1、1验证方案编码：STP-YZ-04702AAAA 药 业 有 限 公 司验 证 方 案项目名称 培养基模拟灌装 方案日期 2验证方案审批表 验证方案名称：培养基模拟灌装验证验证方案编码：STP-YZ-04702项目 部门/职务 审批意见 签 字 日 期起草人 验证专业组成员生产副总经理质保部经理生产部经理工程部经理物资部经理质保部 QA主任质保部 QC主任质量受权人验证领导小组成员审核小容量注射剂车间主任批准 验证领导小组组长3验证进度计划序号 验证内容 计划完成时间1 厂房、公用系统及主要设备验证情况2 相关文件的确认3 人员培训及资质确认4 关键区域员工更衣确认检查5 操作间悬浮粒子的确认
2、6 洁净区浮游菌、沉降菌检测7 人员手菌、设备表面微生物检测8 操作间压差的检测9 操作间清场、清洁的检查10 注射用水的检查11 过滤器的测试12 模拟灌装操作过程及评价13 培养基性能测试14 培养基灌装15 模拟灌装结果分析及评价16 紧急处理4培养基模拟灌装验证方案目录验证方案审批表 1. 验证目的 2. 适用范围3. 职责4. 有关背景资料5. 验证项目、评价方法及结果6漏项与偏差7审阅本验证方案，并确认验证结果8验证总结9.SOP的修订10.再验证时间11 证明51.验证目的培养基模拟灌装试验是用与实际生产工艺相同的条件与操作方法，包括生产环境，向安瓿内灌装经除菌过滤的液体培养基，
3、然后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认无菌工艺过程的可靠性。证明在本公司小容量注射剂车间生产线中灌装过程中所采用的各种方法和各种规程，防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据。充分验证无菌生产工艺的可靠性。同时评价生产操作人员的行为规范性。我公司小容量注射剂车间于 2011年 3月 5-6日进行过三批培养基无菌灌装验证，验证结果符合要求。由于小容量注射剂车间的纯化水系统、注射用水系统、空调净化系统于 2011年 8-10进行了改造和验证，关键生产设备如超声波洗瓶机、隧道干燥杀菌机、安瓿拉丝灌封机也于2011年 9月进行了
4、改造和验证，为充分验证无菌生产工艺的可靠性，故拟再次进行三批培养基模拟灌装验证。2.验证范围本验证方案适用于本公司小容量注射剂车间培养基模拟灌装生产验证，当上述条件改变时，应重新验证。3.职责3.1验证领导小组3.1.1负责验证方案会审3.1.2负责验证方案的批准3.1.3负责对验证方案修改稿的批准3.1.4负责验证报告审核、批准3.2 验证小组3.2.1 负责验证方案的起草和审核。3.2.2负责按验证方案对有关人员进行培训。3.2.3负责组织、协调本验证方案的实施。3.2.4负责收集、整理和审核验证数据，起草验证报告（如方案执行有偏差，要完成 OOS调查报告）。3.3 小容量注射剂车间3.3
5、.1 负责验证方案的实施。3.3.2 负责组织培训岗位操作人员。3.4 生产部63.4.1协助验证方案的实施，提供必要的技术支持。3.4.2负责验证用仪器、仪表的校验。3.5 质保部3.5.1 QA负责确保按批准的方案执行。3.5.2 QC负责验证中的取样和化学、微生物的检验。3.5.3负责取样及对样品的检验。3.6实施验证人员的确认所有被授权在生产时进入无菌灌装间的人员均应每年参加一次培养基模拟灌装验证。应参加人员有：部 门 人 员小容量注射剂车间 无菌灌装人员、维修人员、车间主任、工艺员生产部 生产部经理质保部 质保部经理、QA结论：检查人 日 期复核人 日 期4.有关背景材料4.1概况我
6、公司小容量注射剂车间培养基无菌模拟灌装试验是在其他各个系统如：工艺用水系统、空调系统、灭菌系统、公用系统、设备验证等验证工作完成的基础上进行的。采用液体培养基无菌模拟灌装试验方法进行。本方案实施中所用灌装机设备为上海远东制药机械总厂生产的灌封联动线。4.2 验证项目和标准本次培养基模拟灌装试验连续进行三批次作为验证。均采用最差条件叠加，进行最差工艺条件培养基灌装实验，用于证明在最多允许人数时，最差的生产环境、工艺和操作下，仍然能够有效地防止微生物污染，所生产的无菌产品仍然可以达到可接受的合格标准。首次无菌灌装工艺验证通过以后应每 5-7个月进行再验证，如常规监控的结果表明，无菌工艺处在良好的受
7、控状态，每次可以只灌装一批作为再验证。否则，应作三次模拟灌装试验，直至成功。如出现失败，应查明原因，采取措施后，再进行验证试验，直到获得能证明无菌工艺可靠的充7分数据，遇相关工艺的变更，应及时进行再验证。验证批次：批次 拟定批号 生产批号第一批 111101第二批 111102第三批 111103检查人： 复核人： 年 月 日本次三批灌装数量均为确定为 5000瓶。培养基为胰酪胨大豆肉汤（TSB） 。模拟灌装的样品先在 2025培养 7天，然后在 3035继续培养 7天，共计 14天。4.3可接受标准4.3.1.有 1支污染，需调查，可考虑重复试验；4.3.2.有 2支污染，需调查后，进行再验
8、证。评价无菌模拟灌封试验结果的主要指标之一是微生物污染水平，如果试验结果证明其污染水平超过规定的合格限度，则应立即停止试验，调查并记录污染产生的原因。在调查结束并采用相应的措施后应重复进行培养基无菌模拟灌封试验。如果试验结果证明污染在规定的合格限度内，证明按照操作方法及规程可以保证产品合格。84.4工艺流程图图例：D级控制区饮用水RO+EDI纯化水蒸馏注射用水理瓶粗洗精洗灭菌冷却胰酪胨大豆肉汤安瓿配制除菌灌封培养C级控制区B级控制区94.5生产设备培养基模拟灌装所用厂房、公用系统及主要设备均经验证，符合生产工艺的要求。附表 1：厂房、公用系统及主要设备验证情况设备系统名称 验证报告号 是否完成
9、小容量注射剂车间厂房与设施验证报告 SRP-YZ-02401 是否化验室净化区厂房与设施验证报告 SRP-YZ-01503 是否纯化水系统验证报告 SRP-YZ-00603 是否注射用水系统验证报告 SRP-YZ-02502 是否ACQ18/1 20型 安 瓿 超 声 波 清 洗 机 （ 设 备 编 号 ： 2I05） 验 证 报 告 SRP-YZ-02601 是否ACQ18/1 20型 安 瓿 超 声 波 清 洗 机 （ 设 备 编 号 ： 2I06） 验 证 报 告 SRP-YZ-02701 是否ASMR600/43隧 道 式 灭 菌 干 燥 机 （ 设 备 编 号 ： 2I08 ） 验
10、证 报 告 SRP-YZ-02801 是否ASMR600/43隧 道 式 灭 菌 干 燥 机 （ 设 备 编 号 ： 2I07） 验 证 报 告 SRP-YZ-02901 是否AGF8/1 20型 安 瓿 灌 装 封 口 机 （ 设 备 编 号 ： 2I09） 验 证 报 告 SRP-YZ-03001 是否AGF8/1 20型 安 瓿 灌 装 封 口 机 （ 设 备 编 号 ： 2I10） 验 证 报 告 SRP-YZ-03101 是否水针车间配料罐验证报告 SRP-YZ-03801 是否脉动真空灭菌柜（设备编号：2I11）验证报告 SRP-YZ-03401 是否脉动真空灭菌柜（设备编号：2I
11、12）验证报告 SRP-YZ-03501 是否百级净化双扉干热灭菌柜验证报告 SRP-YZ-03601 是否ZFC300ZX纯蒸汽发生器验证报告 SRP-YZ-03701 是否检查是否完成（完成打,不完成打）检查人 检查日期复核人 复核日期104.6相关文件确认相关文件的确认表（检查结果“是”用“”表示）文件名称 文件编码 存放地点 审批确认 执行确认无菌检查法标准操作规程 SOP010010 是否 是否培养基管理规程 SMP010020 是否 是否检定菌标准管理规程 SMP010021 是否 是否人员进入微生物室洁净区标准操作规程 SOP010072 是否 是否ACQ18/120 型安瓿超声
12、波清洗机标准操作规程 SOP042001 是否 是否AGF8/120 型安瓿灌装封口机标准操作规程 SOP042007 是否 是否理瓶岗位标准操作规程 SOP082001 是否 是否洗烘瓶岗位标准操作规程 SOP082002 是否 是否配液岗位（小容量注射剂车间）标准操作规程 SOP082003 是否 是否灌封岗位标准操作规程 SOP082006 是否 是否洁净度测试标准操作规程 SOP010007 是否 是否脉动真空灭菌柜标准操作规程 SOP042013 是否 是否百级净化双扉干热灭菌柜标准操作规程 SOP042016 是否 是否人员进出一般生产区更衣标准操作规程 SOP080008 是否
13、是否人员进出洁净区更衣标准操作规程 SOP080009 是否 是否物料进出洁净区标准操作规程 SOP080018 是否 是否标准：所有的文件已被批准，为现行版本，可适用。结论：检查人 日 期复核人 日 期115.验证项目、评价方法及结果5.1人员5.1.1培训生产操作人员及检验人员，评价其培训及健康检查情况是否符合 GMP及操作的要求。5.1.1.1评价方法：所有检验人员和操作人员必须经过 GMP知识培训、本验证方案的培训、各岗位相关 SOP培训以及各岗位相关设备的操作 SOP培训。5.1.1.2标准：上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格。5.1.2健康检查5.1.2.
14、1评价方法：查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。5.1.2.2标准：参 加 生 产 操 作 的 人 员 均 进 行 了 规 定 项 目 的 健 康 检 查 ， 各 项 指 标 正 常 ， 身 体 健 康 ， 健 康 检 查 结 果在 有 效 期 内 。参 加 生 产 操 作 的 人 员 验 证 期 间 应 无伤风、感冒、咳嗽、体表无创伤、无皮肤病； 5.1.3人员行为评估5.1.3.1评价方法：由 QA人员在验证期间观察每 个 参 加 生 产 操 作 人 员 的 个人行为及着装、无菌操作的规范性。5.1.1.2标准：所有参加生产的操作人员的个人行为
15、及着装、无菌操作均符合要求。人员行为评估表见人员培训档案12附表 2：人员培训及资质确认表人员资格审查与方案培训审核表（检查结果“是”用“”表示）编号 姓 名 部 门 培训档案 验证培训记录 健康情况 通过无菌更衣确认40001 时贞平 生产部 是 否 是 否 是 否 是 否41001 汪红兵 生产部 是 否 是 否 是 否 是 否41003 王霞 生产部 是 否 是 否 是 否 是 否41006 王庆刚 生产部 是 否 是 否 是 否 是 否41018 周宜波 生产部 是 否 是 否 是 否 是 否41004 龚显鹤 生产部 是 否 是 否 是 否 是 否41008 刘菲 生产部 是 否 是
16、 否 是 否 是 否41022 张翠珍 生产部 是 否 是 否 是 否 是 否41027 潘建平 生产部 是 否 是 否 是 否 是 否41013 朱兰青 生产部 是 否 是 否 是 否 是 否41029 朱成霞 生产部 是 否 是 否 是 否 是 否41012 李方琴 生产部 是 否 是 否 是 否 是 否41015 何春玲 生产部 是 否 是 否 是 否 是 否41014 张艳 生产部 是 否 是 否 是 否 是 否41011 朱红梅 生产部 是 否 是 否 是 否 是 否41016 王克群 生产部 是 否 是 否 是 否 是 否41010 陈德梅 生产部 是 否 是 否 是 否 是 否4
17、1020 昌宝珍 生产部 是 否 是 否 是 否 是 否41002 杜兆春 生产部 是 否 是 否 是 否 是 否41007 赵新成 生产部 是 否 是 否 是 否 是 否41032 刘梅 水处理 是 否 是 否 是 否 是 否61001 王建丽 质保部 是 否 是 否 是 否 是 否61002 丁小双 质保部 是 否 是 否 是 否 是 否61004 沈雪娇 质保部 是 否 是 否 是 否 是 否62004 唐晓东 质保部 是 否 是 否 是 否 是 否62002 王成 质保部 是 否 是 否 是 否 是 否62005 汤锡芸 质保部 是 否 是 否 是 否 是 否检查人/日期 审核人/日期
18、135.1.3关键区域员工更衣确认检查5.1.3.1评价方法：查阅人员无菌更衣验证，确认每位进入关键区域的员工、QA、管理人员、维修人员都能严格按SOP穿无菌服，已通过，并在有效期内。5.1.3.2标准：每位参加培养基无菌灌装验证的员工都已通过无菌更衣确认，证明其穿衣过程带来的污染在可接受范围内。5.1.3.3结果评价：评价人： 日期：人员更衣确认参见人员更衣确认验证报告SRP-YZ-073015.2生产环境5.2.1操作间温度和相对湿度评价方法：在每批产品的生产准备开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度，在操作过程中每两小时记录一次温度和相对湿度。 标准：B级区、C 级区温度：1826；
19、相对湿度 45%65%D级区温度：1828；相对湿度 45%70%14附表 3：小容量注射剂车间温湿度记录（一）生产批号：111101洁净房间 时间温度（）相对湿度（%）检查结果B 级 区 灌封间C 级区精配间C 级区初配间C 级区称量间C 级区物料暂存间D 级区洗烘瓶间结论： 记录人 日期 15附表 4：小容量注射剂车间温湿度记录（二）生产批号：111102洁净房间 时间温度（）相对湿度（%）检查结果B 级 区 灌封间C 级区精配间C 级区初配间C 级区称量间C 级区物料暂存间D 级区洗烘瓶间结论： 记录人 日期 16附表 5：小容量注射剂车间温湿度记录（三）生产批号：111103洁净房间
20、时间温度（）相对湿度（%）检查结果B 级 区 灌封间C 级区精配间C 级区初配间C 级区称量间C 级区物料暂存间D 级区洗烘瓶间结论： 记录人 日期 175.2.2操作间悬浮粒子数评价方法：按洁净度测试标准操作规程SOP010007 检测操作间的悬浮粒子数。标准：洁净级别 A级 B级 C级 D级0.5m 3520/m 3 352000/m 3 3520000/m 3 不作规定动态5m 20/m 3 2900/m 3 29000/m 3 不作规定0.5m 3520/m 3 3520/m 3 352000/m 3 3520000/m 3静态5m 20/m 3 29/m 3 2900/m 3 290
21、00/m 3监测频次：状态 A级区 B级区 C级区 D级区静态 1次/月 1次/月 1次/月 1次/ 季动态 生产全过程 关键操作间 1次/天其他 1次/周（抽测）1次/月（抽测） 不作规定结果评价：对各级别悬浮粒子的监测数据进行统计分析，找出动态生产时由于产品本身产生粒子，导致灌装点5m粒子不能符合标准的超标范围和频率。并找出操作动作与悬浮粒子超标的相关性。185.2.2.1第一批悬浮粒子检测情况：附表 6：洁净区悬浮粒子检测记录（一） 生产批号：111101洁净度级别 A级区 测试状态 动态 静态采样量，L/次 28.3L 8.5L 检测时间 年 月 日采样点数洁净区域名称房间编号 粒径
22、次数（N） 1 2 3 4 Amax（粒/m 3） UCL（粒/m 3） 结论1230.5m平均123灌封间1#层流罩 06575m平均1230.5m平均123灌封间2#层流罩 06575m平均1230.5m平均1231#灌封机层流罩 06575m平均1230.5m平均1232#灌封机层流罩 06575m平均1230.5m平均12工器具接收间层流罩06565m319平均附表 7：洁净区悬浮粒子检测记录（二） 生产批号：111101洁净度级别 B级区 测试状态 动态 静态采样量，L/次 28.3L 8.5L 检测时间 年 月 日采样点数洁净区域名称房间编号 粒径 次数（N） 1 2 3 4 Am
23、ax（粒/m 3） UCL（粒/m 3） 结论1230.5m平均123B级区灌封间 06575m平均1230.5m平均123B级区灌封缓冲间06595m平均1230.5m平均123B级区检验间 06585m平均1230.5m平均123B-03自净传递窗 06595m平均1230.5m平均123B-04自净传递窗 06595m平均20洁净度级别 B级区 测试状态 动态 静态采样量，L/次 28.3L 8.5L 检测时间 年 月 日采样点数洁净区域名称房间编号 粒径次数（N） 1 2 3 4Amax（粒/m 3）UCL（粒/m 3）结论1230.5m平均123B级区走廊 06525m平均1230.
24、5m平均123B级区工器具接收间06565m平均附表 8：洁净区悬浮粒子检测记录（三） 生产批号：111101洁净度级别 C级区 测试状态 动态 静态采样量，L/次 28.3L 8.5L 检测时间 年 月 日采样点数洁净区域名称房间编号 粒径 次数（N） 1 2 3 4 Amax（粒/m 3） UCL（粒/m 3） 结论1230.5m平均123C级区初配间 06315m平均1230.5m平均123C级区精配间 06325m平均21洁净度级别 C级区 测试状态 动态 静态采样量，L/次 28.3L 8.5L 检测时间 年 月 日采样点数洁净区域名称房间编号 粒径 次数（N） 1 2 3 4 Am
25、ax（粒/m 3） UCL（粒/m 3） 结论1230.5m平均123C级区规格件存放间06335m平均1230.5m平均123C级区工器具灭菌间06345m平均1230.5m平均123C级区消毒液配制间06355m平均1230.5m平均123C级区废弃物暂存间06365m平均检测人： 日期：结果评价： 评价人： 日期：225.2.2.2 第二批悬浮粒子检测情况：附表 9：洁净区悬浮粒子检测记录（一） 生产批号：111102洁净度级别 A级区 测试状态 动态 静态采样量，L/次 28.3L 8.5L 检测时间 年 月 日采样点数洁净区域名称房间编号 粒径 次数（N） 1 2 3 4 Amax（
26、粒/m 3） UCL（粒/m 3） 结论1230.5m平均123灌封间1#层流罩 06575m平均1230.5m平均123灌封间2#层流罩 06575m平均1230.5m平均1231#灌封机层流罩 06575m平均1230.5m平均1232#灌封机层流罩 06575m平均1230.5m平均123工器具接收间层流罩06565m平均23附表 10：洁净区悬浮粒子检测记录（二） 生产批号：111102洁净度级别 B级区 测试状态 动态 静态采样量，L/次 28.3L 8.5L 检测时间 年 月 日采样点数洁净区域名称房间编号 粒径 次数（N） 1 2 3 4 Amax（粒/m 3） UCL（粒/m
27、3） 结论1230.5m平均123B级区灌封间 06575m平均1230.5m平均123B级区灌封缓冲间06595m平均1230.5m平均123B级区检验间 06585m平均1230.5m平均123B级区消毒液接收间06555m平均1230.5m平均123B级区废弃物出口缓冲间06545m平均24洁净度级别 B级区 测试状态 动态 静态采样量，L/次 28.3L 8.5L 检测时间 年 月 日采样点数洁净区域名称房间编号 粒径 次数（N） 1 2 3 4 Amax（粒/m 3） UCL（粒/m 3） 结论1230.5m平均123B级区无菌衣接收间06535m平均1230.5m平均123B级区手
28、消毒间 06515m平均附表 11：洁净区悬浮粒子检测记录（三） 生产批号：111102洁净度级别 C级区 测试状态 动态 静态采样量，L/次 28.3L 8.5L 检测时间 年 月 日采样点数洁净区域名称房间编号 粒径 次数（N） 1 2 3 4 Amax（粒/m 3） UCL（粒/m 3） 结论1230.5m平均123C级区无菌衣洗涤灭菌间06375m平均1230.5m平均123C级区器具存放间06385m平均25洁净度级别 C级区 测试状态 动态 静态采样量，L/次 28.3L 8.5L 检测时间 年 月 日采样点数洁净区域名称房间编号 粒径 次数（N） 1 2 3 4 Amax（粒/m
29、 3） UCL（粒/m 3） 结论1230.5m平均123C级区器具清洗间06395m平均1230.5m平均123C级区物料暂存间06305m平均1230.5m平均123C级区称量间 06295m平均1230.5m平均123C级区配碳间 06265m平均检测人： 日期：结果评价： 评价人： 日期：265.2.2.3 第三批悬浮粒子检测情况：附表 12：洁净区悬浮粒子检测记录（一） 生产批号：111103洁净度级别 A级区 测试状态 动态 静态采样量，L/次 28.3L 8.5L 检测时间 年 月 日采样点数洁净区域名称房间编号 粒径 次数（N） 1 2 3 4 Amax（粒/m 3） UCL（
30、粒/m 3） 结论1230.5m平均123灌封间1#层流罩 06575m平均1230.5m平均123灌封间2#层流罩 06575m平均1230.5m平均1231#灌封机层流罩 06575m平均1230.5m平均1232#灌封机层流罩 06575m平均1230.5m平均123工器具接收间层流罩06565m平均27附表 13：洁净区悬浮粒子检测记录（二） 生产批号：111103洁净度级别 B级区 测试状态 动态 静态采样量，L/次 28.3L 8.5L 检测时间 年 月 日采样点数洁净区域名称房间编号 粒径 次数（N） 1 2 3 4 Amax（粒/m 3） UCL（粒/m 3） 结论1230.5
31、m平均123B级区灌封间 06575m平均1230.5m平均123B级区灌封缓冲间06595m平均1230.5m平均123B级区检验间 06585m平均1230.5m平均123B级区女四更 06505m平均1230.5m平均123B级区男四更 06475m平均28洁净度级别 B级区 测试状态 动态 静态采样量，L/次 28.3L 8.5L 检测时间 年 月 日采样点数洁净区域名称房间编号 粒径 次数（N） 1 2 3 4 Amax（粒/m 3） UCL（粒/m 3） 结论1230.5m平均123B级区女三更 06495m平均1230.5m平均123B级区男三更 06465m平均29附表 14：
32、洁净区悬浮粒子检测记录（三） 生产批号：111103洁净度级别 C级区 测试状态 动态 静态采样量，L/次 28.3L 8.5L 检测时间 年 月 日采样点数洁净区域名称房间编号 粒径 次数（N） 1 2 3 4 Amax（粒/m 3） UCL（粒/m 3） 结论1230.5m平均123C级区洁具间 06255m平均1230.5m平均123C级区检验间 06285m平均1230.5m平均123C级区洗衣间 06275m平均1230.5m平均123C级区洁净走廊 06245m平均1230.5m平均123C级区手消毒间 06235m平均30洁净度级别 C级区 测试状态 动态 静态采样量，L/次 28.3L 8.5L 检测时间 年 月 日采样点数洁净区域名称房间编号 粒径 次数（N） 1 2 3 4 Amax（粒/m 3） UCL（粒/m 3） 结论1230.5m平均123C级区女三更 06225m平均1230.5m平均123C级区男三更 06205m平均检测人： 日期：结果评价： 评价人： 日期：
