者具有进食新鲜蚕豆或哺乳期婴儿有母亲进食蚕豆史，摄入蚕豆后数小时至数天突然发生急性血管内溶血，表现为头痛、背痛、恶心、寒战和发热，继之出现血红蛋白尿和黄疸。蚕豆并非引起所有的 G6PD 缺乏症
24、患者发生溶血，同一患者也不是每次进食蚕豆均发病。所以，发病机理不清楚。 3实验室检查与诊断 实验室检查包括 G6PD 活性筛选试验（表 8-5-2）和定量试验。前者不能有效的检出女性杂合子，有条件的应提倡使用后者。表 8-5-2 G6PD 活性筛选试验及结果 试验 正常 中度缺乏 严重缺乏高铁血红蛋白还原试验 75% 3174% 78% 脐血 4177% 脐血 45%（5 个包涵体的 RBC） 注：高铁血红蛋白还原敏感性最高；试验荧光斑点试验特异性最高。Heinz 包涵体试验阳性主要在溶血期间。每一个阵发性出现的、伴 Coombs 试验及酸溶血试验阴性的、具有高发病率人种血统的男性急性溶血患者
25、，都应考虑到 G6PD 缺乏症的可能。G6PD 缺乏症的诊断依靠实验室证据，阳性家族史非常有用。筛选试验中两项中度异常，或一项中度异常伴排除其它血红蛋白病后的 Heinz 包涵体试验阳性（45%），或一项中度异常伴阳性家族史，或一项严重异常，或定量测定酶活性异常，即可确定诊断。具备以下标准者诊断为 G6PD 缺乏所致的急性溶血：符合 G6PD 缺乏症的诊断；有急性溶血的证据；有服用可疑药物或感染的历史。具备以下标准者诊断为先天性非球形红细胞性溶血性贫血：符合 G6PD 缺乏症的诊断，G6PD活性严重缺乏或接近于零；符合慢性溶血性贫血的诊断；排除其他红细胞酶缺乏及异常血红蛋白病。具备以下标准者诊
26、断为 G6PD 缺乏所致的新生儿高胆红素血症：符合 G6PD 缺乏症的诊断；符合溶血的诊断；成熟儿血清总胆红素205.2mol/L，未成熟儿256.5mol/L，以间接胆红素为主；排除其他原因所致黄疸者。具备以下标准者诊断为蚕豆病：符合 G6PD 缺乏症的诊断；半月内有进食蚕豆史；有急性溶血的证据。 急性溶血期，G6PD 活性正常而又高度怀疑为 G6PD 缺乏症的病例，建议在急性溶血期 23月后复查 G6PD 活性，将准确地反映 G6PD 活性而肯定诊断。因为 G6PD 活性较低的红细胞迅速被破坏。（三）免疫性溶血性贫血1概述 免疫性溶血贫血（immune anemia）是一组由于红细胞表面结
27、合抗体或/和补体而引起的溶血性贫血。主要包括自身免疫性（温抗体型和冷抗体型）、同种免疫性（血型不合输血和新生儿溶血病）和药物免疫性（自身抗体型、免疫复合物型和半抗原型）溶血性贫血。2实验室检查与诊断 直接抗人球蛋白试验阳性是诊断免疫性溶血性贫血的依据。但是，其结果与溶血的严重程度之间没有关系。进一步的试验可以帮助分类：同种免疫性溶血性贫血通过血型鉴定可以确诊；药物性免疫性溶血常有明确的药物接触史，如睇波芬、大剂量的青霉素、一般剂量的头孢菌素、长期使用甲基多巴等，间接 Coombs 未加药物阴性，加药物后为阳性。符合表 8-5-3 条件者可分别诊断为温抗体型或冷抗体型自身免疫性溶血性贫血（aut
28、oimmune hemolytic anemia, AIHA）。一旦确立了免疫性溶血性贫血的诊断，就应当进一步查明或排除引起继发性溶血性贫血的原发病，如有针对性的药物史，系统性红斑狼疮和淋巴瘤等诊断试验。 表 8-5-3 自身免疫性溶血性贫血的诊断依据 温抗体型 冷抗体型获得性溶血性贫血 获得性溶血性贫血直接 Coombs 试验 IgG 或/和 C3 + 直接 Coombs 试验 IgG-/C3 +4 个月内无输血和特殊药物史 *寒冷时手足发绀*冷凝集素效价1：40冷热溶血试验+ 注 *冷凝集素综合征 阵发性冷性血红蛋白尿（四）阵发性睡眠性血红蛋白尿1概述 阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxy
29、smalnoctural hemoglobinurea, PNH）是唯一的获得性的红细胞膜缺陷所致的溶血病。已证明本病为造血干细胞的糖化磷脂酰肌醇-锚（GPI-A）基因突变，导致 GPI-锚磷脂合成障碍而致的造血系统的良性克隆性疾病。多种调节细胞对补体敏感性的蛋白（如 CD59、CD55）都属于 GPI 锚连接蛋白，需 GPI 锚磷脂才能连接于细胞膜上。PNH 时，由于 GPI-锚磷脂缺乏，CD59 和 CD55 等补体调节蛋白不能连接于细胞膜上，使细胞对补体的敏感性增加。这种补体敏感的异常细胞不断增殖、分化，形成一定数量的细胞群时即发病，表现为血管内溶血。由于是干细胞的病变，同时影响到粒细胞
30、和血小板，常见全血细胞减少。根据对补体的敏感性，PNH 细胞分为三型：型对补体的敏感性正常；型对补体中度敏感；型对补体高度敏感。补体敏感细胞的多少决定了临床表现的差异和血红蛋白尿的发作频率。2临床特征 主要的临床表现有：慢性溶血性贫血，其中半数患者有肝或/和脾肿大。特征性的、间歇性发作的睡眠后血红蛋白尿，从隐血阳性尿到酱油色尿不等，重者伴胸骨后疼痛、腰腹疼痛和发热；但是，只有不到 1/4 的 PNH 患者有此种表现。很多因素可诱发血红蛋白尿，如感染、月经、手术、输血、应激和某些药物。 主要累及静脉系统的血栓形成，包括肝静脉、肠系膜静脉、门静脉、脾静脉和脑静脉及肢体静脉等，并引起相应的临床表现；
31、剧烈腹痛、肝脏迅速涨大、腹水和黄疸是门静脉系统血栓形成的表现，严重者死亡。在此之前，常有溶血发作。感染和出血；严重出血是本病致死的另一个主要的原因。实验室检查与诊断3实验室检查 包括：血象改变是几乎所有患者有贫血，多数 Hb溶血性贫血 (heamo1ytic anemia) 骨髓象 (1)增生明显活跃。(2)粒红比值明显减低或倒置。(3)红细胞系显著增生，幼红细胞百分比常O50，以中幼红细胞为主，其他阶段的幼红细胞亦相应增多，易见核分裂象。成熟红细胞中易见大红细胞、嗜多色性红细胞及Howell-Jolly 小体。(4)粒细胞系相对减少,各阶段比例及细胞形态大致正常。(5)巨核细胞系一般正常。巨
32、幼细胞贫血实验室诊断一概述巨幼细胞贫血(megaloblastic anemia, MA)是由叶酸(folic acid)或/和维生素B12(vitamin B12)缺乏，使细胞 DNA 合成障碍，而 RNA 合成继续，导致细胞核发育障碍，而细胞浆仍发育和成熟，进而骨髓三系细胞核浆发育不平衡及无效造血所致的大细胞性贫血。实验室以大细胞性贫血，同时可有白细胞、血小板和网织红细胞减少，以及间接胆红素和尿酸增加为特征。临床上常见全血细胞减少伴胃肠道症状，维生素 B12 缺乏时可出现神经症状。二、病因和发病机理（一） 叶酸缺乏 机体不能合成叶酸，必须靠食物供给。叶酸在绿叶蔬菜、酵母、食用菌和动物肝脏中
33、含量丰富，但长时间的烹饪会导致其破坏。叶酸在 12 指肠和空肠上段被吸收。如果饮食中没有叶酸供应，肝脏中储存的叶酸只能维持 24 个月的需要量。叶酸缺乏的主要原因见表 8-4-1。表 8-4-1 叶酸缺乏的主要原因分类 缺乏原因摄入/吸收不足 食物中缺乏新鲜蔬菜，慢性酒精中毒小肠炎症、肿瘤、手术切除吸收部位热带口炎性腹泻、盲袢综合征 需要量增加 孕妇、生长发育期的儿童和青少年慢性溶血、白血病、肿瘤、甲状腺功能亢进 慢性肾功能衰竭行血液透析者 利用不良 叶酸拮抗药（氨甲碟呤、氨苯碟啶、乙胺嘧啶等）抗惊厥药（笨妥英钠、鲁米那）维生素 B12 缺乏、坏血病排泄量增加 肝脏疾病叶酸在体内的活性形式是四
34、氢叶酸，是体内一碳单位的载体，参与体内氨基酸、嘧啶和嘌呤核苷酸的代谢。N5，N10 亚甲酰四氢叶酸作为甲基的供体，为脱氧尿嘧啶核苷一磷酸（dUMP）转变成为脱氧胸腺嘧啶核苷一磷酸(dTMP)提供甲基。叶酸缺乏时，dUMP 转变成为dTMP 的生化反应受阻，进而使 DNA 合成的原料脱氧胸腺嘧啶核苷三磷酸（dTTP）缺乏，正常 DNA 合成所需的 dTTP 被尿嘧啶核苷三磷酸（dUTP）取代。细胞为修复这种异常的 DNA 企图合成新的 DNA，但由于叶酸缺乏，dUTP 仍然取代 dTTP 进入新的 DNA。如此反复不已，造成 DNA 复制起点多，新合成的小片段不能连接成新的 DNA 子链，在形成
35、双螺旋时，易受机械损伤和破坏。这这些结果最终导致细胞核发育停滞，而胞浆仍继续发育成熟，细胞呈现核浆发育不平衡，胞体较正常为大的巨幼细胞。由于粒系和巨核系也有类似的 DNA 合成与成熟障碍，可见巨幼样变幼稚粒细胞和中性粒细胞分叶过多，以及巨幼细胞贫血时常见粒细胞和血小板的减少。（二） 维生素 B12 缺乏人体所需的维生素 B12 靠从动物性食物和豆类食物中获得，并在胃黏膜壁细胞分泌的内因子帮助下在回肠末端吸收入血。正常情况下，储存在肝脏的维生素 B12 能满足机体 35 年的生理需要。 维生素 B12 缺乏的主要病理生理机制是吸收减少。常见的原因是：恶性贫血时萎缩的胃黏膜不能分泌内因子，北欧多见
36、，我国罕见；胃切除、黏膜性水肿也可引起类似内因子分泌不足；罕见的先天性内因子分泌不足；小肠中异常高浓度的细菌或寄生虫也可影响维生素 B12 的吸收；内分泌疾病，特别是甲状腺与肾上腺功能衰竭，伴巨幼细胞贫血，常提示自身免疫性原因导致胃黏膜萎缩；回肠维生素 B12 吸收部位的局限性炎症或手术切除等；摄入减少似乎主要见于绝对素食者以及这样的母亲用母乳喂养的婴儿。维生素 B12 又名钴胺素，在体内的活性形式是甲基钴胺素和腺苷钴胺素，作为辅酶参与体内多种代谢。体内丙酰辅酶 A 转变成甲基丙二酰辅酶 A，后者再转变为琥珀酰辅酶 A，这是血红素合成中的两步生化反应。腺苷钴胺素是第二步生化反应的辅酶，如果维生
37、素 B12 缺乏，会使大量的丙酰辅酶 A 堆积，形成单链脂肪酸。这种非生理性脂肪酸将影响神经鞘磷脂的形成，造成脱髓鞘改变进而出现各种神经系统症状。甲基钴胺素与体内四氢叶酸的循环使用有关。后者作为一碳单位载体生成的 N5，N10 亚甲酰四氢叶酸，为 dUMP 转化为 dTMP 提供甲基。当维生素 B12 缺乏时，通过影响四氢叶酸的含量而使 dTMP 生成受阻，使得 dTTP 的合成障碍，进而发生与叶酸缺乏时相同的 DNA 合成与成熟障碍、细胞核浆发育失去平衡及巨幼细胞贫血。 三、临床特征 B12 缺乏最常见的原因为恶性贫血（pernicious anemis）。恶性贫血是胃粘膜壁细胞因自身免疫机
38、制而被破坏，导致 B12 吸收所必需的内因子缺乏。叶酸缺乏最常见的原因是摄入不足或/和需要量增加所致的营养性缺乏。贫血通常是在不知不觉中发生，机体在相当大程度上适应了贫血的存在。所以，贫血常比症状反映出来的更严重。偶尔有肝脾肿大；可以有各种胃肠道症状，如厌食、间歇性腹泻和便秘、定位不明的腹痛、舌炎；常常有体重锐减，罕见原因不明的发热。B12 缺乏不仅引起巨幼细胞贫血，而且引起脱髓鞘病变。在老年人，即使没有贫血，也可表现为神经病变。最常见的是周围神经病变，其次是脊索：开始是后索，表现为下肢振颤觉消失，触觉消失和共济失调；接着是厕索，表现为痉挛，腱反射亢进和 Babinskis 征阳性。有时可有轻
39、度抑郁或偏执狂。 四、诊断和鉴别诊断 （一）叶酸缺乏性巨幼红细胞贫血1临床表现 有贫血症状和消化道症状。2实验室检查 有以下表现：Hb 小于相应的年龄组和性别组下限。MCV100fl，显微镜下成熟红细胞呈大椭圆形。白细胞和血小板常可减少，中性粒细胞核分叶过多：5 叶者5%或 6 叶者1%。骨髓增生明显活跃，红细胞系统呈典型巨幼红细胞改变。巨幼红细胞10%。粒细胞也有巨幼样变，特别是晚幼粒细胞的核染色质疏松、肿胀。巨核细胞可有具幼样变和核分叶过多及血小板生成障碍。 3特殊检查 通常包括：血清叶酸测定（放射免疫法）巨幼细胞性贫血 (heamo1ytic anemia) 骨髓象 (1)增生明显活跃。(2)粒、红比值明显减低。(3)红系明显增生，幼红细胞百分比常0.40，以早及中幼红细胞为主。出现各阶段巨幼红细胞，巨幼红细胞与相应阶段的正常幼红细胞相比，胞体及胞核均增大，核染色质纤细、疏松，着色浅淡。胞浆量丰富，呈核浆发育不平衡，细胞核的发育落后于胞浆。成熟红细胞明显大小不均,呈高色素性。易见巨红细胞、异形红细胞、HowellJolly 小体及点彩红细胞等。(4)粒细胞系相对减少，可见各阶段巨粒细胞，以晚幼粒、杆状核细胞最多见，其特点是胞体增大，胞核肿胀，核染色质疏松。成熟粒细胞有核分叶过多现象。(5)巨核细胞数目大致正常，但亦可见巨型变，部分巨核细胞核呈分叶状。
