1、第六章 精神神经疾病治疗药,Psychotherapeutic Drug,2,学习重点,掌握精神障碍治疗药和抗精神病药的分类 掌握吩噻嗪类药物的基本结构、结构改造、构效关系、一般合成方法 掌握丁酰苯类药物的基本结构、构效关系 掌握代表药物氯丙嗪、氟哌啶醇,3,抗精神病药(抗精神分裂症药)：降低中枢神经系统多巴胺的活性或降低多巴胺受体的敏感性。,抗抑郁药：抑制神经末梢生物胺的再吸收及抑制单胺氧化酶，以提高单胺的活性，可治疗抑郁症，改善患者的情绪，无锥体外副作用，久用可产生习惯性。,抗躁狂药：主要治疗病态的情感活动过度高涨,锂盐（碳酸锂Li2CO3）,抗焦虑药：缓解不安、消除精神紧张等状态。,精神
2、神经疾病治疗药的分类,4,吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪,噻吨类（硫杂蒽类）：泰尔登,丁酰苯类及其类似物：氟哌啶醇,苯酰胺类：舒必利、奈莫必利,二苯并二氮类和苯并氧氮类：氯氮平、氯噻平,抗精神病药分类,非经典抗精神病药：氯氮平、奥氮平、利培酮、奎硫平,5,抗精神病药 Antipsychotic drugs,精神病（精神分裂症）的病因是由于脑内多巴胺(dopamine,DA)神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量或者是由于多巴胺受体超敏所致。 典型性抗精神病药物：都有不同程度的锥体外系副反应和迟发性运动障碍，即一种类似Parkinson的病状。 非典型性抗精神病药物：能特异性作用于中脑皮层的多巴胺神经元，治
3、疗精神病有效，而较少产生锥体外系副作用。,与运动功能有关,6,何谓帕金森病？,帕金森病（Parkinsons disease)又称震颤麻痹（Paralysis agitans)，是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍疾病，慢性、进行性神经系统变性疾病，多发于老年人。,症状：受累肢体自主运动时肌肉震颤不止（行动迟缓和震颤、肌僵直）,表现：肌肉强直或僵硬以及运动障碍，并伴有知觉、识别或记忆障碍,从1997年开始，每年的4月11日被确定为“世界帕金森病日”。这一天是帕金森病的发现者英国内科医生詹姆斯帕金森博士的生日。,7,（一）吩噻嗪类（Phenothiazines）,氯丙嗪,异丙嗪（抗组胺）,引入Cl
4、，抗过敏作用消失抗精神病作用增强,8,、吩噻嗪类抗精神病药物的构效关系,相隔个为基本结构特征，且侧链倾斜于含氯原子的苯核方向重要结构特征,中间上无取代时效果最好，否则效果减弱且左旋体效果稍强。,无取代基时无抗精神病作用，为吸电子基时作用增强,为含硫取代基时用于止吐（锥体外系副作用较小）,3,4位有苯环取代基时活性下降,侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基也可为环状的哌嗪基或哌啶基,修饰成前药可延长左右时间。,9,2、吩噻嗪类药物与受体的作用方式,Structure of the Human Dopamine D3 Receptor in Complex with a D2/D3 Se
5、lective Antagonist,Science, 2010, 330(6007), 1091-1095,依替必利,3PBL,10,吩噻嗪类药物与受体的作用方式,吩噻嗪类药物作用于多巴胺受体。1964年提出药物与受体间的三点相互适应学说：吩噻嗪类药物与受体之间的相互作用有A、B、C三个部分。其中B区的立体专属性最高，C区次之而A区立体专属性最小。,11,B区无取代基常具较好作用；引入取代基则产生光学异构体（左旋右旋），且使抗组胺和抗瘙痒作用增大。碳链要有一定的自由旋转度，若引入基团限制或使自由旋转消失，活性降低。,氯丙嗪指数0.1,氯丙嗪指数=0.2,吩噻嗪类药物与受体的作用方式,12,C
6、区所有化合物都沿NS轴折叠，使二个苯环平面互为直角，且取代在2位，致使X取代基对受体结合仅有很小的空间影响，而其电性效应却明显影响环系统的电子密度，通常吸电性基团对活性有利。因而X为-Cl、-COCH3、-CF3等活性增强；而为-OCH3或-OH则活性下降。,吩噻嗪类药物与受体的作用方式,13,A区碱基取代基的横向宽度对结构有高度专属性，这可能与药物分子结构与受体上的窄缝相适应有关。,吩噻嗪类药物与受体的作用方式,14,氯丙嗪苯环2位的氯原子，引起分子的不对称性，侧链倾斜于含氯原子的苯核是该类药物抗精神病作用的重要结构特征。,吩噻嗪类药物与受体的作用方式,15,3、吩噻嗪类药物的 体内代谢,活
7、性代谢物,16,4、吩噻嗪类药物的合成,17,吩噻嗪类药物的合成,在氯苯中溶解度大,18,5、吩噻嗪类药物的稳定性,吩噻嗪母核易氧化，在空气中放置渐变为棕红色，日光及重金属离子催化氧化作用。部分病人口服或注射氯丙嗪在日光强烈照射下发生光毒化反应，可能机理是：,加抗氧化剂：对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或Vc等,19,代表药物: 盐酸氯丙嗪（Chlopromazine Hydrochloride）,化学名称：2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐； 作用：主要用于治疗精神分裂症、躁狂症,20,（二）硫杂蒽类（噻吨类，Thioxanthenes）,氯丙嗪,泰尔登,吩噻嗪类,噻吨
8、类,将,变,换,为,并,以,双,键,与,侧,链,相,连,抗精神病作用较弱而镇静催眠作用较强，并有明显的抗抑郁和抗焦虑作用,21,几何异构体：,22,（三）丁酰苯类（Butyrophenones）,哌替啶,丙酰苯类似物,丁酰苯类似物,用于治疗急、慢性各型精神分裂症和躁狂症,23,药物名称 R 药物名称 R氟哌啶醇 氟哌利多 (Haloperidol) (Droperidol) 三氟哌多 替米哌隆 (Trifluperidol) (Timiperone)螺哌隆(Benperidol),24,丁酰苯类药物的构效关系,所有的有效化合物在此都为氟取代,延长、缩短三个碳原子的侧链或引入支链，都会引起活性下
9、降。,叔胺常结合于六元杂环中，如哌啶、四氢吡啶、哌嗪，通常在环的4位上还有其它取代基。,羰基-3C-叔胺为抗精神病作用基本结构,酮基若被硫酮基、烯基、苯氧基取代或被还原，则抗精神分裂作用减弱,25,代表药物：氟哌啶醇(Haloperidol),化学名: 4-(4-对氯苯基-4-羟基哌啶基)-4-氟丁酰苯 作用:通过阻断脑内多巴胺受体而发挥作用，作用持久而强。临床用于治疗精神分裂症、躁狂症，反应性精神病及其它重症精神病；也可有效止吐；,毒副作用：锥体外系副作用高达80%，且有致畸作用。,26,（四）苯酰胺类（benzamides）,在局麻药研究中发现了甲氧普胺，保留了很强的止吐活性，局麻作用变小
10、，1960年首次用于胃肠道疾病及止吐，称为胃复安和灭吐灵。由于甲氧普胺具有中枢多巴胺拮抗作用，后又证明其是一抗精神病药物。,甲氧普胺,舒必利,止吐并抑制胃液分泌,27,硫必利,奈莫必利,瑞莫必利,苯酰胺类（benzamides）,28,（五）二苯并氮杂类和苯并氧氮类,特异性拮抗多巴胺受体，是非典型精神病药物，锥体外系不良反应较轻。,氯氮平,1966开始使用，典型副作用为粒性白细胞减少，1990重新使用,抗抑郁药,29,第二节 非经典抗精神病药,氯氮平,化学名：8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并b,e1,4二氮 作用机制：调节多巴胺与D1受体和D2受体的结合功能，拮抗5-HT2
11、作用，还与许多非多巴胺能的受体相结合。 临床用途：广谱抗精神病药，用于难治性的精神分裂症。,30,对5-HT2及多巴胺DA2受体具有拮抗活性，疗效高、锥体外系副作用较轻,非经典抗精神病药,31,抑郁症一种情感病态变化的精神病,继发性（反应性）抑郁症：多在意外刺激后，或不堪长期沉重负担后发病；,内源性抑郁症：主要受遗传基因的影响；,双相性抑郁症（躁郁症）：是一种严重的精神疾病，患者在极端烦躁和抑郁的情绪拉锯中饱受折磨。,第三节 抗抑郁药,32,抗抑郁药作用机制：,33,抗抑郁药分类,去甲肾上腺素重摄取抑制剂,5-羟色胺重摄取抑制剂：氟西汀、舍曲林,单胺氧化酶抑制剂：异烟肼、苯乙肼、吗氯贝胺、托洛
12、沙酮,2肾上腺素受体阻断剂：米氮平,34,一、单胺氧化酶抑制剂,异烟肼1957年,苯乙肼,异卡波肼,反苯环丙胺,单胺类递质（去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺）和酪胺的重要灭活酶。,MAO,副作用较大使其应用受到限制,35,吗氯贝胺,托洛沙酮,可逆性MAO-A抑制剂,在体内高度选择性和可逆性地抑制MAO-A,36,代表药物：吗氯贝胺,化学名：4-氯-N-2-(4-吗啉基)乙基苯甲酰胺 作用：特异性MAO-A的可逆性抑制剂，用于精神抑郁症。,37,合成：,38,二、5-羟色胺重摄取抑制剂,作用机制：选择性地抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，发挥抗抑郁作用。,口服吸
13、收良好，生物利用度100%，较强抗抑郁作用。,强效选择性5-HT重摄取抑制剂，既无兴奋、镇静作用，又无抗胆碱、抗组胺作用，对心血管系统亦无影响。,39,舍曲林,茚达品,文拉法新,5-HT-NE重摄取抑制剂，小剂量是主要抑制5-HT的再摄取，大剂量时对5-HT和NE的再摄取均有抑制作用。,5-羟色胺重摄取抑制剂,40,三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 （三环类抗抑郁药）,1. 二苯并氮杂卓类,以氨基的质子化形式发生作用，甲基的立体效应极其重要，若换成乙基、丙基等则失去作用。,41,莫沙帕明(适用于治疗精神分裂症）,奥匹哌醇（适用于轻型忧郁症）,阿莫沙平（适用于各型忧郁症）,马普替林（四环类，类似于丙
14、咪嗪）,作用机制：三环类药物都是通过抑制神经突触前端对去甲肾上腺素和5-羟色胺的重摄取。,二苯并氮杂卓类,42,2. 二苯并庚二烯类,多塞平抗焦虑作用较强，用于抑郁症、神经官能症,普罗替林,三环类中镇静效应最强,43,代表药物： 盐酸阿米替林（Amitriptyline hydrochloride）,化学名称：3-(10,11-二氢-5H-二苯并a,d环庚烯-5-亚基)-N,N-二甲基丙胺盐酸盐作用：适用于治疗焦虑性或激动性抑郁症（优于丙米嗪）；具有较强的镇静作用和抗胆碱作用（副作用）,合成：,44,理化性质：,双苯并稠环共轭体系,脂肪族叔胺,对光敏感，易被氧化,1、,2、水溶液（缓冲溶液）不
15、稳定，有三种分解产物。金属离子能催化降解，加入0.1%乙二胺四乙酸二钠，可增加稳定性。,45,代谢：,活性代谢物,46,四、2肾上腺素受体阻断剂,米氮平,作用机制：中枢突触前膜2肾上腺素受体拮抗剂，增加5-HT释放。 光学异构体差异：左旋体阻断2、 5-HT2受体，右旋体阻断5-HT3受体，并有H1受体作用，起镇静作用。,47,第四节 抗焦虑药和抗躁狂药,（一）苯二氮杂类（首选药）；1,4-苯二氮杂类，如地西泮、奥沙西泮等1,5-苯二氮杂类，如氯巴占等 （二）氨基甲酸酯：甲丙氨酯。 （三）其它类型：羟嗪、丁螺环酮,用来消除神经官能症的焦虑症状的药物，抗精神病作用弱，但可使精神病人稳定情绪，减轻焦虑、紧张状态及改善睡眠。无锥体外系副作用，但长期应用可产生习惯性。,48,羟嗪（寻找二苯甲烷类抗组胺药时发现），不仅有抗组胺作用，还具有镇静、弱安定及肌肉松弛作用。适用于轻度的焦虑、紧张，亦用于镇静催眠及过敏性疾病。,丁螺环酮（氮杂螺环葵烷二酮类），降低5-HT神经传导而呈现治疗作用。无镇静、催眠、抗惊厥及肌肉松弛作用。,活性代谢物,活性代谢物,49,抗躁狂药,锂盐类：碳酸锂Cade1949年首先用来治疗躁狂症，锂离子可以通过不同方式减少脑内肾上腺素能突触部位的NA含量，减少去甲肾上腺素对受体的作用。,抗精神失常药物：氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇等。,50,
