1、钙拮抗剂及利尿剂 在高血压治疗中的合理应用 北京大学人民医院心内科 郭丹杰,钙拮抗剂治疗高血压的地位,钙拮抗剂的历史回顾,40多年前 合成异搏定 60年代 心痛定问世 70年代初 Fleckenstein提出钙拮抗剂（CCBs)概念 70年代后 用于心绞痛、心律失常、HMC等治疗 70年代末 用于高血压治疗 90年代 安全性方面争议及探讨,二氢吡啶类 非二氢吡啶类短效 短效Nifedipine （心痛定） Diltiazem（合心爽）长效 Verapamil（异搏定）Nifedipine GITS（拜心同） Gallopamil Amlodipine （络活喜） 长效Felodipine ER
2、 （波依定） Verapamil SR（缓释异搏定）Nicardipine SR Diltiazem SR （合贝爽）Lacidipine,钙拮抗剂化学结构分类,二氢吡啶类CCBs作用特点,降压幅度强，剂量与疗效呈正相关，个体差异较小。 长期降压效果好、服药依从性好。 可与各类降压药物合用，明显增强降压作用。 治疗禁忌症少，不影响血脂、血糖等代谢。 缺点：开始治疗阶段有反射性交感活性增强。,钙拮抗剂应用的争论（1）,增加冠心病发病 增加癌症及消化道出血的危险 对糖尿病和肾脏保护无益处,1995年 Furberg：CCB（尤其是短效制剂）,钙拮抗剂应用的争论（2）,1997年 WHO/ISH专设
3、委员会作了反驳,有关CCB的证据， 不能肯定对心肌梗死、肿瘤及出血有影响或不利,钙拮抗剂应用的争论（3）,入组8项试验 37872例患者，比较不同降压药对心血管事件的影响 结论：ACEI与长效CCB降压可显著降低血管事件及心血管病的死亡率,2000年WHO/ISH 荟萃临床试验协作研究（BPLT),钙拮抗剂应用的争论（4）,2002 Pahor等(包括Furberg）荟萃9项试验 比较CCB与其他一线降压药结论：患者达到同样收缩压、舒张压水平时AMI、心力衰竭及主要心血管事件风险CCB明显高于利尿剂、B受体阻滞剂和ACEI,钙拮抗剂应用的争论（5） ALLHAT 试验,人群： 33357 例高
4、危高血压人群，随访4-8年药物： 比较利尿剂、长效钙拮抗剂、ACEI 主要终点：致死性冠心病及非致死性心肌梗死 次要终点: 总死亡、脑卒中、冠心病联合终点及心血管病联合终点设计之初一个不容忽视的背景CCB的安全性争议,钙拮抗剂应用的争论（5）ALLHAT试验结论,主要终点：三种药物控制血压140/90mmHg同样减少致死性冠心病及非致死性心肌梗死的发生且各年龄、性别、是否糖尿病结果一致 次要终点: 死亡率：CCB最低脑卒中：CCB比利尿剂进一步减少7%,钙拮抗剂应用的争论（5） ALLHAT试验结论,证明CCB在心脏安全性、癌症、消化道出血与肾功能方面都是安全的Williams指出：新的信息可
5、消除对CCB治疗高血压安全性及有效性的担心Kaplan 指出：Furberg等对CCB表现的忧虑该平息了,钙拮抗剂降压随机试验(已发表),研究 药物 样本及随访时间 结果 STONE(1998) 心痛定 1632例 30月 降中风, 降心血管事件及死亡 Syst-China(1987) 尼群地平 2379例 48月 降中风, 降心血管事件 CNIT (1986) 心痛定 683例 58月 降中风, 降心血管事件 Syst-Eur(1997) 尼群地平 4695例 6年 降中风, 降心血管事件及冠心病 HOT(1993) 非洛地平 19193例, 2.5年 降中风,降心血管事件及死亡 INSIG
6、HT(1996) 控释硝苯地平 6321例 4年 降中风,降心血管事件及死亡 STOP-2 非洛地平、 6614例 降中风,心血管事件依、伊、阿替 Nordil 硫氮卓酮/利/ 10,881例 5年 心血管管事件与总死亡似/D,四组中国CCBs降压治疗效果,试验 药物 样本 随访 结 果STONE 心痛定 1632 30月 中风57%,总心脏事件41% CNIT 心痛定 683 58月 中风50%,总心脏事件44% Syst-China 尼群地平 2367 48月 中风38%,总心脏事件37 Hot-China 非洛地平 合计 4694例,钙拮抗剂的降压效果,P0.005,NS,NS,ACEI
7、,钙拮抗剂,利尿剂,15 10 5,SBP mmHg,Am J Hypentens 2001,14:241,b 阻滞剂,钙拮抗剂对心脑血管事件的影响,Syst-Eur Lancet 1997;350:757,Syst-China J Hypertens 1998;16:1823,Strokes - 30 % Stroke mort - 58% Mortality - 39% CVS mort - 39% CVS endpt - 37%,Strokes - 42 % Stroke mort - 44% Mortality - 14% CVS mort - 27% CVS endpt - 26%,
8、Nitrendipine in treatment of ISH in the elderly,Heart failures,Shanghai Trial Of Nifedipine In the Elderly STONE - Risk Reduction,Gong, L. et al., J Hypertens 1996; 14: 1237-45,All event,Severe arrythmia,Sudden deaths,Strokes,Myocardialinfarctions,%,-59,-85,-53,-57,-68,-6,Reduction of events with an
9、tihypertensive therapy,20-25%,35-45%,Antihypertensive therapy,CHF,Stroke,MI,-20,-0,-40,-60,50%,2003 JNC7,钙拮抗剂与收缩期高血压,JNC-7对SBP的评价,1. SBP，尤其50岁者，较DBP更重要2. SBP控制较DBP更难一般控制率 DBP约90 %，SBP60%3. 降压目标基本是SBP,高血压患者的收缩压控制率低,人口数 (百万),SBP range (mm Hg),0.0,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0,14.0,8090,101110,121130,14115
10、0,161170,181190,201210,221230,241250,66% 未达标！,34% 达标,Lapuerta P, LItalien G. Am J Hypertens. 1999;12:92A.,4,3,2,1,0,血压 IDH SDH ISH 正常组,血压 IDH SDH ISH 正常组,相对危险性,血压正常组 单纯舒张期高血压组 收缩期/舒张期高血压组 单纯收缩期高血压正常组,据基线血压水平发生中风危险性,American Journal of Hypertension 1997;10:634,SBP相关的危险性,降低收缩压使老年患者受益,Syst-Eur (欧洲收缩期高血
11、压) SHEP (老年收缩期高血压项目) Syst-China（中国收缩期高血压）,Adapted from SHEP Cooperative Research Group. JAMA. 1991;265:3255-3264; Staessen JA et al. Lancet. 1997;350:757-764.,SHEP研究：脑卒中发生率降低,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,每 100 人脑卒中累积发生率,0,12,36,60,随访月,24,48,72,P=0.0003,安慰剂(n=2,371),活性药物治疗 (n=2,365),SHEP Research Group. JA
12、MA. 1991;265:3255-3264.,大规模临床研究的结论,利尿剂、钙拮抗剂联合应用脑卒中降低36-42%，主要心血管事件降低26-30%。,P0.005,NS,NS,ACEI,CCB,利尿剂,15 10 5,收缩压 mmHg,Am J Hypentens 2001,14:241,b 阻滞剂,CCB 降低收缩压最有效,钙拮抗剂与脑卒中,脑卒中,冠心病,其它心血管病,中国人群脑卒中和冠心病死亡比例,Adapted from Reddy KS Circulation 1998, 97:596,各种高血压发生卒中的危险,NT=NORMOTENSIVES IDH=ISOLATED DIAST
13、OLIC HYPERTENSION SDH=COMBINED SYSTOLIC AND DIASTOLIC HYPERTENSION ISH=ISOLATED SYSTOLIC HYPERTENSION,CCB降压治疗与脑卒中的一级预防,STONE (1996) Syst-Eur (1997) Syst-China (1998) STOP-Hypertension (1999) NICS-EH (2000) INSIGHT (2000) NORDIL (2000),脑卒中57%,心血管事件60%脑卒中42%,心血管事件26%,痴呆50%脑卒中38%,心血管事件37%降低心脑血管事件作用与利尿剂
14、/-阻滞剂一致降低心脑血管事件作用与利尿剂一致降低心脑血管事件作用与利尿剂一致脑卒中20%,1. Gong L et al, J Hypertension, 1996; 14: 1237; 2. Staessen JA et al, Lancet, 1997; 350: 757; 3. Forette F et al, Lancet, 1998; 352: 1347; 4. Liu L, et al, J Hypertension, 1998; 16: 1823,5. Hansson L et al, Lancet 1999; 354: 1751 6. Kuramoto K et al, Hy
15、pertension, 1999; 356: 366 7. Brown MJ et al, Lancet 2000; 34: 1129 8. Hansson L et al, Lancet 2000; 356: 359,钙拮抗剂在肾脏疾病中的应用,肾脏疾病时血压控制目标值,WHO/ISH 高血压防治指南（1999）尿蛋白 1克/日的患者：130 / 80mmHg尿蛋白 1克/日的患者：125 / 75mmHg 美国JNC-VI(1997)血压控制：130/ 85mmHg 美国JNC-VII （2003）血压控制：130 / 80mmHg,收缩压与慢性肾功能衰竭,从肾小球血液动力学角度看：,CC
16、B扩张入球小动脉扩张出球小动脉 增加肾小球内高压，这对肾脏可能是不利的,然而，实际的临床疗效却是：,血压 肾小球内压力 ，从而保护肾脏 有无保护作用的关键是能否将血压降至目标值,CCB保护肾脏功能的机制一、血流动力学作用二、非血流动力学作用,NEW CLINCAL POINT 2002 .9.,肾脏保护血流动力学作用,CCB有效降低血压至目标值，从而降低肾小球内压力，保护肾脏, 抑制细胞外基质的生成 减少生长因子的促有丝分裂作用减少肾脏肥大 减少自由基的形成 增加一氧化氮生成 抑制血小板聚集,肾脏保护 非血流动力学作用,应用CCB后能将高血压控制达目标值时， CCB的肾脏保护作用不一定弱于AC
17、EI在治疗肾实质性高血压时，将CCB与ACEI配伍应用，是一个很值得推荐的措施,高血压肾脏保护,目前对CCB降压治疗保护肾脏功能的统一认识:,钙拮抗剂 在高血压合并糖尿病中的应用, 120,120139,140159,160179,180199, 200,收缩压 (mmHg),心血管死亡率/10,000 人年,非糖尿病 糖尿病,Stamler J et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444.,收缩压与2型糖尿病心血管死亡的关系,HOT试验中不同靶血压水平糖尿病患者心血管事件减少情况,0,5,10,15,20,25,90mmHg,85mmHg,80mmHg,主要心
18、血管事件/1000人年,趋势P0.005 (n=1501),糖尿病血压控制的目标值,NKF working group 130/80mmHg JIC-7和ESC/ESH 130/80mmHg HOT和 UKPDS试验结果表明治疗重点是将血压严格控制在靶血压以下,CCBs对糖尿病的保护作用,Syst-Euro: CCB对糖尿病高血压病人的保护作用,80,60,40,20,总死亡,心血管性死亡,中风,0,降低百分率(%),55%,76%,73%,38,6,13,糖尿病非糖尿病,糖尿病降压药物选择,指南中指出首选ACEI和长效CCB JNC-7中糖尿病高血压被列为CCB的强适应症之一,钙拮抗剂 在高
19、血压治疗中的地位,钙拮抗剂在指南中的阐述,JNC 7：强调在无强适应症时首先使用噻嗪类利尿剂，也 可使用钙离子拮抗剂，在强适应症中有2种状态下使用。 2003 ESC/ESH：任何状态下均可使用钙离子拮抗剂。（不强调首选也不再强调一线用药，有7项适应症）,适应证 禁忌证强制性 可能的 老年人 （无） 快速心律失常 单纯收缩期高血压 充血性心力衰竭 心绞痛 周围血管病 颈动脉粥样硬化 妊娠,2003 ESC/ESH 药物的适应证/禁忌证,JNC 7中强适应症,冠心病高危因素的高血压患者糖尿病高血压患者,利尿剂在高血压治疗中的地位,STOP-2 Change in Supine Blood Pre
20、ssure From Baseline*,-34.5,-34.5,-34.8,-17.5,-16.2,-16.6,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,Systolic,Diastolic,Calcium channel blockers,ACE inhibitors,Conventional drugs （diuretics),Change in BP from baseline (mmHg),Hansson L, et al. Lancet. 1999;354:1751-1756.,STOP-2试验结果:传统降压药（利尿剂）降低血压的效果与新药相同,以利尿剂为基
21、础的治疗,随机对照治疗研究中，使用利尿剂，约47,000名患者。研究显示，治疗5年，舒张压降低5-6mmHg可减少中风危险性42%、冠心病危险性16%。中风和冠心病高危患者，治疗后获益更大。,WHO-ISH guidelines for the management of hypertension. J Hypertens. 1999;17:151-183.,WHO-ISH,利尿剂治疗高血压的作用1. 减轻钠负荷，降低血管收缩的反应性， 治疗初期还降低血容量2. 增强其它降压药物的降压效应3. 逆转左心室肥厚4. 可弱化对低盐饮食的限制,利尿药对代谢的影响,15000例高血压患者使用氯噻酮5年
22、，有8%的患者需补钾基线时非糖尿病患者在第4年发生糖尿病的比率在氯噻酮、氨氯地平和赖诺普利组分别为11.6%，9.8%和8.1%,JNC 7 进一步确定了利尿剂在高血压治疗中的地位,JNC 7 血压分类和处理,*按最高级别治疗. 初始联合治疗应警惕可能有体位性低血压的患者. 慢性肾病和糖尿病血压目标值应 130/80 mmHg.,JNC 7中高血压强适应症的药物选择,强制适应症的药物选择,强制适应症的药物选择,利尿剂按作用部位分类,碳酸酐酶抑制剂,襻利尿剂,噻嗪类,保钾利尿剂,近端,远端,集合管,亨利氏襻,利尿剂的选择,一、噻嗪类利尿剂 无并发症，且无选用其他类型降压药的适应症 单纯收缩期高血
23、压 在并存下列并发症时（1）轻度心力衰竭（2）II型糖尿病（小剂量）（3）骨质疏松,以下情况不宜使用噻嗪类利尿剂：（1）I和II型糖尿病（大剂量） （2）高脂血症 （3）痛风 （4）妊娠,二、袢利尿剂适用于合并有心衰、水肿或肾脏损害的高血压患者 三、保钾利尿剂 治疗前已存在低钾的高血压 不宜用于合并肾功能不全的老年高血压,利尿剂的选择,应用利尿剂降压应关注的问题,关注代谢紊乱（低钾）的副作用，定期测血钾。 告之患者可能出现的低钾临床反应。 单药降压无效时，与其他降压药物联合应用。 有严重DM及肾病时不能作为首选降压药物。,利尿剂在中国的应用前景,全球已有10万多高血压患者的临床实践，是被美国J
24、NC VI、 JNC VII及WHO/ISH 及中国认定的一线降压药物。 约50%的高血压患者单服用噻嗪类利尿剂有效，当与ACEI ,钙拮抗剂及受体阻滞剂合用，则可增加疗效。,利尿剂在中国的应用前景,正确认识及对待其低钾的副作用，则可增加病人治疗高血压的依从性。 有较好的经济效益比,病例分析,男性，72岁，高血压病史20年，血压最高190/80mmHg,服用Betaloc25mg Bid 及蒙诺 10mg Qd 治疗。 因头晕，胸闷，肢体麻木就诊。 查体 180/75mmHg,HR52次/分，余（-）,病例分析,高血压诊断 应选用几种降压药？ 目前治疗的问题？ 应选用哪类降压药？,病例分析治疗,单纯收缩期高血压 选择两种或两种以上降压药物 钙拮抗剂+利尿剂,THANKS,
