1、,川崎病的心血管损害及临床防治川崎病 （Kawasaki disease,KD） 皮肤粘膜淋巴结综合症 （mucocutaneous lymph node syndrome,MCLS）,一 概述 二 病因与发病机制本病病因未明 免疫调节异常 超抗原（Superantagen） 粘附分子(Adhesive molecular) 外周血淋巴细胞凋亡延迟,三 病理KD心血管相关病变的病理分期分期 病程 病理变化 死因 周 小血管炎、微血管周围炎以及大、 心力衰竭和心律失常中动脉周围炎 急性心内膜炎 周 中动脉炎突出，动脉瘤及血栓， 心力衰竭 心律失常 坏死性血管病变 全心炎 心肌梗死 冠状动脉破裂
2、周 小血管及微血管炎消退，中动脉发生肉芽肿 血管内膜增厚 心肌梗死 周以后 急性血管炎基本消退，血管内膜增厚 瘢痕狭窄 动脉瘤或血栓形成 心肌梗死心内膜及心肌纤维化,Early regression premature fatal(0.8%)regression (10%) atherosclerosisischemic HD(3-4%) myocardialinfarctiontransient Coronary mitral regurgitation(1%)dilatation aneurysm(20%) aortic regurgitation(0.2%)valvulitisCoron
3、ary arteritis pericarditis(18%)Myocarditis(50%) myocardialfibrosisKawasaki Arteritisbrachial gangrene of fingersSystemic artery renal renovascular hypertensioninvolvment(2%) mesenterial arteris ileusiliac,临床表现(一）主要表现 发热：95%，多数持续5天以上，平均12天，多为持续发热，可呈驰张热，体温达39以上，抗生素治疗多无效 结合膜充血：90% 多于起病3-4天出现，热退后消失 唇及口腔
4、表现：90% 唇潮红皲裂，杨梅舌，口腔及咽部粘膜弥漫性充血， 扁桃体可肿大或有渗出 皮疹：95% 多在发热后1-3天出现,呈全身多形性红斑或猩红热样皮疹，不发生疱疹或结痂，热退后消失 手足症状：早期手足呈广泛坚实性或硬性肿胀，皮肤有光泽，75-95%在病程14天后出现指趾端与甲缘交界处出现膜样脱皮 淋巴结肿大：发病同时或起病3天内颈淋巴结肿大，直径达1.5cm 以上，坚硬有触痛，不红不化脓，单侧或双侧，一般热退后消失。（二）其他症状 心脏：心肌炎，心包炎，偶可闻及奔马律，心音低钝，心力衰竭 肺：间质性肺炎 神经系统：无菌性脑膜炎，中枢性或外周性神经麻痹以及精神情绪异常 其他：肝胆症状，关节肿痛
5、，视力障碍，心外动脉扩张或动脉瘤,实验室检查(一) 常规检查 1 血液学检查 2 大、小便常规 3 免疫学检查:1）体液免疫 2）细胞免疫3）其它 4 物理检查 1）胸部x线摄片 2）心电图（ECG） 3）超声心动图 4）心血管造影,诊断标准（一）日本MCLS研究会或第三次国际川崎病研讨会提出的诊断标准1 不明原因发热持续5天以上,抗生素治疗无效; 2 双眼球结膜弥漫性充血; 3 口唇或口腔变化中至少有下述改变中的一条:口唇潮红,干燥 皲裂;舌乳头突起,扬梅舌;口咽粘膜充血. 4 病初(1-9天)手指和(或)足趾硬性肿胀,掌跖潮红; 恢复期(9-21天)出现指趾端膜状脱屑;肛周脱屑发生更早.
6、5 全身多形性充血皮疹,无水泡及结痂; 6 颈淋巴结非化脓性肿大，多为双侧，直径达1.5cm或更大。国际会议标准中还附加一条应除外其他疾病。,（二）参考条件 1. 心血管系统 ：心脏听诊杂音，奔马律，心音减弱，ECG示P-R间期延长，Q-T间期 延长，异常Q波，ST-T异常，超声心动图发现心包积液，冠状动脉瘤或扩张，体动脉瘤2. 消化系统：腹泻，呕吐，腹痛，胆囊肿大，麻痹性肠梗阻，黄疸，血清转氨酶升高3. 血液系统：WBC升高伴核左移，血小板增多，血沉增快，CPR阳性，低蛋白血症，贫血4. 泌尿系统：蛋白尿，尿沉渣中白细胞增多 5. 呼吸系统：咳嗽，流涕，肺野异常阴影6. 神经系统：脑脊液中单
7、核细胞增多，严重者出现痉挛，意识障碍，面神经麻痹7. 皮肤 ：BCG接种部位发红，小脓疱8. 关节 ：疼痛，肿胀 1999年日本调查结果，典型KD即符合诊断标准五项（包括第1项）占84.3%, 仅有四项，但在UCG或心血管造影证明有冠状动脉瘤占3.7%, 疑似病例12%,非典型KD的诊断u 诊断标准6项中只有4项或3项，但UCG或 ANGIO证明有冠状动脉瘤（多见于6月婴儿或8岁儿童） u 诊断标准6项中只有4项，但可见冠状动脉壁辉度增强（此型冠状动脉扩张少见）。除外其他感染性疾病。,非典型KD诊断的参考指标：血小板数显著增多 CRP,ESR明显增加 低蛋白血症，低钠血症 UCG ：冠状动脉扩
8、张或动脉壁辉度增强 心脏杂音或心包摩擦音BCG接种处再现红斑,诊别诊断猩红热 渗出性红斑 红斑狼疮 婴儿结节性多动脉周围炎 幼年型类风湿性关节炎,八 心血管并发症 KD心血管并发症发生率（%） 冠状动脉 一过性扩张（急性期） 247/923（26.7） 冠状动脉瘤 263/1545（17） 1991-1993（IVIG-原田记分） 14/190（7.3） 全身动脉瘤 23/1545（1.7） 心包炎或心包积液 212/1236（17.1） 心肌炎 50% 心肌梗死 21/1540（1.3） 死亡 8/1545（0.5）,心血管并发症KD心血管并发症发生率（%）冠状动脉 一过性扩张（急性期） 2
9、47/923（26.7） 冠状动脉瘤 263/1545（17） 1991-1993（IVIG-原田记分） 14/190（7.3） 全身动脉瘤 23/1545（1.7） 心包炎或心包积液 212/1236（17.1） 心肌炎 50% 心肌梗死 21/1540（1.3） 死亡 8/1545（0.5）,冠状动脉瘤冠状动脉瘤的分级 分级 内径（mm） 特征正常 3y 8 多个，广泛，弥漫性,扩张：冠状动脉内径超过正常范围或冠状动脉内 径/主动脉根部内径0.3，多为一过性，病程3-4周恢复正常 动脉瘤：病程4 周仍扩张或呈瘤样改变 巨大动脉瘤：内径8mm动脉瘤,冠状动脉瘤好发顺序：l 左冠状动脉主支近端
10、 l 右冠状动脉近端 l 左前降支 l 右冠状动脉中段 l 左回旋支 冠状动脉瘤好发于冠状动脉主支近端，远端的动脉瘤总是伴随近端动脉瘤而存在,诊断冠状动脉瘤的方法l 冠状动脉造影：是诊断冠状动脉病变最精确的方法，但属创伤性检查 l 二维超声心动图:是有效的无创性方法，重复性好，与冠状动脉造影相比特异性，敏感性分别为97%和100%，对于冠状动脉瘤远端以及狭窄，或阻塞病变不敏感 l 电子束CT：可以进行冠状动脉成像，显示冠状动脉主要分支，并可单独显示冠状动脉投影图象显示冠状动脉瘤类型及部位,冠状动脉瘤的高危因素有: l 1岁以下男性患儿; l 发热超过2周; l 血沉大于100mm/h或血沉增快
11、持续4周以上; l 体动脉瘤.,冠状动脉瘤的自然病程 Kato 810例KD后发生冠状动脉瘤191例（20.1%）,171例1年后复查 l 99例（58%）冠状动脉瘤消失 l 72例（42%）仍有异常 l 个别发展为冠状动脉狭窄或阻塞性病变，引起心肌缺血，心肌梗死 l 冠状动脉瘤内径9mm者,均发生狭窄 l 冠状动脉瘤内径5mm者,随访8年未发生狭窄 l 并发全身动脉瘤者，多伴随有冠状动脉瘤,（一） 冠状动脉瘤并发心肌梗死 发生率：1-2% 时间：多于病程1年内（尤其病程1-11月内）,KD发生心肌梗死的高危因素:l 冠状动脉瘤的最大直径8mm; l 冠状动脉瘤形态为囊状、念珠状或香肠状; l
12、 急性期发热持续3周以上; l 急性期单独使用皮质激素; l 多发年龄2岁以上,临床特点: l 多在休息安静或睡眠中突然发生; l 多表现为休克,心力衰竭,烦躁及腹痛、呕吐等消化道症状,婴儿主诉胸痛者少; l 无症状者占较大比例,此为KD并发心肌梗死的特征; l 心肌梗死的预后与梗死次数及冠状动脉阻塞部位有关。心肌梗死的诊断主要依靠心电图检查(出现异常Q波) ：Q/R0.3 or QS波形,（三）冠状动脉瘤并发冠状动脉狭窄l 时间：多于发病后4-7周发生,即紧接于冠状动脉瘤发生之后。 l 部位：右冠状动脉，左冠状动脉左前降支，左回旋支 l 愈年轻者侧枝循环发生越早 l 冠状动脉狭窄表现为节段性
13、及限局性狭窄 l 多为无症状性心肌缺血,冠状动脉狭窄诊断 l 负荷心电图（常用药物 双嘧达莫，多巴酚丁胺） l 多巴酚丁胺负荷超声心动图：适合于较大儿童 l 放射性核素心肌显像（201铊或99m锝），SPECT显像定量（靶心图） l 血管内超声 l CT,心肌炎 l 发生率：50-70% l 时间：病程1-2周 l ECG：P-R间期延长，Q-T间期延长，T波及ST 段改变 l 心肌酶谱：CK-mB升高（24%），cTnI阳性（40%） l 病理改变：炎性细胞侵润 l 与冠状动脉瘤无关,（五）心包炎l 发生率：3-31% l M超声心动图：少量心包积液，多为血性渗出液 l 心包穿刺：中性粒细胞
14、多，免疫复合物水平较血清高,（六）心脏瓣膜病变l 二尖瓣返流：10%， 因瓣膜的炎性侵润或乳头肌功能不全引起 l 主动脉返流：5%，与冠状动脉损害有关，可能为心内膜炎或主动脉炎的延伸,（七）心脏传导系统的损害l 所有的心脏传导系统都可受到损害 l 心律失常，如窦性心动过缓，SSS，AVB,（八）充血性心力衰竭l 表现不明显，需反复检查 l 因心肌炎，心内膜炎或大面积心肌梗死引起,（九）心脏以外的血管病变 l 全身中，小动静脉，毛细血管 l 二维超声心动图：管腔变窄，内膜增厚，回声增强且不均匀,预后本症系自限性疾病,大多数预后良好,约3%的病例可复发。病死率约0.5-2%,死亡原因多心肌梗塞或动
15、脉瘤破裂,个别病例在临床症状消失后可突然死亡。如高度怀疑有冠状动脉后遗症者，有下列情况，可作为选择性冠状动脉造影的指征： l 严重冠状动脉病变如心肌梗死，心绞痛，瓣膜病变和严重心律失常 l 二维超声心动图证实有冠状动脉瘤，或冠状动脉扩张持续 6月，需除外冠状动脉阻塞性病变，可在发病后6-12月做冠状动脉造影 l 急性期有冠状动脉瘤或冠状动脉扩张后又退缩，在随访中发现心肌缺血者,治疗 （一）急性期治疗 治疗目的:控制全身血管炎症,防止冠状动脉瘤形成及血栓性阻塞。,阿司匹林(ASP) l 具有抗炎、抗血小板作用,为治疗本病首选药物 l 作用机制：是抑制环氧酶,减少前列腺素的合成 l 剂量：30-5
16、0mg/(kg.d),热退后减为5-10mg/(kg.d),每日1次,疗程1-2个月,视冠状动脉有无损害决定.有肝损害时,可改用氟比洛芬(flurbiprofen),口服剂量为2-4mg/(kg.d),分3次服用；大剂量 ASP促进血小板积聚，损伤肝功能。,静脉注射免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin,IVIG)l 目前多主张早期（发病7天内）给予IVIG l IVIG疗法及效果,Data excluding all patients with abnormal coronary echocardiograms before treatment in seven p
17、ublished studiesCoronary artery abnormality Subacute Convalescent Teatment regimen No Stage(%) stage(%)A alone 195 44/187(23.5) 27/183(14.7) A+ total IVIG1g/kg 275 33/269(12.2) 23/266(8.6) A+ total IVIG 1 to 2g/kg 400 55/399(13.7) 7/100(7.0) A+ total IVIG 1.6g/kg 365 29/348(5.7) 13/351(3.7) A+ total
18、 IVIG 2.0g/kg 573 21/570(3.6) 11/417(2.6),l 已形成冠状动脉瘤者，联用IVIG组，动脉瘤退缩较单用ASP组早的倾向。 l 重庆医科大学儿童医院用单剂疗法加ASP治疗45例KD,随访半年无一例发生冠脉病变，而单用ASP者冠脉病变达15.6% l 目前国际推荐用法：IVIG单次大剂量（2g/kg）,浓度2.5%,10-12小时输入 l IVIG的适应征： （1） 美国，日本,（1）冠状动脉瘤高危患儿：原田记分法(i) 白细胞12109/L; (ii) (2)血小板40mg/L); (iv) 红细胞压积35g/L; (v) 年龄1岁; (vi) 性别男性;
19、以上各项在发病7天内记分,每项为1分,记分4分以上为大剂量IVIG疗法的适应症。,冠状动脉病变的发生率依赖IVIG的剂量，而不依赖ASP的剂量NO ASP(mg/kg) IVIG 日本 868例 30-50 不同剂量 美国 761例 80-100 不同剂量,IVIG的作用机理 （1） 封闭血中单核细胞，血小板和血管内皮细胞表面的IgFc受体，阻断 IgFc与IgFc受体的免疫反应 （2） 使抗独特型（idiotype）抗体的修复 （3） 提供特异性抗体，中和抗原（毒素）作用 （4） 抑制血小板源生长因子（PDGF）（5） 逆转外周血淋巴细胞的凋亡延迟,IVIG不反应（nonrespond,耐药
20、）（1） 指大剂量IVIG治疗KD后发热（T38）持续48hr以上 （2） 对策： （i） 重复IVIG （ii） 皮质激素 （iii） 乌司他丁 （iv） 抗细胞因子疗法,重复使用IVIG l 大剂量IVIG耐药者，可重复使用IVIG1g/kg l 大剂量IVIG耐药者,冠状动脉瘤发生率高 l 首次 IVIG耐药者为15.4%,重复使用耐药为7.5% l IgG分子量16万，大量大分子蛋白输入将使血液粘稠度增加，血栓形成,皮质激素l wright(1996)4例IVIG不反应者（持续发热伴冠状动脉病变），甲基强的松龙30mg/(kg.d)x1-3天，临床有效，冠状动脉病变停止 l Kato(
21、1979) 单用激素组冠状动脉瘤发生率达65% l Cremer(1988) ASP+ 激素： 无发生冠状动脉瘤的危险 l Nonaka(1995) ASP+ IVIG+ 激素： 安全，有效，并可预防冠状动脉瘤的发生 l KD不能使用激素已占领30年市场（Kawasaki） l KD属免疫增强性疾病，为什么不能使用激素,乌司他丁（Uinastatin,UTI）* 血管炎PMN激活弹性硬蛋白酶（PMN-elastase） 血管壁弹性硬蛋白弹性板断裂 纤维结合素 血管壁间隙空洞 血管壁通透性 冠状动脉瘤 血管内皮细胞障碍,* UTI的药理作用：l 抑制PMN-elastase 的释放 l 使 PM
22、N-elastase 失活 l 消除氧化物 l 抑制单核细胞产生TNF-a,IL-1,IL-6 l 减轻血管炎症，防止冠状动脉瘤的形成 剂量：3000-5000U/kg iv Bid 连续5-9天,抗细胞因子疗法 l 高细胞因子血症（TNF-a,sTNF-R,IL-1,IL-6,sICAM-1） l 血浆置换：去除高细胞因子 l 己酮可可碱（Pentoxifylline）:降低TNF-a,减少冠状动脉损害,（二） 心肌梗死发作的治疗 小儿急性心肌梗死的溶栓疗法药物 方法 剂量 尿激酶 iv 1-2万IU/kg(30-60min) （Urokinase） 冠状动脉 3000-5000IU/kg(
23、10min) 重组织型纤溶酶原激活剂 iv 29-43.5万(0.5-0.75mg/kg),10%在 （recombinant tissue-type 1-2min内注入，余在1-2hr滴入 plasminogen activator,rt-PA) 冠状动脉 21.74万IU/kg(0.35mg/kg)45min滴入心肌梗死伴发心源性休克，心衰及心律失常时，应予相应治疗。,急性期后治疗a) ASP :5-10mg/kg.d qd or 2-5mg/kg.d qod b) Flurbinprofen:2-4mg/kg.d bid-tid,胃溃疡和哮揣慎用 c) 塞氯匹定（ Ticlopidine）:2-5mg/kg.d bid,可引起粒细胞减少 d) 潘生丁：5-6mg/kg.d bid,（四） 冠状动脉狭窄 l 经皮穿刺冠状动脉内形成术（PTCA） l 激光血管形成术 l 斑块旋切术 l 斑块旋磨术 l 血管支架,五 冠状动脉病变的外科治疗冠状动脉旁路移植手术（冠状动脉搭桥术）适应症： * 左冠状动脉主干高度阻塞* 多支（2-3支）高度阻塞 * 左前降支高位高度阻塞 * 侧支循环呈危险状态或发生再梗塞者,谢 谢！,
