1、2019/1/5,1,Cell Biology 双语教材,第 1 2 章 免 疫 细 胞 (Cells in Immune System),2019/1/5,2,免 疫 系 统 内 种 类 繁 多 的 细 胞,2019/1/5,3,免疫系统免疫器官3. 先天性免疫系统 Innate immune systems 4. 获得性免疫系统 Adaptive immune systems,2019/1/5,4,免疫系统,免疫系统是保护机体免受外来生物影响的系统。从广义上讲，几乎每个器官都有保护的功能（比如说皮肤）。从狭义上讲，许多高等动物有着专门的免疫器官，如骨髓、胸腺、淋巴结及脾脏，这些器官内有着许
2、多可进行免疫应答的细胞。,2019/1/5,5,免疫系统经常被分为两类：先天性免疫机体内持续抵抗病原体的固有机制获得性免疫通过免疫应答对新的刺激产生反应的机制,2019/1/5,6,先天性免疫与获得性免疫系统的区别,2019/1/5,7,先天性与获得性免疫的交叉点,抗原递呈细胞（APC)的功能属于先天性免疫反应，但是T、B淋巴细胞的激活属于适应性免疫反应。,Toll蛋白样受体因子 (TLRs) 是先天性免疫系统中的I 型转膜蛋白，可识别微生物的保守结构域。据观测，TLRs 可影响获得性免疫系统的发育，特别是抗原递呈细胞的激活。,2019/1/5,8,树突状细胞将先天性免疫系统 与获得性免疫系统
3、连接起来,2019/1/5,9,2. 免疫器官,初级淋巴器官与次级淋巴器官,2019/1/5,10,骨髓包含两种干细胞：间质干细胞有着分化成多种组织的功能，如神经组织。造血干细胞能产生循环系统中的三类血细胞：白细胞、红细胞以及血小板。,骨髓,2019/1/5,11,胸腺,胸腺的功能是产生成熟的T细胞。成熟前的胸腺细胞，又称前胸腺细胞离开骨髓后，转移入胸腺。在胸腺中成熟的过程也是个选择的过程，对机体免疫系统有益的T细胞被释放出去，而可以引起有害的自身免疫反应的T细胞则被除去。,DN CD4和CD8双阴性胸腺细胞 DP CD4和CD8双阳性胸腺细胞 SP CD4或CD8阳性胸腺细胞 pTECs 原
4、始胸腺上皮细胞 mTECs 成熟髓质胸腺上皮细胞 cTECs 皮质胸腺上皮细胞,2019/1/5,12,脾脏是血液的免疫过滤器，它由 B细胞、T细胞、巨噬细胞、树突状 细胞、自然杀伤细胞及红细胞组成。脾脏可以捕捉从中流过的血液中的抗原。免疫反应在巨噬细胞或树突状细胞把抗原递呈给适当的B、T细胞时就开始了。脾脏可以被看成一个免疫集会中心。在脾脏里，B细胞被激活，产生大量的抗体；同时，衰老的红细胞也能在脾脏里被回收。,脾脏,2019/1/5,13,淋巴结起着淋巴液的免疫 过滤器的功能。淋巴结遍布全身。 主要由T细胞、B细胞、 树突状细胞和巨噬细胞组成。 绝大多数的组织的液体都会 流经淋巴结，其中的
5、抗原被过滤出来后再回到循环系统。同脾脏相似，当捕获到抗原的巨噬细胞及树突状细胞把抗原递呈给T、B细胞时，就会引起机体的免疫反应。,淋巴结,2019/1/5,14,3. 先天免疫反应,皮肤及粘膜机械因素,2019/1/5,15,皮肤及粘膜化学因素,抗菌物质,2019/1/5,16,其它反应,2019/1/5,17,炎症反应,2019/1/5,18,先天免疫系统的细胞,巨噬细胞Macrophages 树突状细胞Dendritic cells嗜中性粒细胞Neutrophils 嗜酸性粒细胞Eosinophils,抗原递呈细胞,2019/1/5,19,巨噬细胞由单核细胞分化而来，然后分配到组织的各个部
6、分形成单核细胞吞噬系统。其功能包括：对病原体、死亡细胞及细胞碎片的吞噬作用抗原递呈的作用,巨噬细胞,巨噬细胞消灭细菌,2019/1/5,20,是白细胞的一种，可以吞噬病菌。 具有高度的运动性，能在活化的内皮细胞、肥大细胞及巨噬细胞表达的细胞因子的作用下，在感染部位快速聚积。,嗜中性粒细胞,2019/1/5,21,树突状细胞（DC）,内吞作用活跃。 未成熟的树突状细胞吞噬病原体，并把其蛋白质降解成小片断，然后在细胞表面通过MHC分子递呈这些片断。,2019/1/5,22,嗜酸性粒细胞是一类有吞噬作用的粒细胞。它们主要作用于那些由于体形过大而不能被细胞吞噬的寄生虫。,嗜酸性粒细胞,2019/1/5
7、,23,吞噬作用是指吞噬细胞，如巨噬细胞、嗜中性粒细胞等，内吞及消灭外源性物质的过程。,吞噬作用,2019/1/5,24,抗原递呈细胞巨噬细胞和树突状细胞,一些被消化了的抗原片断在巨噬细胞和树突状细胞的表面表达（称为抗原决定簇）。这种表达使得免疫系统内的其它细胞有机会去识别这个入侵者，并被激活。这个过程被称为抗原递呈。,2019/1/5,25,TLRs 是先天性免疫的重要调节者，起着感受及应答入侵微生物的作用。, 人类 TLR1 -10 小鼠 TLR1 -9, TLR11 -13 大鼠 TLR10,通过识别胞外信号因子，巨噬细胞和树突状细胞激活不同的信号通路。,Toll样受体（ TLRs）,2
8、019/1/5,26,人类Toll样受体家族,2019/1/5,27,Toll/白细胞介素-1受体（TIR）结构域：TIR结构域跨越了200多个氨基酸，有3个独特的高度保守区域。因此，TIR结构域在大量的蛋白中都有出现，它在先天性免疫及炎症反应的细胞激活的过程中起着一个开关的作用。,TIR结构域,2019/1/5,28,人类Toll蛋白样受体的系统发生树及配体,2019/1/5,29,dsRNA-双链 RNA; ssRNA-单链 RNA; IKK- IB 激酶; TBK1-TANK-结合激酶1; IRAK-IL-1R 关联激酶; TRAF6- 肿瘤坏死因子受体关联因子6; TAK1-转化生长因
9、子-活性激酶1; TAB2-TAK1-结合蛋白2.,TLR 激活与信号传导TLRs 可与很多种类的病原体反应. 它们可粗略分为细菌，真菌，原生动物，蠕虫和病毒。它们激活复杂的下游信号通路，导致促炎症基因转录激活并出现促炎细胞表型。,2019/1/5,30,4. 获得性免疫反应,体液免疫 B淋巴细胞(B cell)受抗原刺激后，经一系列的分化、增殖成为浆细胞，浆细胞产生抗体，抗体进入体液而形成的特异性免疫，也称抗体间接免疫。细胞免疫 T细胞是细胞免疫的主要细胞。与B细胞不同，它们主动参与抗原的形成，通过产生 一类被称做“T细胞受体”的蛋白质帮助它们识别特殊的抗原。,2019/1/5,31,对已通
10、过机体的被动防御系统的特殊抗原起作用的免疫系统。高效，长时地免疫“异己”物质的免疫系统。对某些特定的微生物有免疫反应并增强非特异免疫系统的活性。,2019/1/5,32,获得性免疫反应全图,2019/1/5,33,获得性免疫信号通路,2019/1/5,34,体液反应 (B 细胞和 T 细胞).,在效应器阶段, 激活的 Th 细胞使 特异的B-细胞增殖并释放抗体. 这些抗体结合在外源入侵物质上以防止感染。,2019/1/5,35,特异的B细胞增殖 并释放抗体,2019/1/5,36,几种同型抗体及相应的功能,2019/1/5,37,在效应器阶段，特殊的淋巴细胞（白血细胞）在骨髓中成熟。它们被称为
11、B淋巴细胞 (B-细胞). B-细胞 能产生针对某种特异抗原的特殊抗体。每个抗体即为与一种抗原反应的球蛋白。,特异抗体,2019/1/5,38,2019/1/5,39,2019/1/5,40,2019/1/5,41,抗体的L链是由C、V、J三个基因簇编码的，H链由C、V、D、J四个基因簇编码的。V是编码可变区，有300个种类；D编码高变区,有15 20个种类；J编码连接V、C的结合区，有45个种类；C编码恒定区，仅有一种。这些外显子通过多种多样的重排，所合成出的肽链，还要再进一步进行L和H链组合，这样最后生成的抗体种类就非常多了。抗体基因重排是发生在淋巴细胞分化的时候。 V-D-J-C,201
12、9/1/5,42,2019/1/5,43,2019/1/5,44,人类免疫球蛋白G的多样性,2019/1/5,45,Functions of Ig,特异性结合抗原 活化补体 结合Fc受体 B细胞膜主要表面分子： B细胞抗原识别受体BCR；Fc受体（有利于与免疫复合物结合）；补体受体（CR）；细胞因子受体；MHC，B细胞分化抗原（CD分子）,2019/1/5,46,Antigen and Their Receptors,Antigen 任何进入人或动物体内后，能和抗体结合或和淋巴细胞的表面受体结合，引起人或动物免疫反应的物质。 细菌、细菌分泌毒素、疫苗、移植器官、组织、肿瘤抗原 proteins
13、，polysaccharides，conjugates of lipids with proteins (lipoproteins) and polysaccharides (glycolipids). Protein, lipid and polysaccharide antigens are presented to the immune system in vivo,2019/1/5,47,理化性质,是蛋白质或多糖类大分子，相对分子量在10,000以上，6,000以下的一般都没有抗原性 一般地蛋白质的抗原性强于多糖半抗原或不全抗原： 没有免疫原性，但有免疫反应性，与载体蛋白结合后有抗原性
14、。,2019/1/5,48,抗原决定簇(epitope)：抗原分子中能与抗体或与淋巴细胞表面受体结合的特定部分，即在分子构象上与抗体互补的部分，或者说是能与抗体分子嵌合的化学基团。一般由58个aa残基、短寡糖残基或核苷酸残基组成多的达200种，少的只有23种。抗原具有特异性基因工程疫苗：乙肝疫苗,2019/1/5,49,Three types of antigen Immunogen - Any substance that provokes the immune response when introduced into the body. An immunogen is always a
15、macromolecule (protein, polysaccharide). Its ability to provoke the immune response depends on its foreignness to the host, molecular size, chemical composition and heterogeneity (e.g. different amino acids in a protein). Tolerogen - An antigen that invokes a specific immune non-responsiveness due t
16、o its molecular form. If its molecular form is changed, a tolerogen can become an immunogen. Allergen - An allergen is a substance that causes the allergic reaction. It can be ingested, inhaled, injected or comes into contact with skin.,2019/1/5,50,Antigens can also be classified according to their
17、origin Exogenous antigens - Antigens that enter the body from the environment; these would include inhaled macromolecules; ingested macromolecules; molecules that are introduced beneath the skin . Endogenous antigens - Antigens that have been generated within the cell, as a result of normal cell met
18、abolism, proteins encoded by the genes of viruses that have infected a cell, aberrant proteins that are encoded by mutant genes. The fragments are then presented on the cell surface in the complex with MHC I . Tumor antigens - Antigens that get presented by the MHC I molecules on the surface of tumo
19、r cells. These antigens can be presented only by tumor cell and never by the normal ones.,2019/1/5,51,Antigen receptors,Both B cells and T cells have surface receptors for antigen. Each cell has thousands of receptors of a single specificity; that is, with a binding site for a particular epitope. T-
20、cell receptors (TCRs) enable the cell to bind to and to be activated by and respond to an epitope presented by APC. B-cell receptors (BCRs) enable the cell to bind to and to be activated by and respond to an epitope on molecules of a soluble antigen. The response ends with descendants of the B cell
21、secreting vast numbers of antibodies.,2019/1/5,52,是指细胞对外源侵害产生特异免疫反应。这些细胞是淋巴细胞，被称为T 细胞, 在胸腺中成熟。在胸腺中，T细胞产生细胞表面受体即T细胞受体，该受体可与抗原特异性结合。机体产生大量不同种类的T细胞，以识别，粘附和消灭被感染的，变异的和“外源的”细胞。一旦遇到某种外源抗原，T细胞快速产生，但是，它们不会产生B细胞类似的抗体。,细胞免疫反应 - T 细胞,2019/1/5,53,细胞免疫反应,2019/1/5,54,获得性免疫系统中的细胞, 抗原递呈细胞巨噬细胞树突状细胞(DC) B 淋巴细胞B 细胞 浆细
22、胞记忆B细胞 T 淋巴细胞 T 辅助细胞 (Th, T4, CD4+ T cells ) 细胞毒素 T 细胞 (Tc, T8, CD8+ T cells )记忆 T 细胞,2019/1/5,55,抗原递呈细胞 (APC),抗原递呈细胞可将抗原以T细胞能识别的方式“递呈”。它们是有不同的免疫激活能力的几种淋巴细胞，包括B细胞，树突细胞和 单核细胞（包括巨噬细胞）。,2019/1/5,56,B 细胞 浆细胞记忆B细胞,B 淋巴细胞,2019/1/5,57,T 淋巴细胞,有三种类型的T细胞，在消灭抗原过程中扮演不同的角色：1) T-辅助细胞 (Th), 或者T4 细胞 (这些细胞是被HIV攻击的 细
23、胞类型),2) T-免疫杀手细胞，也被称为细胞毒素T-细胞， Tc 细胞 或者T8 细胞 (TC 或 CTLs), 3) T8细胞的另一种类型：记忆 T-细胞。,一个感染了HIV（红色）的T4细胞（绿色）的 着色扫描电镜图,2019/1/5,58, T-辅助细胞, 即Th (可帮助免疫系统其它细胞) 识别非自身抗原（从外源细胞中），这些抗原通常结合在巨噬细胞外表面。 Th识别抗原并刺激B细胞增殖-没有Th细胞，B细胞不能再生和形成浆细胞。 T 辅助细胞也分泌刺激其它B细胞和T细胞分裂的蛋白（ 白细胞介素等淋巴因子)。需要了解：细胞因子Cytokines, Interleukin, IL, P3
24、22lymphokines： produce by T cell.,T-辅助细胞,2019/1/5,59,细胞毒素 (免疫杀伤) T 细胞攻击已被病毒，细菌或真菌感染的体细胞。 病毒外壳蛋白留在被感染的细胞外面，这时Tc 细胞可鉴别出抗原并在病毒可以复制之前杀死被感染的细胞。. Tc 细胞通过分泌蛋白(穿孔素perforin) 在细胞膜上的孔洞，使 靶细胞溶解，从而杀死被感染的细胞。 Tc 细胞不能杀死游离的病毒颗粒，因此它们激活前需要相应的病毒抗原。. 白细胞介素可激活Tc细胞。,T-免疫杀伤细胞 （ Tc ）,2019/1/5,60,一旦Th和Tc细胞被激活，它们分裂很多代后，其中一些分化
25、为效应器T细胞，另一些分化为记忆细胞，它们迁移到淋巴节，并被二次入侵快速激活。,抑制性T细胞, Ts 他们对调控淋巴细胞的活性具有重要作用，防止免疫系统过度兴奋。,记忆 T- 细胞,抑制性T细胞,2019/1/5,61,天然界的杀手 (Nk)细胞可对Tc细胞起反应，然而，他们也可能攻击肿瘤和其它致癌细胞。识别靶细胞是非特异性的杀伤介质：穿孔素， NK细胞毒因子， TNF等,天然界的杀手 (Nk， Nature kill cell) 细胞,2019/1/5,62,T细胞抗原受体 (TCR) 是一个必不可少的膜蛋白复合体，在抗原存在时参与T细胞的激活。 由于T细胞亚型特异性的T细胞抗原受体的a/b
26、亚基形成的异源性二聚体与抗原地特异性结合和识别引起了T细胞的激活，并由CD8+细胞向CD4+细胞转化。,T 细胞抗原受体 (TCR),2019/1/5,63,2019/1/5,64,2019/1/5,65,抗原递呈是指细胞在其表面表达可被T细胞识别形式的抗原的过程。蛋白质抗原通常经历以下几个步骤：降解为小分子的肽链，与MHC I 家族结合，成为细胞毒素T淋巴细胞的靶标，或者与MHC II家族结合递呈给T-辅助细胞。,抗原递呈,2019/1/5,66,抗原递呈模型,2019/1/5,67,(2) The Class I pathway of antigen presentation (3) Th
27、e Class II pathway of antigen presentation,2019/1/5,68,抗原递呈需要组织相容性(MHC) 分子,2019/1/5,69,MHC 蛋白,2019/1/5,70,Major histocompatability complex ( MHC）,在机体内存在与免疫排斥反应相关的抗原系统多达20种以上，其中能引起强而迅速排斥反应者称为主要组织相容性抗原，其编码基因是一组紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC）。现已证明，控制机体免疫应答能力与调节功能的基因（immune r
28、esponse gene, Ir gene ）也存在于MHC内。因此，MHC不仅与移植排斥反应有关，也广泛参与免疫应答的诱导与调节。在人类，MHC即为编码HLA（human leukocyte antigen）的基因群，称为HAL复合体。,2019/1/5,71,HLA编码产物,1、 I类抗原:HLA-A、HLA-B和HLA-C 等31个基因座，广泛分布于体内各种有核细胞表面 ，外周血白细胞和淋巴结、脾细胞所含类抗原量最多，其次为肝、皮肤、主动脉和肌肉。但神经细胞和成熟的滋养层细胞不表达类抗原 2、 类抗原:DR、DP和DQ近30个基因座，类抗原主要表达在某些免疫细胞表面，如B细胞、单核/巨噬
29、细胞 在分子构象有一个特点，即它们的表面有一个沟。第一类MHC的沟较小，可接受1220氨基酸的肽链，第2类MHC的沟可接受较长肽链。 3、 类抗原:36个基因座 ，补体、TNFA、B ， 类抗原均分布于血清中,2019/1/5,72,HLA抗原多态性,HLA抗原具有多态性，不同的个体具有不同的HLA型，除了同卵双生外，个体间HLA表型全相同的可能性极小。其多态性的形成原因主要有： （1）基因位点多，目前已发现有229个基因，其中有128个功能位点； （2）共显性表达，同一个体内，每个基因位点都有1对等位基因，它们能同时表达，从而大大增加了人群中HLA表型的多样性，达到107数量级； （3）等位基因多，27个位点有复等位基因，共1340个等位基因（2001年1月），这是HLA高度多态性的最主要原因。由于各个座位基因是随机组合的，故人群中的基因型可达108之多,2019/1/5,73,2019/1/5,74,CD8+ T 细胞与MHC家族I的抗原决定簇部位结合。机体内几乎所有细胞都表达 MHC家族I 分子。,抗原递呈的途径 I,2019/1/5,75,CD4+ T 细胞与MHC家族II的抗原决定簇部位结合。 只有几种抗原递呈细胞表达MHC家族II 分子，它们包括：树突细胞和吞噬细胞（巨噬细胞和B细胞）。,抗原递呈的途径 II,
