1、人员卫生、洁净作业及 微生物知识 QA2009年07月,预防污染- GMP永恒的主题,每个人都有潜在的能量，只是很容易:被习惯所掩盖，被时间所迷离,被惰性所消磨。,人员卫生管理,卫生的几个概念,WHO对“卫生”的定义是：身体、精神与社会处于完全良好状态。GMP对卫生的定义是：指与药品生产相关的空气、水源、地面、人员、生产车间、设备、空气净化系统及生产用原辅料等符合一定要求。生产卫生：是指生产过程中所采取的各种防止微生物污染的措施。,卫生的几个概念,污染：作为处理对象的物体或物质，由于粘附， 混入或产生某种物质，其性能和机能能产生了不良影响的过程或使其处于不良影响的状态。交叉污染：在生产中，一种
2、原料、中间产品或成品被另一种原料或产品污染。消毒：用物理或化学方法抑制物体上的病原微生物生长。灭菌：用物理或化学方法杀灭物体上的病原微生物。,药品生产企业卫生管理的意义,药品生产质量管理规范规定必须实施的 我国药品生产质量关规范（1998年修订）第六章有9条卫生管理的规定，占整个规范内容的10.23%药品生产质量关规范的基本精神是：防止污染和交叉污染；两个基本点是：卫生、文件。加强卫生管理是防止污染和交叉污染重要措施。因此必须建立健全卫生管理系统。GMP对卫生的总体要求是：药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责。,药品生产企业卫生管理的意义,药品的卫生状况对患者
3、来说是十分重要的 。 如：注射剂中存在未杀灭的细菌、毒素可导致患者的病情的复杂或者引起新的感染和毒害作用，甚至导致死亡。眼用制剂污染了细菌（金葡菌、绿脓杆菌）可能导致患者失明等。,3.卫生管理的分类,环境卫生 人员卫生 生产工艺卫生,人员卫生,药品生产过程中始终有人的操作活动，所以说人是药品生产过程中最大的污染源之一。,不同动作状态的污染发尘率,GMP专家修订稿-人员卫生（1）,第三十三条 所有人员都应接受卫生要求的培训，企业应建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成的污染风险。第三十四条 为满足企业的各种需要，应建立详细的人员卫生操作规程，包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的操
4、作规程。生产区和质量控制区的每个工作人员应正确理解相关的卫生操作规程，并通过管理手段确保人员卫生操作规程的执行。第三十五条 企业应采取措施保持人员良好的健康状况，并有健康档案。所有人员在招聘时均应接受体检。初次体检后，应根据工作需要及人员健康状况安排体检。直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。,GMP专家修订稿-人员卫生（2）,第三十六条 企业应采取适当措施，避免传染病或体表有伤口的人员从事直接接触药品或对药品质量有不利影响的生产。第三十七条 应限制参观人员和未经培训的人员进入生产区和质量控制区：不可避免时，应事先告知有关情况，尤其是有关个人卫生和穿着工作服的要求，并提供指导。第三十八条 任
5、何进入生产区的人员均应穿着工作服。工作服的选材、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度等级要求相适应。,GMP专家修订稿-人员卫生（3）,第三十九条 进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。第四十条 生产区、仓储区应禁止抽烟和饮食，或存放食品、饮料、烟草和个人使用的药品等杂物和非生产性物品。第四十一条 操作人员应避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。第四十二条 员工应正确洗手、更衣。,一个真实的故事,有位厂长与外商艰难的谈判，最终达成了协议，以最低价格、最高技术指数，引进一套大输液管生产线，并商定第二天签约。谈判结束后，厂长邀请外商去车间参观。宽大明亮的车间受到了外商的
6、赞赏。突然，厂长嗓子发痒，咳出一口痰，并用鞋底擦干。目睹此景，外商告辞回宾馆。第二天，厂长左等右等，不见外商赴约。后来，翻译人员拿来了外商留下的一封信。心中赞扬了厂长的谈判的智慧和才能，但对厂长的不良习惯深为不满。信中说：“您吐痰的一幕使我一夜难眠。一个厂长不卫生的习惯可以反映出他的管理水平。更何况我们生产的是医疗产品。为此，恕我不辞而别” 启示：卫生和效益的关系。一个企业的形象和素质，是建立在物质文明和精神文明（包括卫生习惯）基础上的，也是企业取得成功的关键因素之一。,人员与污染物,人体产生的污染物 头发、皮肤等体表脱落物 体表与呼吸道的排出物 人体的微生物 人体携带的污染（附着在头发、衣服
7、和鞋上的外界污染物质，以及衣服和鞋上残留的尘粒；人身涂抹物；服装的磨损脱落物） 手对药品生产的危害（药品生产人员不得使用化妆品和佩带首饰；生产操作前要进行手的清洁和消毒，在生产过程中也必须一直保持手的卫生；在无菌生产区，为达到无菌生产要求还必须戴无菌手套。） 嘴和鼻子对药品生产的污染的防范措施（洁净区（对药品生产环境的温度、湿度、尘埃粒子、微生物等进行控制的区域）内药品生产过程中必须戴口罩和帽，以防止口腔、鼻腔、头发等散发的污物对药品造成污染。）,洗手的部位,掌心 掌背 指隙,指头 指尖 手腕,个人日常卫生要求,a.不得在公司院内抽烟。b.有良好的卫生习惯，保持头发、指甲、衣服整洁，保持身体清
8、洁，不随地吐痰，不随手扔垃圾，不大声喧哗。c.着装要求：工作期间不穿拖鞋（不包括岗位规定需更换拖鞋的情况）。,一般区人员卫生要求,个人卫生要求（本项内容适用于除办公室人员外） a.按规定穿戴劳保用品，更换相应岗位的工作服，工作服在规定区域穿戴，不得穿离厂区。 b.不化妆，不佩戴饰物，勤洗手，保持手的整洁，保持工作服及劳保用品的清洁。 c.个人生活用具、食物及私人杂物不得带入工作现场，不得在化验室、一般生产区、仓库内喝水及吃东西。可在更衣室喝水。 d.个人更衣橱物品保持整洁。 e.不在敞口产品前唱歌、说多余的话、打喷嚏及做不良卫生动作，如掏耳朵、擤鼻涕等；感冒时避免敞口产品的生产操作。,员工生病
9、管理,公司所有人员在体检周期内患有传染病时，及时向办公室汇报，由办公室安排休假。病愈后持县级以上医院证明可重新安排上岗。可能直接接触药品的人员在患有感冒、皮肤病或体表严重创伤时，应及时向部门负责人汇报，由部门负责人进行临时工作调整。,工作服或防护服,工作服或防护服的作用：一是防止人体散发的污物对药品造成污染，二是避免药品对人员的污染或危害。材质和式样要求：一般区没有严格要求。洁净区的工作服必须选用防静电、耐清洗、耐腐蚀、不起折、不脱落的织物材料。式样简单、平整，颜色用于区示不同的洁净级别或不同的人员使用。当人员离开生产区域必须脱去工作服。,员工卫生,非正规着装,3员工应当穿着适合于其所从事制造
10、活动的干净服装，其服装在必要时应进行更换。其它保护性用品，如头、脸、手和臂等遮护用品如有必要也需要穿戴，以免原料药和中间体受到污染。,员工卫生,吸烟、吃、喝、咀嚼及存放食品应当限制于与制造区隔离的指定区域。,雪糕,糖,化妆品,牛奶,茶水,分析样品,洁净作业,相关术语,洁净室(区)：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间(区域)。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染的介入、产生和滞留的功能。 静态:设施已建成，生产设备已经安装，达到可以运行的状态，但无人员。 动态：设施以规定的状态运行，有规定的人员在场，并在规定的状况下进行工作。 静态测试：指洁净室净化空调系统已处于正常状态，工艺设备已
11、安装，室内没有生产人员的情况下进行的测试。 动态测试：指洁净室已处于正常生产状态下进行的测试。,洁净作业要求,人数的要求； 洁净区的门应关紧，避免不必要的移动； 洁净手套应谨慎使用，不要用手碰口罩或帽子； 在开始工作或接触药品前应进行洗手和消毒； 如在洁净区发现同事的洁净服破了或有缝，应立即采取必要的纠正措施。 在洁净区动作要轻，不做不必要的动作,人员在洁净区内的自我约束,在洁净区工作的人员必须严格遵守洁净区的管理规则。 在洁净区内人员进出次数应尽可能的少，同时在操作过程中应减小动作幅度，文明操作。尽量避免不必要的走动或移动，以保持洁净区的气流、风量和风压等，保证洁净区的净化级别。 不串岗，进
12、出洁净室要随手关门，做到关门生产 总之，在洁净区工作的人员操作和行动都要有自我约束的概念。,令狐冲说“有些事情本身我们无法控制，只好控制自己。”,微生物知识,药品生产中微生物生态学分布（1）,空气中的微生物（空气中的微生物数量取决于灰尘量和活动状况，例如有活跃人群比无人群的地方微生物多，不洁的房间比清洁的房间微生物多，潮湿的地方比干燥的地方微生物多），减少空气中微生物数量的方法： 空气洁净技术采用的过滤方法，一般应去除大于0.1m 化学消毒方法：臭氧 紫外线照射方法：253.7处杀菌力最强,药品生产中微生物生态学分布（2）,工艺用水中的微生物（工艺用水不仅作为产品的一个成分，而且需用其洗涤或冷
13、却。药品的微生物污染的关键环节在于工艺用水，因为水是微生物生长代谢的一个必要成分），减少水中微生物数量的方法： 化学消毒法 膜过率法 紫外线照射法 巴氏消毒或蒸汽消毒，热水消毒是一个发展趋势，用化学药品及臭氧都存在残留的检测问题。热水消毒方案最能满足不断更新的验证要求，一次投入和改造可长期受益。,药品生产中微生物生态学分布（3）,厂房建筑与设备表面的微生物（厂房建筑物的内表面，以及设备表面、容器内外表面等，都有可能是微生物寄存的地方），减少厂房建筑和设备表面微生物污染的措施： 厂房必须清洁整齐，建筑物表面不透水，光滑平整、无裂缝、接口严密、无颗粒脱落，并能耐受清洗和消毒； 设备管道应易于拆卸、
14、结构简单，便于清洁和消毒 特别是药品生产中使用的容器，包括内包装容器，都应进行清洗和消毒,药品生产中微生物生态学分布（4）,人体的微生物 皮肤（洗手、手消毒） 口腔（带口罩） 胃肠道 呼吸道（带口罩） 眼结膜 外耳道 泌尿生殖道,药品生产中微生物生态学分布（5）,物料的微生物 选用符合标准的原辅料，将有助于控制药品和环境的污染水平 原辅料在储存过程中保持干燥、低温、通风，相对湿度也应予以控制。,微生物的基本知识,微生物的共性（微生物是自然界中结构最简单的一群微小生物的总称。） 体积小，表面积大，代谢强度高，繁殖快。 种类多，分布广。 微生物适应性强，易变异。 微生物的分类，按菌群分为： 细菌
15、真菌 病毒,工业生产中常见的微生物,细菌 公司药品要求不得检出的部分治病菌有： 大肠杆菌 沙门氏菌 金黄色葡萄球菌 绿脓杆菌 真菌（霉菌和酵母菌） 病毒,常见的与人类疾病及产品相关的病毒有：,与人类疾病相关的病毒 1）肝炎病毒 2）艾滋病毒（HIV） 3）传染性海绵状脑病（TSE） 与产品相关的病毒 1）伪狂犬病毒（PRV） 2）脑心肌炎病毒（EMC） 3）鼠科白血病病毒（MLV）,三、热原的有关知识,1.热原是微生物的代谢产物。 2.热原主要由细菌产生。 3.热原的性质有： 耐热性 滤过性 吸附性 水溶性 不挥发性 其它,三、热原的有关知识,4.热原的污染途径 1）从溶剂中带入； 2）从原料
16、中带入； 3）从器具、用具、管道、装置等带入； 4）制备过程中的污染；,三、热原的有关知识,5.热原的除去方法 1）高温法； 2）酸碱法； 3）吸附法； 4）反渗透法、超过滤法； 5）其他离子交换法、凝胶滤过法。 6.热原检查法 1）家兔法； 2）鲎试剂法。,四.常用的微生物的控制方法,消毒、灭菌和抑菌的概念 1）消毒是指杀死致病菌营养体的方法 2）灭菌是指杀死物体表面或内部所有微生物的方法。 3）抑菌是指用物理或化学的方法来抑制微生物的生长和繁殖。,四.常用的微生物的控制方法,控制微生物生长的物理方法 1）机械清洗除菌； 2）过滤除菌； 3）干热灭菌； 4）湿热灭菌； 5）低温抑菌； 6）干
17、燥抑菌； 7）辐射灭菌； 8）超声波振荡灭菌,四.常用的微生物的控制方法,化学消毒方法 1）表面消毒灭菌的方法 A .紫外灯照射； B .臭氧消毒； C .戊二醛、甲醛、5%苯酚（石碳酸）、环氧乙烷、过氧乙酸等。 2) 其它类消毒剂。,防止微生物污染的原则,了解污染源：对药品全过程可能造成污染的来源 ，需惊醒深入了解研究。 进行微生物监测，例如对环境 作好药品的保存工作 加强运输及使用环节防止污染,消毒剂的选择和交替使用,选择消毒剂是务必要考虑的因素： 消毒表面与消毒剂的适应性 产品的完整性 人员的安全性 环境中微生物的菌群 消毒剂的使用方法和使用频率 消毒剂的交替使用,制药工业常用的消毒剂,
18、酒精类 酚类 季铵盐类 液体灭菌剂和杀孢子剂，如：次氯酸钠、二氧化氯、过氧化氢、戊二醛、甲醛和过氧乙酸,酒精类,优点：以酒精为基质的化合物蒸发后没有任何残留。 局限性:杀菌能力有限在洁净室内，酒精类化合物仅能用作卫生洗涤剂或清洁剂，因为它们无法杀灭细菌芽孢。,酚类化合物,特点:抑菌谱很广它们对人体的毒性较低并且对多数材料的腐蚀性相对很小酚类化合物对有机物具有较好的耐受性酚类消毒剂会产生残留物，但能被生物降解,酚类化合物,局限性：酚类化合物对芽孢的杀伤力不强,季铵盐类化合物,特点：表面活性剂能提供良好的除味和清洁能力。液态下很稳定。是许多阳离子型去污剂的主要成分。只有阳离子型和兼性去污剂才具有杀
19、菌效力。,季铵盐类化合物,局限性：抑菌谱很窄不能杀孢子和其他化学试剂反应,醛类化合物,特点： 广谱性，可杀孢子 无腐蚀性 醛类主要被用作气雾型消毒剂,醛类化合物,局限性： 需要升温 要求接触时间较长 气体和液体状的甲醛均有毒,过氧化氢,特点： 快速，广谱性 分解成氢气和水 没有残留物 当浓度高于6%时，即能杀死细菌芽孢,过氧化氢,局限性： 当浓度高于6%时，才能杀死细菌芽孢,过氧乙酸,特点： 过氧化合物的杀菌谱非常广，杀菌能力高于过氧化氢，低温下亦有很强的杀菌能力且无任何有毒残留物。 局限性： 气态过氧乙酸（VPPA）易挥发并且有刺激性气体 对土壤/尘土无耐受能力，并且对某些金属具有腐蚀作用,过氧化氢和过氧乙酸的混合物,特点： 快速，广谱，可杀孢子 相比氧化剂腐蚀性较小 局限性： 对软物质有腐蚀作用 有刺激性气味 对温度敏感,次氯酸钠,特点： 广谱，可杀孢子 高浓度可快速杀菌 局限性： 易受pH值、有机物、紫外线和热的影响 有一定的腐蚀性,影响消毒剂效力的主要因素,PH 温度 水 有机物,谢 谢！,
