1、慢性乙型肝炎防治指南 （2015 年版）慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗指南中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会 2015年 10月 22日本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于 2005年组织国内有关专家制定慢性乙型肝炎防治指南（第一版）， 并于 2010年第一次修订。近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行再次修订。本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性
2、乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。本指南中的证据等级分为 A、B 和 C 三个级别，推荐等级分为 1和 2级别（表 1，根据 GRADE分级修订）表 1 推荐意见的证据等级和推荐等级级别 详细说明证据级别A 高质量 进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心B 中等质量 进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响C 低质量 进一步研究很有可能影响该
3、疗效评估结果，且该评估结果很可能改变推荐等级1 强推荐 充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见；2 弱推荐 证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐一、 术语1 慢性 HBV 感染 (chronic HBV infection)HBsAg 和（或）HBV DNA 阳性 6 个月以上。2 慢性乙型肝炎 (chronic hepatitis B)由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可以分为 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎和 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎。3 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎 (
4、HBeAg positive chronic hepatitis B)血清 HBsAg 阳性、HBeAg 阳性、HBV DNA 阳性，ALT 持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。4 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎 (HBeAg negative chronic hepatitis B)血清 HBsAg 阳性，HBeAg 阴性，HBV DNA 阳性，ALT 持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。5 非活动性 HBsAg 携带者 (inactive HBsAg carrier)血清 HBsAg 阳性，HBeAg 阴性，HBV DNA 低于检测下限， 1 年内连续随访 3 次以上，每次至少间
5、隔 3 个月，ALT 均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI) 评分 200 000 IU/mL） ，ALT 正常，肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢肝纤维化的进展 29。免疫清除期：血清 HBV DNA 载量2 000 IU/mL，ALT 持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死，肝纤维化可快速进展，部分可发展为肝硬化和肝衰竭。低 (非) 复制期：血清 HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性，HBV DNA 水平低或检测不到（20 000 IU/mL)，ALT 持续或反复异常，成为 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎 30。也可再次出现 HBeAg 阳转。并非所有 HBV
6、 感染者都经过以上 4 个期。青少年和成年时期感染 HBV，多无免疫耐受期，直接进入免疫清除期。自发性 HBeAg 血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为 2%15%。年龄小于 40 岁、ALT 升高、HBV 基因 A型和 B 型者发生率较高 28, 31。HBeAg 血清学转换后，每年约有 0.5%1.0%发生 HBsAg 清除 32。有研究显示，HBsAg 消失 10 年后，约 14%的患者肝脏中仍可检测出cccDNA33。HBsAg 消失时患者超过 50 岁，或已经发展为肝硬化，或合并 HCV 或 HDV 感染，尽管发展为肝癌几率低，但仍可能发生 34。慢性乙型肝炎患者肝硬化的年发
7、生率为2%10% 35，危险因素包括宿主（年龄大、男性、发生 HBeAg 血清学转换时大于 40 岁36、 ALT 持续升高 37） ，病毒（HBV DNA 2 000 IU/mL） 、HBeAg 持续阳性 38、基因型 C、合并 HCV、HDV 或 HIV 感染） ，以及环境（酒精和肥胖）35, 39。代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为 3%5%，失代偿期肝硬化 5 年生存率为 14%35%35。非肝硬化HBV 感染者的 HCC 年发生率为 0.5%1.0%35。肝硬化患者 HCC 年发生率为 3%6%40-42。发生 HCC、肝硬化的危险因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属
8、有肝癌病史、血清 HBsAg 高水平，以及黄曲霉毒素均与肝癌发生相关 35, 39, 43-47。较低的 HBsAg水平常反映宿主对 HBV 复制和感染具有较好的免疫控制。对于 HBeAg 阴性、HBV DNA 低水平（2000 IU/mL） 、B 或 C 基因型 HBV 感染患者，高水平 HBsAg（HBsAg 1000 IU/mL）增加肝癌的发生风险 46, 47。发病机制慢性乙型肝炎的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。大量研究表明，HBV 不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。固有免疫在 HB
9、V 感染初期发挥作用，并诱导后续的特异性免疫应答。慢性 HBV 感染者的非特异免疫应答受到损伤 48, 49。HBV 可通过自身 HBeAg、HBx 等多种蛋白成分，通过干扰toll-样受体（ toll-like receptors，TLRs)、维甲酸诱导基因(retinoic acid inducible gene-I ，RIG-I)两种抗病毒信号转导途径，来抑制非特异免疫应答的强度。慢性乙型肝炎患者常表现为髓样树突状细胞 (mDc)、浆样树突状细胞 (pDc)在外周血中频数低，mDC 存在成熟障碍，pDc产生 IFN-a 的能力明显降低，机体直接清除病毒和诱导 HBV 特异性 T 细胞功能
10、产生的能力下降，不利于病毒清除。HBV 特异性免疫应答在 HBV 清除中起主要作用 50。MHC1 类分子限制性的 CD8+细胞毒性 T 淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡，也可分泌 IFN-，以非细胞裂解机制抑制其他肝细胞内 HBV 基因表达和复制 51。慢性感染时，HBV 特异性 T 细胞易凋亡，寡克隆存在，分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低，T 细胞功能耗竭，HBV 持续复制52。五、实验室检查（一）HBV 血清学检测 HBV 血清学标志物包括 HBsAg、抗-HBs、HBeAg 、抗-HBe 、抗-HBc 和抗-HBc-IgM。HBsAg 阳性表示 HBV 感染；抗-HBs 为保护性抗体，其阳性
11、表示对 HBV 有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；抗-HBc-IgM 阳性多见于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性发作；抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG，只要感染过 HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。在 HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎患者中，基线抗-HBc 抗体的定量对聚乙二醇干扰素（ Peg-IFN）和核苷（酸）类似物（NAs）治疗的疗效有一定的预测价值 53, 54。血清 HBsAg 定量检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后 9, 55, 56。为了解有无 HBV 与 HDV 同时或重叠感染，可进行 HDV 感染标志物的检测。 （二）HBV DNA、基因型
12、和变异检测 1HBV DNA 定量检测：主要用于判断慢性 HBV 感染的病毒复制水平，可用于抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。准确定量需采用实时定量聚合酶链反应(real-time quantitative PCR)法。2HBV 基因分型和耐药突变株检测：常用的方法有：（1）基因型特异性引物聚合酶链反应（ PCR）法；（2 ）基因序列测定法；（3）线性探针反向杂交法。 （三）生物化学检查 1. 血清 ALT 和 AST：血清 ALT和 AST 水平可部分反映肝细胞损伤程度，但特异性不强，应与心、脑、肌肉损害时的升高鉴别。2. 血清胆红素：血清胆红素水平与胆汁代谢、排泄程度有关，胆红素升高主要
13、原因为肝细胞损害、肝内外胆道阻塞和溶血。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升1 倍正常值上限(ULN) ，且有出现胆红素升高与 ALT 和 AST 下降的分离现象。3. 血清白蛋白和球蛋白：反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。随着肝损害加重，白蛋白/球蛋白比值可逐渐下降或倒置（2，预示患者已经发生肝硬化。APRI 计算公式为(AST/ULN)100/PLT (109/L)64 。2. FIB-4 指数：基于 ALT、AST、PLT 和患者年龄的 FIB-4 指数可用于慢性乙型肝炎患者肝纤维化的诊断和分期。FIB4=（年龄 x AST）（血小板 x AL
14、T 的平方根） 。3. 瞬时弹性成像：瞬时弹性成像（transient elastography，TE）作为一种较为成熟的无创伤性检查，其优势为操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化 65, 66；但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小以及操作者的经验等因素影响，其测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积以及脂肪变等多种因素影响。鉴于胆红素异常对 TE 诊断效能的显著影响，应考虑胆红素正常情况下进行 TE 检查。TE 结果判读需结合患者 ALT 水平等指标，将 TE 与其他血清学指标联合使用可以提高诊断效能 67, 68。瞬时弹性成像的临床应用：胆红素正常没有进行过
15、抗病毒治疗者肝硬度测定值（LSM）17.5kPa诊断肝硬化，LSM12.4kPa（ALT60%。并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风险密切相关 79, 81, 82。十、治疗目标治疗的目标：最大限度地长期抑制 HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC 及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg 消失，并伴有 ALT复常和肝脏组织学的改善。治疗终点：1. 1. 理想的终点：HBeAg 阳性与 HBeAg 阴性患者，停药后获得持久的HBs
16、Ag 消失，可伴或不伴 HBsAg 血清学转换。2. 2. 满意的终点：HBeAg 阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有 HBeAg 血清学转换；HBeAg 阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和 ALT 复常。3. 3. 基本的终点：如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBV DNA 检测不到）。十一、抗病毒治疗的适应症抗病毒治疗的适应症主要根据血清 HBV DNA水平、血清 ALT和肝脏疾病严重程度来决定 78, 83, 84，同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险后决定是否需要启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更
17、加有临床意义。对 HBeAg阳性患者，发现ALT水平升高后，建议观察 3-6个月，如未发生自发性 HBeAg血清学转换，才建议考虑抗病毒治疗。推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件9, 80, 83, 85：（1）HBV DNA 水平：HBeAg 阳性患者，HBV DNA 20 000 IU/mL（相当于 105 拷贝/ml ）；HBeAg 阴性患者，HBV DNA 2000 IU/mL（相当于 104 拷贝/m l ）；（2）ALT 水平：一般要求ALT持续升高2ULN（超过 3个月）；如用干扰素治疗，一般情况下 ALT应10ULN，血清总胆红素应2ULN；对持续 HBV DNA阳性、达
18、不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗：（1）存在明显的肝脏炎症（2 级以上）或纤维化，特别是肝纤维化 2级以上（A1）。（2）ALT 持续处于 1ULN至 2 ULN之间，特别是年龄大于 40岁者，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗 (B2)；（3）ALT持续正常（每 3个月检查一次，持续 12个月），年龄大于 30岁，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）。（4）存在肝硬化的客观依据时，无论 ALT和 HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。特别需要提醒的是，在开始治疗前应排
19、除合并其他病原体感染或药物、酒精、免疫等其他因素所致的 ALT升高，也应排除应用降酶药物后 ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其 AST水平可高于 ALT，此时可将 AST水平作为主要指标。十二、干扰素 治疗我国已批准普通干扰素(IFN-)和聚乙二醇化干扰素(PegIFN-)用于治疗慢性乙型肝炎。（一）干扰素 治疗的方案及疗效普通 IFN- 治疗慢性乙型肝炎患者具有一定的疗效，PegIFN- 相较于普通 IFN- 能取得更高的 HBeAg血清学转换率、HBV DNA 抑制及生化学应答率 86。多项国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎
20、患者，采用 PegIFN-2a 180ug/周治疗 48周，停药随访 24周时 HBeAg血清学转换率为 32%-36%，其中基线 ALT 2-5倍 ULN患者停药 24周 HBeAg血清学转换率为 44.8%，ALT 5-10ULN患者为 61.1%；停药 24周时 HBsAg转换率为 2.3-3%80, 87。国外研究显示，对于 HBeAg阳性的慢性乙型肝炎，应用 PegIFN-2b 也可取得类似的HBV DNA抑制、HBeAg 血清学转换、HBsAg 清除率 80，停药 3年 HBsAg清除率为 11%88。对 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用 PegIFN-2a治
21、疗 48周，停药随访 24周时 HBV DNA 1114 0.201417 0.251720 0.302023 0.352326 0.402630 0.45恩替卡韦（年龄2 岁，体重10Kg 。体重30Kg，按成人剂量）30 0.5替诺福韦（年龄12 岁） 35 30010、肾损害患者核苷（酸）类似物抗病毒治疗是 HBV相关肾小球肾炎治疗的关键，推荐使用强效、低耐药的药物。多数以药物原型通过肾脏清除，因此，用药时需根据患者的肾功能受损程度进行给药间隔和/或剂量调整，具体剂量调整方案可参考相关药品说明书。对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽可能避免应用或。有研究提示可能具有改善 e
22、GFR的作用，但其机制不明。对于存在肾损害风险的 CHB患者，推荐使用或治疗(B1)9, 179-181 推荐意见：推荐意见 12：经过规范的普通 IFN-(或 PegIFN-(治疗无应答的患者，可以选用核苷（酸）类药物再治疗。在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的核苷（酸）类药物治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗。（A1）推荐意见 13：对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查 HBsAg、抗-HBc 和 HBV DNA，并评估接受免疫抑制剂的风险程度给予相应的处理，包括预防性抗病毒治疗和临床监测。（A1）推荐意见 14：
23、对于 HBV合并 HIV感染者，若 CD4+T淋巴细胞500/l 时，无论慢性乙型肝炎处于何种阶段，均应开始 ART，优先选用 TDF加 LAM，或 TDF加 FTC（A1）。推荐意见 15：对 HBsAg阳性或 HBV DNA阳性的急性、亚急性、慢加急性肝衰竭患者应尽早应用 NAs抗病毒治疗，建议选择 ETV或 TDF（A1）。推荐意见 16：对 HBV DNA阳性的 HCC患者建议应用病毒治疗，并优先选择恩替卡韦或替诺福韦治疗（A1）。推荐意见 17：对于移植前患者 HBV DNA不可测的 HBV再感染低风险患者，可在移植前予恩替卡韦或替诺福韦治疗，术后无需使用HBIG（B1）。对于移植肝
24、 HBV再感染高风险患者，肝移植后主要抗病毒方案为核苷（酸）类似物联合低剂量 HBIG，其中选择恩替卡韦或替诺福韦联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发（A1）。推荐意见 18：妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT 轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用替诺福韦或替比夫定抗病毒治疗（A1）。推荐意见 19：对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用干扰素治疗，建议终止妊娠（B2）。若应用的是妊娠 B级药物(替比夫定或替诺福韦)或拉米夫定，治疗可继续；若应用的是恩替卡韦和阿德福韦酯，需换用替诺福韦或替比夫定继续治疗，不建议终止妊娠（A1）。推荐意见 2
25、0：为进一步减少 HBV母婴传播，妊娠中后期 HBV DNA载量大于 2106 IU/ml，在充分沟通、权衡利弊的情况下，可于妊娠第 28周开始给予替诺福韦、替比夫定或拉米夫定，建议于产后 13个月停药，停药后可以母乳喂养（B1）。推荐意见 21：对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。1岁以上儿童可考虑 IFN-(治疗。2 岁以上可选用恩替卡韦治疗，12 岁以上可选用替诺福韦治疗(A1)推荐意见 22：对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的 CHB患者，应尽可能避免应用阿德福韦酯或替诺福韦酯。对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用恩替卡韦或替比夫定
26、治疗（B1）。十六、待解决的问题1. 1. 生物学标志在乙肝自然史、治疗指证、疗效预测及预后判断方面的地位和作用2. 2. 肝纤维化无创诊断手段在治疗适应证、疗效判断及长期随访中的地位和作用3. 3. 和 IFN 联合/序贯方案的疗效确认及成本效果分析4. 4. 寻找预测 NA 停药的临床标准及生物学标志5. 5. 长期 NA 治疗对肝硬化逆转、HCC 发生率的影响6. 6. 长期 NA 治疗的安全性以及妊娠期 NA 治疗对母婴长期安全性的影响7. 7. 基于长期随访队列及大数据库的临床疗效研究8. 8. 探索建立医患互动新型慢病管理模式，提高病人依从性9. 9. 开展卫生经济学研究、探索降低
27、药物价格、提高治疗可及性的有效途径10. 10. 探索清除 HBsAg 的新疗法及 HBsAg 清除后的长期临床转归作者按姓氏笔画排序：王贵强，王福生，成军，任红，庄辉，孙剑，李兰娟，李杰，孟庆华，赵景民，段钟平，侯金林，贾继东，唐红，盛吉芳，彭劼，鲁凤民，谢青，魏来参考文献：1. Ott JJ, Stevens GA, Groeger J, et al. Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity. V
28、accine 2012;30:2212-9.2. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012;380:2095-128.3. Goldstein ST, Zhou F, Hadler SC, et al. A mathemat
29、ical model to estimate global hepatitis B disease burden and vaccination impact. Int J Epidemiol 2005;34:1329-39.4. Wang FS, Fan JG, Zhang Z, et al. The global burden of liver disease: the major impact of China. Hepatology 2014;60:2099-108.5. Zarski JP, Marcellin P, Leroy V, et al. Characteristics o
30、f patients with chronic hepatitis B in France: predominant frequency of HBe antigen negative cases. J Hepatol 2006;45:355-60.6. Liang X, Bi S, Yang W, et al. Epidemiological serosurvey of hepatitisB in China-declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination. Vaccine 2009;27:6550-7.7. Liang X,
31、Bi S, Yang W, et al. Evaluation of the impact of hepatitis Bvaccination among children born during 1992-2005 in China. J Infect Dis 2009;200:39-47.8. Lu FM, Zhuang H. Management of hepatitis B in China. Chin Med J (Engl) 2009;122:3-4.9. Guidelines for the Prevention, Care and Treatment of Persons wi
32、th Chronic Hepatitis B Infection. Geneva: World Health Organization, 2015.10. Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practice
33、s (ACIP) part 1: immunization of infants, children, and adolescents. MMWR Recomm Rep 2005;54:1-31.11. 中国疾病预防控制中心.乙型肝炎疫苗儿童计划免疫技术管理规程 (试行). 2002.12. 夏国良, 龚健,王继杰, et al. 重组乙型肝炎疫苗阻断乙型肝炎病毒母婴传播方案的保护效果评价. 中华流行病学杂志 2003;24:362-365.13. Singh AE, Plitt SS, Osiowy C, et al. Factors associated with vaccine fail
34、ure and vertical transmission of hepatitis B among a cohort of Canadian mothers and infants. J Viral Hepat 2011;18:468-73.14. Tran TT. Management of hepatitis B in pregnancy: weighing the options. Cleve Clin J Med 2009;76 Suppl 3:S25-9.15. Han L, Zhang HW, Xie JX, et al. A meta-analysis of lamivudin
35、e for interruption of mother-to-child transmission of hepatitis B virus. World J Gastroenterol 2011;17:4321-33.16. Han GR, Cao MK, Zhao W, et al. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B vir
36、us infection. J Hepatol 2011;55:1215-21.17. Pan CQ, Mi LJ, Bunchorntavakul C, et al. Tenofovir disoproxil fumarate for prevention of vertical transmission of hepatitis B virus infection by highly viremic pregnant women: a case series. Dig Dis Sci 2012;57:2423-9.18. Zanetti AR, Mariano A, Romano L, e
37、t al. Long-term immunogenicity of hepatitis B vaccination and policy for booster: an Italian multicentre study. Lancet 2005;366:1379-84.19. U.S. Public Health Service. Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HBV, HCV, and HIV and Recommendations
38、for Postexposure Prophylaxis. MMWR Recomm Rep 2001;50:1-52.20. Yan H, Zhong G, Xu G, et al. Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus. Elife 2012;1:e00049. DOI: 10.7554/eLife.00049.21. Lin CL, Kao JH. The clinical implications of hepati
39、tis B virus genotype: Recent advances. J Gastroenterol Hepatol 2011;26 Suppl 1:123-30.22. Livingston SE, Simonetti JP, Bulkow LR, et al. Clearance of hepatitisB e antigen in patients with chronic hepatitis B and genotypes A, B,C, D, and F. Gastroenterology 2007;133:1452-7.23. Yu MW, Yeh SH, Chen PJ,
40、 et al. Hepatitis B virus genotype and DNA level and hepatocellular carcinoma: a prospective study in men. J Natl Cancer Inst 2005;97:265-72.24. Lim SG, Cheng Y, Guindon S, et al. Viral quasi-species evolution during hepatitis Be antigen seroconversion. Gastroenterology 2007;133:951-8.25. Wang HY, C
41、hien MH, Huang HP, et al. Distinct hepatitis B virus dynamics in the immunotolerant and early immunoclearance phases. J Virol 2010;84:3454-63.26. Liu F, Chen L, Yu DM, et al. Evolutionary patterns of hepatitis B virus quasispecies under different selective pressures: correlation withantiviral effica
42、cy. Gut 2011;60:1269-77.27. Lai CL, Ratziu V, Yuen MF, et al. Viral hepatitis B. Lancet 2003;362:2089-94.28. Liaw YF. Natural history of chronic hepatitis B virus infection and long-term outcome under treatment. Liver Int 2009;29 Suppl 1:100-7.29. Hui CK, Leung N, Yuen ST, et al. Natural history and
43、 disease progression in Chinese chronic hepatitis B patients in immune-tolerant phase. Hepatology 2007;46:395-401.30. McMahon BJ. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. Hepatology 2009;49:S45-55.31. Liaw YF. Hepatitis flares and hepatitis B e antigen seroconversion: implication
44、in anti-hepatitis B virus therapy. J Gastroenterol Hepatol 2003;18:246-52.32. Chu CM, Hung SJ, Lin J, et al. Natural history of hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in patients with normal serum aminotransferase levels. Am J Med 2004;116:829-34.33. Chu CM, Liaw YF. Prevalence of and risk
45、 factors for hepatitis B viremia after spontaneous hepatitis B surface antigen seroclearance in hepatitis B carriers. Clin Infect Dis 2012;54:88-90.34. Chu CM, Liaw YF. Hepatitis B surface antigen seroclearance during chronic HBV infection. Antivir Ther 2010;15:133-43.35. Fattovich G, Bortolotti F,
46、Donato F. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors. J Hepatol 2008;48:335-52.36. Chen YC, Chu CM, Liaw YF. Age-specific prognosis following spontaneous hepatitis B e antigen seroconversion in chronic hepatitis B. Hepatology 2010;51:435-44
47、.37. Park BK, Park YN, Ahn SH, et al. Long-term outcome of chronic hepatitis B based on histological grade and stage. J Gastroenterol Hepatol 2007;22:383-8.38. Lin SM, Yu ML, Lee CM, et al. Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular car
48、cinoma. J Hepatol 2007;46:45-52.39. Yim H, Lok A. Natural history of chronic hepatitis B virus infection:what we knew in 1981 and what we know in 2005. Hepatology 2006;43(2 Suppl 1):S173-181.40. Chu CM, Liaw YF. Hepatitis B virus-related cirrhosis: natural history and treatment. Semin Liver Dis 2006
49、;26:142-52.41. Chen YC, Chu CM, Yeh CT, et al. Natural course following the onset ofcirrhosis in patients with chronic hepatitis B: a long-term follow-up study. Hepatol Int 2007;1:267-73.42. Hsu YS, Chien RN, Yeh CT, et al. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2002;35:1522-7.43. McMahon BJ, Holck P, Bulkow L, et al. Serologic and clinical outcomesof 1536 Alaska Natives chronically infected with hepatitis B virus. Ann Intern Med 20
