1、第三十七章 胰岛素及其他降血糖药,定义： 糖尿病是以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢疾病群。长期的高血糖及伴随的蛋白、脂肪代谢异常，会引起心、脑、肾、神经、血管等组织结构和功能的异常，甚至会造成器官功能衰竭而危及生命,概述,糖尿病（diabetes mellitus, DM）,概述,诊断：空腹血浆葡萄糖7.0mmol/L(126mg/dL),1.胰岛素依赖型糖尿病insulin dependent diabetes mellitus,IDDM 1型2.非胰岛素依赖型糖尿病non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM 2型 90%美国糖尿病协会(A
2、DA)1997年提出了新的糖尿病分类标准,糖尿病的分类,1型,IDDM2型,NIDDM,1.三多一少吃得多、喝得多、排尿多，体重减少2.并发症,糖尿病临床表现,预防糖尿病；预防糖尿病并发症；降低糖尿病慢性并 发症引起的残废和早亡 （1）饮食控制（2）运动疗法（3）糖尿病自我监测（4）糖尿病教育及心理治疗（5）药物治疗，包括口服降糖药，如磺脲类、双胍类、阿卡波糖、胰岛素及中医药,糖尿病治疗原则,胰岛素 (Insulin ，Ins) 来源 1.由胰岛B细胞分泌，由两条多肽链组成的酸性蛋白质，分子量为5808Da，含有51个氨基酸 2.药用的是从猪、牛的胰腺中提取人工合成的,第一节 胰 岛 素,人胰
3、岛素的化学结构,1.吸收 普通制剂胰岛素口服无效，皮下注射，部位 2.代谢 肝脏、肾脏灭活谷胱甘肽转氨酶、蛋白水解酶、肾胰岛素酶 3.排泄 10由尿液排出体外,【体内过程】,1. 脂肪代谢 脂肪的合成,(-)脂肪的分解 减少游离脂肪酸和酮体的生成 胰岛素缺乏，糖代谢障碍，能量供应不足，需通过 大量脂肪酸氧化提供能量，氧化可产生大量的酮 体，易酮症酸中毒,【药理作用】,2.糖代谢 糖的氧化和酵解 糖原的合成和贮存 糖原的分解和异生,3.蛋白质代谢 促进氨基酸的转运，促进蛋白质合成中的转录和 翻译过程，Pr合成,(-)Pr分解 4.心率、心肌收缩力、肾脏血流量,Ins+InsR-InsR-磷酸化激
4、活-TPK 细胞连续磷酸化血糖,【作用机制】,一、胰岛素注射剂 1.胰岛素依赖型糖尿病（1型） 2.非胰岛素依赖型糖尿病（2型） 3.合并急性或严重并发症患者 酮症酸中毒 4.合并严重感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤、手术等糖尿病 5.纠正细胞内缺钾,【临床应用】,速效正规胰岛素静脉、皮下 分类 中效 低精蛋白锌胰岛素皮下珠蛋白锌胰岛素皮下长效 精蛋白锌胰岛素皮下单组分胰岛素 二、胰岛素吸入剂,1.低血糖症：最常见、最严重 原因：剂量过大，未按时进食，运动过量 表现：饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等严重者昏迷、休克、死亡等 处理：轻-摄食或饮糖水；重-立即静注50%葡萄糖,【不良反应】,
5、2.过敏反应 牛胰岛素 轻：瘙痒、肿胀、红斑；荨麻疹、血管神经性水肿 抗组胺药 偶尔引起过敏性休克,3.胰岛素抵抗 急性抵抗 原因：感染、创伤、手术等-拮抗胰岛素作用的物质 或血中有大量游离脂肪酸和酮体 处理：短时间内 胰岛素数百至数千单位,慢性抵抗：指每日用Ins 200U以上，且无明显的 低血糖反应 原因： 机体产生胰岛素抗体，胰岛素与抗体结合 胰岛素受体数目减少或亲和力下降 葡萄糖转运系统及某些酶系统失常等 4.脂肪萎缩,一、胰岛素增敏药 临床常用药物： 噻唑烷酮类化合物： 罗格列酮（rosiglitazone） 吡格列酮（pioglitazone） 曲格列酮等,第二节 口服降血糖药,一
6、、改善胰岛素抵抗，降低高血糖 1.降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗 2.罗格列酮可降低空腹血糖、餐后血糖、血浆Ins、 游离脂肪酸 二、改善脂肪代谢紊乱 罗格列酮可2型糖尿病甘油三酯、增加总胆固醇和 HDL-C,【药理作用】,三、对2型糖尿病血管并发症的防治作用 1.抑制血小板聚集、炎症反应、内皮细胞增生产生抗A粥作用 2.延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球的病变,四、改善胰岛B细胞功能 1.罗格列酮可增加胰岛B细胞面积、密度和胰岛中胰岛素含量 2.抑制胰岛B细胞的凋亡 3.降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平,激活过氧化酶增殖体受体 1.活化的PPAR- 与几种核蛋白形成杂化二聚体复合 物，
7、使脂肪细胞分化为小脂肪细胞，增加了脂肪细胞 总量，提高和改善胰岛素的敏感性 2.增强胰岛素受体数量和信号传递 3.降低脂肪细胞瘦素和TNF-的表达,降低胰岛素 抵抗,【作用机制】,4.改善胰岛B细胞功能 5.增加外周组织葡萄糖转运体1、4等的转录和蛋白 合成，增加基础葡萄糖的摄取和利用,治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病 不良反应 1.嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等 2.曲格列酮对极少数高敏人群肝脏毒性较大，可引起肝功能衰竭甚至死亡,【临床应用】,主要药物 第一代:甲苯磺丁脲（tolbutamide,D860)、氯磺丙脲 (chlorpropamide) 第二代:格列本脲（glyburide,
8、优降糖）、格列吡嗪 (glypizide)格列美脲（glimepiride) 格列齐特（gliclazide),二、磺酰脲类,【体内过程】 1.口服易吸收，血浆蛋白结合率高 2.肝脏代谢，肾脏排泄 3.第二代作用强度高于一代 4.可通过胎盘,【作用及机制】 1.降低血糖：特点： 正常人血糖，对胰岛功能尚存在的患者有效，对 严重糖尿病或切除胰腺患者无效 机制：刺激胰岛B细胞产生和释放胰岛素降低血清糖原水平增加Ins与靶细胞的亲和力,2.对水排泄的影响格列本脲、氯磺丙脲有抗利尿作用 机制：与促进抗利尿激素（ADH）的分泌，增加其作、 用，尿量 3.对凝血功能的影响 第三代磺酰脲类药物可使血小板粘附
9、力，刺激纤 溶酶原的合成,1.用于胰岛功能尚存在的2型糖尿病且经饮食控制无 效的糖尿病患者 2.尿崩症 仅选氯磺丙脲,【临床应用】,1.消化道反应 2.过敏反应 3.低血糖反应 4.CNS 5.造血系统反应 老人及肝肾功不良者禁用,【不良反应】,1.竞争血浆蛋白 与保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香 豆素等合用可降糖作用 2.乙醇的影响 饮酒的同时服该类药，可引起低血糖 3.氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避 孕药可使降糖作用,【药物相互作用】,甲福明 （二甲双胍，metformin） 苯乙福明（苯乙双胍、phenformin） 【作用及机制】 1.对糖尿病有降糖作用，对正常人无降
10、糖作用 2.对胰岛功能完全丧失的糖尿病患者仍有效,三、双胍类,3.降糖作用较甲苯磺丁脲快而强 4.糖摄取,糖吸收、糖原的异生，（-）胰高血糖素释放 5.具有调节内分泌,脂质代谢作用,1.用于轻、中型糖尿病患者 2.尤其适用于肥胖、控制饮食无效、胰岛素耐受的 糖尿病 3.与胰岛素合用治疗1型糖尿病患者 4.试用于内分泌代谢紊乱引起的多囊卵巢综合症患者,【临床应用】,1.可引起乳酸性酸血症、酮血症等 2.厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、口有金属味、低 血糖等 3.严重肝肾功不良，严重心血管病、严重感染、糖尿 病酮症酸中毒等禁用,【不良反应及注意】,阿卡波糖 acarbose 特点 1.(-)小肠粘膜的-葡萄糖苷酶活性，葡萄糖吸收 2.空腹血糖和尿糖 3.甘油三酯和减轻体重,四、-葡萄糖苷酶抑制剂与餐时血糖调节剂,4.可单用或与其它降糖药合用治疗糖尿病，尤其是肥胖型糖尿病 5.不良反应为胃肠道反应，低血糖发生率低,特点： 1.模仿和促进Ins生理性分泌 2.与胰岛素B细胞膜上的R结合胰岛素分泌 3.主要适用于2型糖尿病、糖尿病肾病、老年性糖尿病也可服用,瑞格列奈 repaglinide,
