1、药品GMP之质量控制与化学药品检验,定天明 2013年4月,主要内容,一、药品GMP之质量控制 二、无菌药品的质量控制 三、原料药的质量控制 四、口服固体制剂的质量控制 五、质量标准与化学药品检验,药品GMP之质量控制,前 言 随着现代创新技术在制药业中的不断应用，制药企业的质量管理理念也在不断发展。近些年美国FDA和ICH发布了相关指南，以指导制药企业建立和实施质量管理体系 。,1998,1992,1988,1984,1982,中国医药工业公司制定了我国第一部行业性GMP,国家医药管理局制定了我国第一部由政府部门 颁布的GMP,卫生部颁布了我国第一部法定的GMP,卫生部修订了GMP,国家药品
2、监督管理局再次修订了GMP,中国GMP的历史,98版GMP与国际GMP比较,新版GMP修订的思路和进展,GMP修订的必要性,GMP修订的必要性,新版GMP修订的思路和进展,中国GMP（1998版）：关于质量管理的规定仅限于对质量管理部门的职责描述，偏重实验室管理。中国GMP（2010版）：提出质量管理体系的概念，提高质量管理的要求，强化生产环节的控制和管理。,内 容 提 要,质量管理体系的发展过程,第一阶段,第二阶段,第三阶段,对产品的质量实行事后把关，强调对最终产品的质量检验。,对生产的全过程进行控制，强调产品质量是生产出来的。,强调产品质量首先是设计出来的，其次才是制造出来的。,消费者（和
3、其他利益相关方）,消费者（和其他利益相关方）,资源管理,管理职责,管理、分析和改善,产品 实现,持续改进质量系统,要求,满意,产品,输入,输出,ISO质量管理体系模型,GMP,Process Performance & Product Quality Monitoring System Corrective Action/Preventive Action (CAPA) System Change Management System Management Review,PQS Elements,Investigational Products,Management Responsibiliti
4、es,Knowledge Management,Quality Risk Management,Enablers,ICH质量管理体系模型,基本概念,质量（Quality)：为了满足药品的安全性和有效性，产品所具有的成分、含量、纯度等物理、化学或生物学等特性的程度。质量管理体系（Quality Management System，QM)：建立质量方针和质量目标，并为达到质量目标所进行的有组织、有计划的活动。,基本概念,质量保证（Quality Assurance，QA)：质量管理的一部分，强调为达到质量要求应提供的保证。质量控制（Quality Control，QC)：强调按照规定方法和规程对原
5、辅料、中间品等进行检验和复核，保证其符合质量标准。,基本概念,药品生产质量管理规范：质量管理体系的一部分，药品生产管理和质量控制的基本要求。 （Good Manufacturing Practice，GMP)防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生，为患者提供高质量的药品。,质量管理体系,药品质量管理体系适用于整个产品周期,产品开发,技术转移,商业生产,产品终止,原料药开发 制剂开发 试验用药开发 给药系统开发 生产工艺开发及规模放大 分析方法开发,新产品由开发转移至规模生产不同生产厂或实验室间转移,物料供应 厂房设施设备配备 产品的生产 质量控制质量保证 产品放行 储存和发货,文件的
6、保存产品留样产品评估好报告的延续,质量的进步,16,质量控制：检查与检验,质量保证：预防,质量管理：设计、开发、执行,质量体系：全面,GMP,ICH Q8 药物开发 ICH Q9 质量风险管理,ICH Q10 制药质量体系,相互关系,质量控制,质量管理体系,质量保证,GMP,质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。,质量控制,质量控制的基本要求,应配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员； 应有批准的操作规程； 经授权的人员按规定的方法取样； 检验方法应经过验证或确认； 取样、检查、检验应有记录，偏差应经过调查并记录；
7、按照质量标准进行检查和检验，并有记录； 物料和最终包装的成品应有足够的留样。,质量控制实验室的人员、设施、设备应与产品性质和生产规模相适应。 质量控制实验室的检验人员至少应具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。 质量控制实验室应配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质。,质量控制实验室管理,质量控制实验室应至少有下列详细文件： 质量标准； 取样操作规程和记录； 检验操作规程和记录（检验记录或实验室工作记事簿）； 检验报告或证书； 必要的环境监测操作规程、记录和报告； 必要的检验方法验证报告和记录； 仪器校准和设备使用、清洁
8、、维护的操作规程及记录。,质量控制实验室管理,符合下列情形之一的，应对检验方法进行验证： 采用新的检验方法； 检验方法需变更的； 采用中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检验方法； 法规规定的其他需要验证的检验方法。,质量控制实验室管理,无菌药品的定义及特性 GMP对无菌药品相关的新要求 无菌药品检验技术 无菌药品质量控制,无菌药品的质量控制,无菌药品的定义及种类,无菌药品：是指药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药。,无菌药品的特性,特性 无菌 无热原或细菌内毒素 无不溶性微粒 高纯度（杂质限度要求高） 高风险,GMP对无菌药品相关的新要求,无菌药品GMP管理的基本原则 洁净度级别的标
9、准 无菌药品的厂房、设备设计 环境监测 无菌操作 更衣 无菌生产操作 培养基模拟灌装 灭菌方法,为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。 这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。 质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。 产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。,无菌药品GMP管理的基本原则,A级区高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区必须均匀送风，风速为0.36-0.
10、54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态必须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级区指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C、D级区指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。,洁净度级别的标准（新版GMP）,各级别空气悬浮粒子的标准,洁净区微生物监测的动态标准,非最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）,灭菌方法 热力学灭菌 湿热灭菌 干热灭菌 辐照灭菌 环氧乙烷灭菌 除菌过滤 流通蒸汽处理不属于最终灭菌,无菌药品检验技术,与无菌药品相关的重点检验项目 性状 pH 可见异物 澄清度与颜色 水分 装量 渗透压 有关物质（有机杂质、无机杂质、残留溶剂）
11、 热原或细菌内毒素 不溶性微粒 无菌 含量,重点项目检验技术pH值：pH值测定仪 增强稳定性、减少血管刺激可见异物：液体药品直接观察固体药品先溶解再观察如容器不透明，需在100级环境中转移至适宜容器中（澄明度检测仪）不溶性微粒：在可见异物符合规定后，检查药品中不溶性微粒的大小及数量（微粒测定仪）,溶液的澄清度与颜色澄清度：与浊度标准液比较，不得深于规定的浊度标准比色液。如注射用头孢曲松钠，药品与胶塞的相容性试验。 颜色：与标准比色液比较，当目视比色法较难判定时，采用色差计测定色差值（色差计）。测定样品在特定波长处的吸光度值（紫外-可见分光光度计）。如维生素C注射液。,重点项目检验技术装量：液体
12、药品采用经标化的量筒或注射器固体及半固体采用天平称量渗透压：渗透压摩尔浓度测定仪水分：水分测定仪减压干燥或105干燥,重点项目检验技术保证药品安全性的需要杂质的控制 现药品质量标准的水平色谱法：HPLC法TLC法HPCE法GC法不同类型的检测器互补简接测定：溶液的颜色检查,重点项目检验技术异常毒性：小鼠热源：家兔细菌内毒素：鲎试剂,重点项目检验技术无菌（方法须经验证）：薄膜过滤法（集菌仪）：只要供试品性状允许，应采用薄膜过滤法直接接种法：取规定量供试品分别接种与含硫乙醇酸盐流体培养基 和改良马丁培养基或其它适宜培养基中）,重点项目检验技术含量：容量法色谱法效价法,原料药的质量标准要求原料药常见
13、的分析手段 原料药质量标准内容原料药质量标准内容,原料药的质量控制,原料药质量标准内容,原料药的质量标准可能包括的内容： 常规的测试项目：包括性状、鉴别、含量测定和杂质分析等。 专属性测试项目：包括理化性质、粒度、晶型、手性、水分、微生物限度等。 此外还有可能单独进行评估的项目：包括残留重金属的控制、遗传毒性及致癌杂质的控制、微生物控制或细菌内毒素控制等。,紫外-可见分光光度法 所使用的仪器：紫外分光光度仪 主要适用于：鉴别与检查，含量测定等。包括对照品比较法，吸收系数法，计算分光光度法，比色法。,红外分光光度法 所使用的仪器：傅里叶变换红外光谱仪 主要适用于： 鉴别 晶型、异构体限度检查 特
14、殊品种的含量测定,上图为更昔洛韦未经过结晶处理的红外图谱，由于晶型杂乱，图谱重现性不好。,下图为重结晶后的图谱，晶型统一，图谱重现性很好。,原子吸收分光光度法所使用仪器：原子吸收分光光度计，根据原子化器不同可分为：火焰原子化器、石墨炉原子化器、氢化物发生原子化器、冷蒸气发生原子化器。 主要适应于：金属元素及部分非金属元素的鉴别及含量测定。,高效液相色谱法 所使用仪器：高效液相色谱仪。 主要适用于：鉴别、含量测定、有关物质及杂质检查等。 检查器：紫外检查器、荧光检测器、蒸发光散射检测器、视差折光检测器、电化学检测器和质谱检测器。,下面两图均为同一原料药，左图为色谱条件未优化，杂峰较多较大，难以判
15、断杂质峰的多少和大小；右图为色谱条件优化后，杂峰明显减少，可以判断杂质峰的多少和大小。,根据色谱柱不同可分为： 正相色谱系统：使用极性填充剂，常用填充剂为硅胶； 反相色谱系统：使用非极性填充剂，常用填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶C18，辛基硅烷键合硅胶C8以及氰基键合硅烷、氨基键合硅烷； 离子交换色谱系统：使用离子交换填充剂； 分子排阻色谱系统：使用凝胶或高分子多孔微球填充剂； 对映异构体分离色谱系统：使用手性填充剂。,气相色谱法 所使用仪器：气相色谱仪。 主要适用于：残留溶剂限度的检查，特殊物质的含量测定等。 检测器： 火焰离子化检测器（FID）：主要检测含碳的化合物； 电子捕获检测器（ECD
16、）：主要检测含卤族元素的化合物； 氮磷检测器（NPD）：主要检测含氮、磷元素的化合物； 火焰光度检测器（FPD）：主要检测含硫、磷元素的化合物。,色谱柱： 填充柱：甲基聚硅氧烷、聚乙二醇为填充剂，优点管径粗，流量大，缺点柱子长度短，分离效果差，常用于制备。 毛细管柱：甲基聚硅氧烷、苯基甲基聚硅氧烷、聚乙二醇为填充剂，优点柱子长，分离效果好，但柱流量小，常用于分析。,下面两图是同一原料药所做的残留溶剂的气相色谱图，左图为气相条件未优化，顶空温度过高导致样品分解而产生了额外的杂质峰；右图为优化条件后，得到的结果较好的色谱图。,电位滴定仪：用于测定原料药的水分及含量测定，根据电极的不同可以进行酸碱、
17、氧化还原、非水、沉淀、永停等不同类型的滴定。,pH计：用于测定原料药的pH。,熔点仪：用于测定原料药的熔点。,凝点仪：用于测定原料药的凝点。,旋光仪：用于测定原料药的比旋度,恒温干燥箱、真空干燥箱：用于检查原料药的干燥失重。,箱式电阻炉：用于检查原料药的炽灼残渣、重金属残留。,差热扫描仪（DSC）、热重分析仪（TGA）、差热分析仪（DTA）：用于原料药的热分析，如晶型分析、热稳定性分析。,下图为用差热扫描仪（DSC）分析更昔洛韦原料，左图为未重结晶，可以看到所得曲线较为杂乱，晶型不一；右图为重结晶后的图，可以看到曲线整齐，趋势明显，晶型较为统一。,此外，原料药中还应对其基因毒性和致癌杂质进行控
18、制，做一系列生物安全方面的检查；对于重处理和返工后原料药，要增加额外的测试项目，如是否有新增杂质、新引入的溶剂或化合物的残留水平检测。,口服固体制剂的质量控制,口服固体制剂的剂型品种最为丰富、临床用药最为方便，占据用药主流地位。,溶出度试验是口服固体制剂药品生产质量管理规范（GMP）的一个最常规的质量控制项目。 溶出度试验在片芯中控、片剂试压、胶囊剂试分装等生产环节均有应用。溶出结果与生物效应是否具有相关性 考察药品物理特性是否一致 新产品报批时所要求的一项参数,溶出度技术-药品生命周期,处方因素：原料的性质：晶型、粒径等；辅料：种类、规格（与功能性有关）、用量（仿制药的难点是如何确认处方组成
19、的一致性）。 工艺因素：可以影响API在制剂中的物理化学性质，例如制粒工艺、干燥工艺、压片工艺等 包装条件：湿度、空气可能影响制剂中的API的物理无定形，如无定晶型、固体分散体（这是为何国外倾向于微粉化的原因）。,溶出度的影响因素,一致性评价,2013年2月国家食品药品监督管理局决定，对2007年修订的药品注册管理办法实施前批准的基本药物和临床常用仿制药，分期分批进行质量一致性评价。对仿制药进行一致性评价，就是拿仿制药与原研药进行比对与评价。,一致性评价,我国长期的认知偏颇，对于固体制剂最为核心的评价指标“溶出度”很多品种的拟定均是为了让其合格，采用的是没有区分力的实验条件。,溶出过程,一致性
20、评价,我国作为仿制药生产和使用大国，在新修订的药品注册管理办法实施前，对仿制药的认识均停留在“仿标准”，以标准的一致来替代产品质量的一致。,日本一致性评价的路线,一致性评价,辛伐他汀原研制剂在不同溶出介质中的溶出曲线图,一致性评价,辛伐他汀仿制制剂在不同溶出介质中的溶出曲线图,一致性评价,日本橙皮书收载辛伐他汀参比制剂在不同介质中的标准溶出曲线图,一致性评价,我国部分仿制药质量与国际先进水平存在较大的差距。这一看法在进行了4年的“全国评价性抽验工作”中进行的“探索性研究”中被证明。部分产品与原研药的差距主要体现在溶出度指标上。,1.原研制剂,NOVARTIS生产的Esidtrex,2.国外上市
21、制剂,sun pharma生产的AQUAZIDE,USV LIMITED 生产的Xenia,参比制剂的选择：规格为25mg,氢氯噻嗪片溶出曲线,一致性评价,比较桨法，50转与篮法，100转的溶出差异,溶出曲线,一致性评价,比较桨法，50转与篮法，100转的溶出差异,溶出曲线,氢氯噻嗪片溶出曲线,氢氯噻嗪片溶出曲线,氢氯噻嗪片溶出曲线,氢氯噻嗪片溶出曲线,一致性评价,结语：对于口服固体制剂，国家将以基本药物品种为重点，开展仿制药质量一致性评价工作，组织国家实验室和相关机构启动质量比对研究，推动产品不断升级，达到质量一致性要求。,药品标准是国家对药品质量规格及检验方法所作的技术规定，用以检测药品质
22、量是否达到药用要求。是药品生产、供应、使用、检验和管理部门共同遵循的法定依据。 药品检验系指依法对药品质量进行法定检验和技术鉴定。 药品检验是药品质量控制的基本手段。 药品必须符合国家药品标准。,质量标准与化学药品检验,1、标准的分类 2、质量标准建立的原则 3、质量标准建立的基本过程 4、国家药品标准制订的流程 5、国家药品标准提高行动计划,质量标准,1、标准的分类 国家药品标准：由国家制定并颁布的药品标准即为国家药品标准。它是国家站在公众立场，为保证药品质量而规定的药品所必须达到的最基本的技术要求。国家药品标准属于强制性标准。不能达到国家药品标准要求的药品，意味着其质量不能符合国家对其安全
23、性、有效性和质量可控性的认可，即被视为不符合法定要求的药品，因而不得作为药品销售或使用。,质量标准,注册标准：SFDA批准给申请人特定药品的标准；是国家标准的一种形式。 企业标准：制药企业为确保本企业生产的药品每一批都能保证质量稳定均一并能达到国家药品标准的要求，均制订出本企业内控的药品质量标准，即为企业标准。企业标准往往是在国家药品标准基础上建立的更为严格的质控指标。 药典：指国家（或国际间多国组成的地区）对其所编纂制订的法定药品标准的统一集成并对各药品标准中的共性要求给予统一的规定。一般由官方机构组织或该国（或地区）法律授权的组织负责制定。,质量标准,现行国家药品标准 中国药典2010年版
24、（包括增补本） 新药转正标准（约3000品种）现无试行标准 卫生部药品标准中药成方制剂120册，19861998年（约4000品种） 卫生部药品标准化学药品及制剂、抗生素、生化药分册1989年 卫生部药品标准二部16册19921998年 中成药地方标准上升为国家标准114册2002年 化学药品地方标准上升国家标准116册2002年,质量标准,局颁单行标准 药品注册标准(2002年后） 卫生部药品标准中药材第一册1992年 进口药材标准 卫生部药品标准藏药分册、蒙药分册、维吾尔药分册19951998年 药品包装材料标准 省级中药材标准,质量标准,2、质量标准建立的原则 我国药品的标准制定遵循质量
25、可控性原则，力争实现准确灵敏，兼顾简便实用。保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则。对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。“质量可控”是制定药品标准的目标性原则。 “准确灵敏”是检测方法选用的科学性原则。 “简便实用”是药品标准制定的合理性原则。,质量标准,3、质量标准建立的基本过程 药品质量标准的建立主要包括以下过程： 质量研究内容的确定研制药物的特性制备工艺对药物质量的影响药物的稳定性 方法学研究：方法学研究包括方法的选择和方法的验证 参阅化学药物质量分析方法验证的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物有机残留量研究的技术指导原则中国药典附录中
26、药、天然药物稳定性研究技术指导原则,质量标准,质量标准项目及限度的确定 项目确定的一般原则：既要有通用性，又要有针对性（针对产品自身的特点），并能灵敏的反映产品质量的变化情况。 限度确定的一般原则：首先应基于对药品安全性和有效性的考虑，同时应考虑分析方法的误差；在保证产品安全有效的前提下，可以考虑生产工艺的的实际情况，以及兼顾流通和使用过程的影响。,质量标准,质量标准一般包括：药品名称（通用名，汉语拼音名，英文名）、化学结构式、分子式、分子量、化学名（原料名）、含量限度、性状、理化性质（原料）、鉴别、检查、含量（效价）测定、类别、规格（制剂）、贮运、制剂（原料）、有效期等内容。,质量标准,原则
27、上每个检测项目采用的分析方法，均需要进行方法验证。 验证内容包括：专属性、线性（范围）、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性。 专属性在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）可能存在的情况下，所采用的分析方法能够正确鉴定、检出被分析物质的特性。 线性在设计的测定范围内，检测结果与供试品中被分析物的浓度（量）直接呈线性关系的程度。 范围指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被分析物高低限浓度（量）的区间。,质量标准,准确度指用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度。 精密度指在规定的测试条件下，同一均质样品，经多次取样进行一系列检测所得结果之间接近的程度（离散程度
28、）。一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。 （1）重复性在同样的操作条件下，在较短的时间间隔内，由同一操作人员测定所得结果的精密度。3个不同浓度的样品，各测3次，或100%的浓度水平，测定6次 （2） 中间精密度指在同一实验室，由于实验室内部条件如时间、操作人员、仪器设备的改变，所测定结果的精密度。 （3）重现性指不同实验室不同分析人员测定结果的精密度。,质量标准,检测限指样品中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。 定量限-指样品中的被分析物能够被定量测定到的最低量，其测定结果应具有一定的准确度和精密度。 耐用性指测定条件发生小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。 典型的变
29、动因素有：流动相的组成，流速，PH值，不同品牌的同类型色谱柱，柱温等。 气相色谱中的载气及流速, 不同品牌的色谱柱，固定相，担体，柱温，进样口及检测器温度等,质量标准,检验项目及验证内容,质量标准,方法验证对比表,质量标准,4、国家药品标准制订的流程,申请人制定,药检所复核验证,药典委员会审定,卫生部发布,质量标准草案,提出复核意见,组织专家审评,标准颁布实施,质量标准,5、国家药品标准提高行动计划 于2004年启动，计划分期分批提高原部颁标准、历版药典遗留品种的标准及新药转正标准，是旨在提高国家药品标准的一项系统规划。“十一五”期间，完成5484个品种的标准提高工作；编制出版了中华人民共和国
30、药典2010年版，新增药品标准1386个，修订药品标准2228个。 未来5年，国家药品标准提高行动计划将围绕中国药典2015年版的编制工作，以提高高风险产品(如：中药注射剂、生化制剂)标准为重点，完成6500个药品标准提高工作。提高139个直接接触药品的包装材料标准，制订100个常用直接接触药品的包装材料标准。提高132个药用辅料标准，制订200个药用辅料标准。,质量标准,1、基本要求 2、检验记录 3、检验报告书,药品检验,1、基本要求 人检验人员。只有经过培训和考核通过的检验人员方可独立进行实验。 机仪器和设备。只有通过确认和校准且在校准有效期内的仪器和设备方可使用。（包括玻璃容器） 料包
31、括试剂、试液、对照品、培养基以及检定菌等。在实验过程中应严格遵守相应的要求，并有明确的标示以便于追溯。 法质量标准、检验方法和检验操作规程。应现行有效。 环环境。应满足不同检测的要求。气流-天平、湿度-红外。,药品检验,2、检验记录,检验记录是出具检验报告书的依据，是进行科学研究和技术总结的原始资料。为保证药品检验工作的科学性和规范性，检验记录必须做到：,记录原始真实,内容完整齐全,书写清晰整洁,药品检验,原始记录首页记录完整，应包含品名、编号、页码、检验开始日期、完成日期、批号、生产单位、检验目的、规格、检验依据等。 试验条件：应记录仪器型号、编号。对有温湿度要求的，应有记录。应记录标准物质
32、的来源、批号及纯度（有标示者）。,药品检验,检验记录的可追溯性 仪器设备使用登记应明确记载所检样品名称、使用仪器时间、（流动相组成）、仪器状态、使用人。对照品或标准品应有领用记录。 记录应原始、真实，书写清晰、整洁，不得随意涂改，更正处应用单线划去，保持原字迹可辩，并加盖印章。汉字应书写规范。关键数据、实验现象及性状描述等均应手写。,药品检验,标准正文收载项目,各标准正文一般列有以下项目： 品名、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量或效价、类别或功能主治、规格、贮藏等。,标准项下主要检验项目,性状是对药品的色泽和外表感观的规定。 鉴别是对药品的化学、物理和生物性质进行检验,以判定药品真伪。 检查
33、项下包括对药品的安全性、有效性、均一性、纯度、杂质有害物质以及对各剂型的有关检查项目。 含量测定系对药品中的有效成分或主要成分的检验方法和含量限度的规定。 规格系对每个制剂单位主药含量,浓度,装量,重量等所作的规定。,鉴别试验主要方法,鉴别系通过对药品的化学、物理和生物性质进行检验,以判定药品真伪的检验项目。 化学药品一般根据药品的化学结构和理化性质,对其离子,官能团以及物理化学性质进行检验。 采用一般鉴别试验的化学反应进行,如硫酸盐,枸橼酸盐,氯化物,钙盐等。 紫外光谱鉴别,不饱合共轭双键结构在一定波长处可产生强烈吸收.通过规定其最大最小的吸收波长,来鉴别其结构特征。 红外光谱鉴别,分子在红
34、外光的照射下产生分子和分子中各基团的振动得到红外吸收光谱,通过与对照光谱比较,鉴别药品真伪。 熔点、沸点、折光率、吸收系数等物理常数的测定也是对药品的真伪及纯度鉴定的重要项目。 色谱鉴别HPLC、TLC、GC,在规定试验条件下,待测成分与标准品或对照品的Rt,Rf比较,是否一致。,可见异物检查,在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50m。 溶液型静脉用注射液，注射用浓溶液：取20支检查，如检出可见异物的不超过1支，另取20支检查，均不得检出。 溶液型非静脉用注射液、注射用无菌粉未和供注射用无菌原料药按补充规定执行。 均不得检出玻璃屑、金属屑、2mm以上的纤毛和块状物。,
35、不溶性微粒测定,系在可见异物检查符合规定后，用以检查溶液型静脉用注射剂中不溶性微粒的大小及数量，粒径通常为250m。,增加对100ml以下静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末及注射用浓溶液中的不溶性微粒检查，按每个容器的微粒数计。,溶出度检查,系指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速率和程度. 是控制药物质量的一种重要手段。 同一药物不同剂型,或同一剂型不同批号,不同厂家的药品有时疗效会有明显区别,主要原因是由于制剂溶出程度不同。 溶出度与其药物的体内吸收有一定的相关性,是观察生物利用度的一种简单的体外实验方法,主要用于难溶性药物质量控制。,含量均匀度检查,系指小剂量或单剂量的
36、固体制剂每片（个）含量符合标示量的程度。 检查片剂、胶囊剂、注射用无菌粉未等单一剂量含量的均匀性。 特别用于治疗量和极量接近、剂量小、活性强、含量不均匀将影响用药安全有效的品种。如部分镇静、降压、激素类品种。,近年抽验硝苯地平片88批，含量均匀度不合格3批，不合格率为3.4%。,硝苯地平5mg规格不合格3批, 小剂量规格的质量应引起重视.,有关物质检查,系检查原料和制剂在合成、生产或贮藏中可能产生的杂质,一般采用TLC或HPLC自身对照法对杂质的总量进行控制.常用于对未知杂质进行检查,不需对照品。 对于已知的需要控制的杂质用对照品作对照进行检查。,他克莫司有关物质检查 用HPLC法分离杂质,计
37、算杂质含量 用液-质联用技术确证可能存在的杂质。 样品中的主要杂质为发酵副产物。,他克莫司的差向异构转化,样品在乙腈：水(1：1)溶剂中放置后异构体的转化情况。 （上图中：1：异构体 2：异构体 3：他克莫司主峰）,梯度洗脱RP-HPLC分析他克莫司及其杂质的色谱图 1：异构体； 2：异构体； 3：520杂质； 4：他克莫司主峰； 5：他克莫司的加氢杂质。,残留溶剂检查,系对原料药、辅料生产或制剂过程中使用的但未能完全去除的有机溶剂进行检查,重点对一、二、三类应避免使用和应控制使用的溶剂进行检查,应符合残留限度的规定。 采用顶空进样毛细管柱气相色谱法测定。,系指在原料药或辅料生产中、以及在制剂
38、制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。,重视残留溶剂的控制，限度与ICH一致。加强药品安全性、工艺稳定性控制的需要。,采用顶空毛细管气相色谱法，也可采用填充柱气相色谱法测定，便于企业在生产工艺中的控制。,药品中常见的残留溶剂及限度,大孔树脂苯系物残留色谱图 1、正己烷 2、苯 3、N，N二甲基甲酰胺 4、甲苯 5、乙基苯 6、间二甲苯与对二甲苯 7、苯乙烯 单 8、邻二甲苯 9，10，11，12、 二乙烯基苯,Headspace-GC检测大孔树脂苯系物残留,生物安全性试验,包括细菌内毒素检查、热原检查、异常毒性检查、过敏反应物质检查、降压物质检查、溶血与凝聚检查等。,加强生物
39、安全性研究 全面提高注射剂质量标准,静脉注射用注射剂，均应设细菌内毒素（或热原）检查项。所用原料系动物来源或微生物发酵液提取物，组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质静脉注射用注射剂，应分别考虑设立异常毒性检查、过敏反应物质检查和降压物质检查。 肌内注射用注射剂根据上述原则应分别考虑设立异常毒性检查、过敏反应物质检查。临床用药剂量较大，生产工艺易污染细菌内毒素的应考虑设细菌内毒素检查项。,检验报告书,药品检验报告书是对药品质量作出技术鉴定，是具有法律效力的技术文件；检验人员应本着严肃负责的态度，根据检验记录，认真填写报告书底稿，经逐级审核后，由授权签字人签发。,首页记录 HBSYJ-D-ERT-0
40、01-08(02),检验记录的编号,我院代号,文件级别 记录表格,序号,通用检验记录代号,起草年号修订号,检验报告书,检验报告书,依据准确，数据无误；,结论明确，文字简洁；,书写清晰，格式规范,检验报告书,检验报告书,检验报告书,检验报告书,检验报告书,检验报告书,检验报告书,只要有一项不符合规定，结论为本品按中国药典2010年版二部检验（上述项目），结果不符合规定。,检验报告书,报告图谱模板属于GMP中质量管理系统文件项下检验记录里的内容。属于质量管理系统的基本要素，使企业单位相关的质量活动有法可依、有章可循。 在实验室中，规范的报告图谱模板有助于追溯批检品的历史情况。,检验记录 模板,检验
41、记录模块,应用范,报告图谱作为文件系统项下既要有其科学性、先进性，又必须结合检品特点具有可操作性。,http:/ 免费提供,建立报告图谱模板的原则,将全面的质量管理的思想贯穿于报告图谱的始终，根据GMP要求，将生产和质量活动全部以文件体现。,为每个产品建立完整明确的技术标准，为人员的管理操作提供一套科学、严谨的管理操作标准，减少人为差错，建立井然有序的管理程序。,报告图谱的分类和内容,光谱图 色谱图 其他可用检验设备打印的曲线图,光谱图的内容,作为检验记录的一部分，光谱图又有紫外可见光谱图和红外光谱图。通过光谱图，可以追溯与检品相关的检验历史和信息，特别是当检品在销售过程中出现质量问题时。,模
42、板内容有： 样品名称 检测项目 采集时间 采集相关的参数 扫描图谱,光谱图的内容,红外光谱图模板内容有： 样品编号 批号 检品名称 实验日期 温湿度信息 仪器型号和编号 采集日期，打印日期 对照品的处理信息和制片的方式 扫描图谱,光谱图的内容,标准红外图谱模板,3,色谱图的内容,色谱图有液相色谱图和气相色谱图。其图谱模板有三大块：样品信息，色谱图和色谱系统适应性参数。,液相色谱图模板应包括： 样品名称和类型 进样瓶号 进样次数和体积 运行时间 采集时间和处理时间 采集者 样品组名称 色谱条件相关信息如采集时间 采集方法和处理方法 色谱图 色谱系统适应性参数（如拖尾因子，理论塔板数，分离度等）,
43、色谱图的内容,样品组名称与采集方法不符,图谱不够美观,Waters液相报告模板,色谱图的内容,Waters液相报告模板,样品信息和图谱较全，色谱系统适应性参数一目了然,色谱图的内容,由审计追踪可以溯源，可以查到样品相关信息是否被修改,色谱图的内容,岛津液相报告模板,色谱图的内容,气相色谱图模板应包括： 样品名称和类型 进样瓶号 进样次数和体积 运行时间 采集时间和处理时间 色谱条件相关信息如采集时间 采集方法和处理方法 色谱图 色谱系统适应性参数（如拖尾因子，理论塔板数，分离度等）和其他色谱参数,色谱图的内容,岛津气相报告模板,多个气相残留各个组分标注名称,色谱图的内容,检验记录的模板 - P
44、H值记录,PH值记录的内容,检验记录的模板 - 重金属检查记录,重金属检查记录的内容,检验记录的模板 - 分光光度法,分光光度法记录的内容,结语： 按GMP管理，报告图谱应内容真实，打印清晰易读。 报告图谱尽可能包含以上报告图谱模板的内容，以便追溯。 尽可能采用未经手动处理的打印的报告图谱，并标明样品名称，批号和设备的信息以及操作人的姓名和使用日期。 不得任意撕毁和涂改图谱，任何改动应签名，必要时，说明理由。,当前化学药品质量控制的热点问题 药品有关物质控制 杂质控制理念的变迁 ：纯度控制 杂质控制 杂质谱控制 杂质控制方法的选择依据杂质的特性，按方法互补的原则选择方法 建立杂质数据库,热点展望,当前化学药品质量控制的热点问题药品一致性评价 生物等效理念的变迁 ：生物等效 体外溶出 评价 对仿制药进行一致性评价，就是拿仿制药与原研药进行比对与评价。,热点展望,2013年2月国家食品药品监督管理局决定：对2007年修订的药品注册管理办法实施前批准的基本药物和临床常用仿制药，分期分批组织国家实验室和相关机构启动质量比对研究，推动产品不断升级，达到质量一致性要求。,热点展望,Thanks for your attention!,
