1、胰岛素及口服降糖药,胰岛B细胞约占胰岛细胞总数的60%，分泌胰岛素。 60年代中期，我国生物化学家成功地合成了有生命力的胰岛素分子，在生物化学与内分泌学史上作出了巨大贡献。,目的与要求,1掌握胰岛素治疗糖尿病的作用、作用机制、临床应用与不良反应。 2掌握胰岛素增敏剂的作用、作用机制与临床应用。 3掌握常用磺酰脲类口服降血糖药的作用、作用机制、应用与不良反应。 4了解双胍类及其他类口服降血糖药的作用及应用。,重点、难点,重点：胰岛素及口服降血糖药的作用与应用。 难点：糖尿病不同类型的选药。,糖尿病,糖尿病是一种以糖代谢紊乱为主要症状的代谢内分泌疾病； 发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病
2、率和死亡率最高的疾病之一病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；分类 型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)自身免疫性疾病 细胞破坏，胰岛素分泌缺乏 型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR),糖尿病治疗方法及展望,型糖尿病普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射) 普通胰岛素结构改造(猪胰岛素 链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替)重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、细胞系
3、、非胰岛细胞等）,型糖尿病控制饮食药物治疗常用药物种类磺酰脲类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）胰岛素治疗,第一节 胰岛素,胰岛素的结构分子量为56kD的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连A链有21个氨基酸残基B链有30个氨基酸残基。,胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响 糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和异生。 脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，FFA、酮体生成减少。 蛋白质代谢：合成增加，分解减少，核酸、蛋白质合成增加。 钾离子转运：激活钠、钾- ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。
4、 加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少,药理作用,糖代谢 ：降血糖,胰岛素使血糖,利用增加,来源减少,促进细胞膜对葡萄糖的转运，增加外周组织对糖的摄取。 诱导葡萄糖激酶、丙酮酸脱氢酶等，加速葡萄糖的酵解和氧化。,促进糖原的合成和贮存，同时又抑制糖原分解和异生。,血糖降低,作用机制,胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物 两个13kD的 -亚单位 两个90kD 的 -亚单位 -亚单位在胞外，含胰岛素结合部位 -亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。,三. 体内过程,口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药代谢快，t1/2仅为9-10分钟， 但作用可维持数小时主要在肝、肾灭活 经谷胱甘肽转氨酶还
5、原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。 用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌使制剂稳定 中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射,四. 临床应用,重症糖尿病(IDDM, 型）非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者 糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）合并症 重度感染 消耗性疾病 高热、妊娠、创伤 手术的各型糖尿病,其它含胰岛素的制剂,极化液 由胰岛素、葡萄糖与KCl组成 纠正胞内缺K+ 提供能量，减少缺血心肌中的FFA，防治心率失常能量合剂 由胰岛素、ATP与辅酶A
6、组成 用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰胰岛素休克 精神病,五. 不良反应,低血糖反应： 血糖 2.77mmol/L(50mg%)致死 及早发现，轻者可口服糖水;严重者立即注射50%葡萄糖 注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷过敏反应：异体蛋白进入人体所致反应性高血糖： 低血糖代偿性导致生长激素、NA、胰高血糖素、糖皮质激素分泌增多，出现高血糖胰岛素耐受性局部反应：脂肪萎缩,胰岛素耐受性 胰岛素抵抗 (insulin resistance, INR),定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低 急性型：血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降诱因：并发
7、感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量慢性：每日需用胰岛素200u以上，且无并发症抗胰岛素受体抗体， 抗胰岛素物质增多受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等） 靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）,第二节 口服降糖药,磺酰脲类 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特,双胍类 甲福明、苯乙福明,葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇,Insulin增敏药 罗格列酮、环格列酮、吡格列酮、恩格列酮,其他类 瑞格列奈,一、磺酰脲类,甲苯磺丁脲 (tolbutamide, D860)氯磺丙脲 (chlorpropami
8、de)格列本脲 (glibenclamide)格列吡嗪 (glipizide)格列齐特 (gliclazipe)格列美脲 (glimepride)格列喹酮 (gliquidone),药理作用机制,降血糖:对正常人及胰岛功能尚存的糖尿病患者均有降血糖作用内源性胰岛素释放增加（胰岛细胞）降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR的数目和亲和力）对水排泄的影响 氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用对凝血功能的影响 第三代磺酰脲类 抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力,(二) 体内过程,口服易吸收血浆蛋白结合率很高t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺
9、丁脲 最短，作用最弱主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出,(三) 临床应用,糖尿病胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效）对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量氯磺丙脲： 促进ADH分泌，治疗尿崩症,(四) 不良反应,胃肠道反应中枢神经系统症状粒细胞减少，黄疸及肝损害持久性低血糖,(五) 药物相互作用,血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。口服避孕药使胰岛素分泌功能下降乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖,二. 双胍类,药理作用 使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加 促进组织对葡萄糖的摄
10、取 减少肝细胞糖异生 减慢葡萄糖在肠道的吸收 增加胰岛素与胰岛素受体结合 降低胰高血糖素,临床应用 轻症糖尿病，肥胖病人不良反应 乳酸性酸血症及酮尿 苯乙双胍（70年后弃用）,三. -葡萄糖苷酶抑制剂,该类药物包括：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。 药理作用: 不增加胰岛素分泌，其降血糖机制主要是通过抑制小肠中各种-葡萄糖苷酶，阻止1，4-糖苷键水解。 不良反应: 主要为胃肠道反应。 临床应用: 由于降血糖作用较弱，主要用于轻、中度II 型糖尿病患者，尤其适用于老年患者。,四. Insulin增敏剂 (针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性),噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮）
11、 临床应用 产生胰岛素抵抗的糖尿病病人 型糖尿病 不良反应 嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症状、上呼吸道感染 曲格列酮明显肝毒性,瑞格列奈刺激胰岛分泌胰岛素而发挥作用。降血糖作用为格列本脲的3 5倍。口服吸收迅速，肝内代谢，t1/2为1 h。瑞格列奈是新型的非磺酰脲类口服降糖药。用于II型糖尿病患者。,口服降血糖药其他类,教材：实用药理基础张虹主编，化学工业出版社。 参考书： 1The basic and clinical pharmacology，9th edition，edited by Katzung，2001。 2The pharmacological basis of therapeutics，10th edition， edited by Goodman &Gilman，2001。 3Pharmacology，4th edition，edited by Rang and Dale，1999。 4药理学七年制教材，杨世杰主编，人民卫生出版社。,教材和参考书,思考题,1胰岛素增敏剂的药理作用和用途有哪些？ 2胰岛素用途有哪些？,Thanks,
