1、湖北省食品药品监督检验研究院 康四和 2013年4月,中药检验及质量控制,内容提要,中药质量控制体系 中药材及饮片的质量控制 提取物的质量控制 中成药的质量控制,中药生产企业的特点： 药材购进、处理 饮片炮制 成分提取 制剂生产,中药的质量控制 生产全过程的控制：防治混淆、污染、差错 贮存管理（贮存条件、分区标识、检验状态、进出记录） 生产管理 样品检验： 人：人员（专业知识、培训） 机：设备（维修、检定、校准） 料：取样、标准物质、试剂、试药 法：标准、方法（确认、验证） 环：条件 记录、报告,一、中药的质量控制体系,中药标准分类 国家药品标准体系 （1）中国药典一部（品种凡例附录） （2）
2、部、局颁标准（品种统一标准） （3）注册标准（品种不统一标准，各企业标准） 地方标准 （部分药材、饮片标准；医院制剂等）- 遵循中国药典原则 湖北省中药材质量标准2009年版湖北省中药饮片炮制规范2009年版湖北省医疗机构制剂规范2011年版,标准内容分别包括标准凡例、正文、附录三个组成部分。凡例部分对标准共性问题和要求进行了规定、明确。 湖北省中药材质量标准共收载183个品种我省习用品种道地药材民族药临床效果好、具开发前景的药材 湖北省中药饮片炮制规范共收载633个品种，其中药典未收载品种152种 附录部分收载了药材取样法、药材检定通则、中药饮片炮制通则，中药炮制常用辅料、杂质检查法、索引等
3、内容。 湖北省医疗机构制剂规范收载423个品种，上篇中药323种、下篇化药100种,2010年版药典收载品种情况,中药质量控制现状,1953版,1985版,第一版,1977版,收载显微鉴别,收载TLC鉴别,1990版,收载对照药材的TLC鉴别 和色谱方法的含量测定,2000版,以色谱法含量测定为主导的质控方法,2005版,大幅度增加HPLC方法， 重视特征成分、活性成分的测定,2010版,加强了新技术新方法的应用，加强活性成分、 多成分的测定，增加了指纹图谱的测定,2015版新技术推广应用,中国药典中药标准发展历程,中药质量控制,二、中药材及饮片的质量控制,贮存管理要求：管理制度（物料存放、进
4、出库记录） 防虫、防霉 防“走油”：低温、阴凉含油质高：杏仁、桃仁、柏子仁、当归、白术等含糖分高：天冬、麦冬、牛膝、党参、玉竹、黄精等 防变色：避光、阴凉 防气味散失挥发性成分：荆芥、薄荷、细辛、香薷、白芷、沉香、厚朴 防粘连结块 树脂类：乳香、没药、阿魏等 防风化潮解 矿物药：芒硝、硼砂、硇砂、青盐等,二、中药材及饮片的质量控制,检验要求： 人员、设备、取样、标准物质、标准、方法、条件、记录、报告 取样：（取样件数，n为药材总包装件数） n1000件时超过部分按1%抽样； 贵重药材逐件抽样。取样量：一般药材一次全检量的3-5倍，贵重药材取2-3倍 检验标准：性状、鉴别、检查、含量 检验方法：
5、经验鉴别、显微、理化、色谱、波谱、分子生物学,二、中药材及饮片的质量控制,附录B （检定通则）四.7 药材和饮片外观不得有虫蛀、发霉、其它物质污染（染色、增重、过度熏蒸、掺杂）等现象 附录B 六、药屑杂质通常不得过3%。（非药用部位、掺杂等） 外购的饮片需增加相应原药材的检验项目 有些药材需增加内控指标（如麻仁丸中炒枳实以对照药材对照）,“硫磺中药” “激素中药” “染色中药” “增重中药” “掺假中药” “有毒中药” “回收中药”,中药材资源,药材资源： 我国商品药材约有1200多种，常用中药材600种，其中可以大规模种植的有200多种，品种数占常用药材的30%左右，年产量占40-50%，其
6、余400种为野生品种，占常用中药的70%，年产量约40万吨。 传统的中药材近70%来源于野生，且具有非常强的道地性,中药材资源,现状： 中药产业化、规模化的不断提升以及国际市场对植物药研发热度增长，对中药材的需求量越来越大，出现了“ 质量下降，资源破坏，价格上涨”, 形成恶性循环。 我国中药出口中成药比例不足30%，多以原料药材廉价卖出，而占世界中草药市场份额最大的日本和韩国，其所用的中药材80%都是从中国进口的。 目前开始出现外资企业囤积中药材和提取物的现象。,中药材资源,资源保护： 在我国处于濒危状态的近3000种植物中，用于中药或具有药用价值的约占60-70%。 被列入中国珍稀濒危保护植
7、物名录的药用植物已达168种,中药材基源,中药材同名异物、同物异名及近似品、习用品、混淆品、掺杂掺伪、造假等现象的存在，使中药材基源鉴定尤显突出。 中药材基源正确是所有中药质量控制的前提。 中药材基源鉴定方法,中药材生产环节,规模化种植不够，规范化种植急需加强 栽培种植严重不足，中药年需求量已高达70万吨，而栽培药材仅占常用药材品种的20%30%； 规模化、规范化发展不够，同种药材不同批次间质量差异很大； 个体农户种植规范化不够，盲目追求产量、效率，不注重质量，利益驱使下的非法加工、掺伪、造假等。 中药材GAP,中药材流通领域,小,散,乱,差 个体经营为主 药材市场平台 电子商务萌芽,中药饮片
8、,国家局于2008年全面实施了中药饮片GMP认证制度，80%的饮片生产企业通过了GMP认证；一批饮片经营企业初具规模； 中药饮片生产过程管理水平不高、饮片质量参差不齐，特别是一些小企业，因品种多、生产和检验成本高，对GMP的执行不严格； 非法饮片企业（走票、非法加工、违反GMP）冲击合法企业，造成市场不公，干扰了饮片正常生产经营秩序；,中药饮片,流通领域整体经营秩序混乱，质量参差不齐，大量饮片以产地初加工品的名义流入市场、医院和药店，甚至有一些不法加工厂介入； 一些医疗机构、成药企业等使用单位从非法途径购进饮片，滋长了非法饮片加工活动； 饮片加工地域性强，缺乏全国统一的炮制规范。,法规和标准有
9、关问题,药品管理法第二十一条规定：“城乡集市贸易市场可以出售中药材”第一百零二条规定：“药品，包括中药材、中药饮片、中成药等。”即,中药材属于药品的范畴，是生产饮片、中成药的原料。 根据药管法和中国药典理解，中药材只有进入中药饮片或中成药生产企业的净料库，其属性才由“农副产品”转变为“药品”。 同样属药品，经营中药材无须取得药品经营许可证，但经营中药饮片必须取得药品经营许可证。 部分中药材和中药饮片的区分标准并不明确，许多品种很难界定是药材还是饮片，使得非法经营者以经营中药材为幌子，无证经营中药饮片。,中药材及饮片质量的主要问题,以伪充真 真伪混杂 留有非药用部分 提取过的药材再销售 添加检测
10、成分饰伪 有害残留物超限 地区习用扩大 栽培变异,掺杂造假的质量问题,掺假品、混充品种： 酸枣仁、土茯苓、菟丝子、乌梅、乌梢蛇、五加皮、五味子、细辛、香加皮、小通草、辛夷、旋覆花、制草乌、制川乌、制乌梅、紫草、紫河车、金钱白花蛇、金银花、菊花、款冬花、六神曲、龙齿、龙骨、马勃、马钱子、麦冬、木香、秦艽、全蝎、肉苁蓉、桑寄生、山药、山楂、石菖蒲、水菖蒲、石斛、苏合香、防己、大黄、山豆根、酸枣仁、菟丝子、沙苑子、川贝母、桃仁（北方大甜杏仁）、沉香和檀香（其它含脂木材）、厚朴（其他树皮）、法半夏（水半夏）、海金沙、砂仁（砂仁米掺益智仁，壳砂仁加明矾增重）、柴胡（竹叶柴胡）、乳香、没药,染色掺假品种：
11、 朱砂粉、血竭、红花、西红花、黄芩片、黄连片 、松花粉、蒲黄、 制草乌 、乌梅、 冬虫夏草、天麻、菟丝子 增重掺伪品种： 白芨、猪苓片、桔梗片、防风片、羌活片、白鲜皮片、小通草、苍术片、杭菊花（用面粉挂浆）、升麻片、炮甲片、海马、水蛭、全蝎、土鳖虫、海金沙、僵蚕、紫河车 提取后：西洋参、杏仁、薏苡仁、益母草、淫羊藿、银杏叶、紫草 有批准文号的饮片（假冒）： 冰片、青黛、人工牛黄、阿胶、龟甲胶、鹿角胶、胆南星、神曲,有害残留物主要研究内容,重金属及有害元素残留 农药残留 真菌毒素残留 亚硫酸盐残留 非法染色与掺伪 辐照残留 其它：化学污染物、兽药、非法添加剂等,重金属及有害元素残留限量的规定汇总
12、,2010年版药典收载重金属及有害元素检测品种（9种） 山楂、丹参、甘草、白芍、西洋参、阿胶、金银花、枸杞子、黄芪,http:/ 2010年版附录就已收入了部分有机氯、有机磷、拟除虫菊酯三类农药的测定方法。 有机氯类农药（即氯代苯类、六六六、DDT）在我国农药使用的历史最长，它具有化学性质稳定，酯溶性大，残效期长（降解过程可达30 50年之久）。 农残限度要求：总BHC0.2mg/kg、总DDT 0.2mg/kg、PCNB 0.1mg/kg 甘草、黄芪,农药残留的规定,真菌毒素,36,易感染中药品种及相应毒素种类,黄曲霉毒素的毒性,黄曲霉毒素的种类目前已确定的有B1、B2、G1、G2、M1和M
13、2等17种，其中6种有强毒性，以B1为最强，M1、G1次之，较弱的有B2、G2、M2等 。,规定每1000g含黄曲霉毒素B1不得过5g，含黄曲霉毒素G2、黄曲霉毒素G1、黄曲霉毒素B2和黄曲霉毒素B1的总量不得过10g。,41,真菌毒素监测种类与品种,黄曲霉毒素分析方法,亚硫酸盐残留,人为因素造成 硫磺主要用于制造染料、农药、火柴、火药、橡胶、人造丝等。 工业硫磺：以石油炼厂气、天然气、焦炉气回收或者硫铁矿等制得 食品级硫磺（食品添加剂硫磺）：是以工业硫磺经加工、处理、提纯制得。两者的区别主要在于其有毒物质含量高低不同。,按照GB 31502010食品添加剂硫磺规定，食品添加剂硫磺的砷含量不得
14、超过1mg/kg，而合格品的工业级硫磺砷含量的限量为50mg/kg。,硫磺熏蒸的主要作用,硫磺燃烧产生二氧化硫，直接杀死虫卵、蛹等，抑制霉菌、真菌滋生，达到防虫、防霉作用。 二氧化硫与药材中的水分子结合形成亚硫酸，具有脱水、漂白作用。 二氧化硫使表皮细胞破坏，促进干燥，特别是产地在南方潮湿地区天麻、山药等。 亚硫酸具有还原作用，抑制氧化酶活性，使单宁类物质不致被氧化而变成褐色，达到保色、增色作用。使其外观改变，以次充好。 另外，作为食品添加剂用途更广泛。主要用作漂白、防腐、抗氧化。,硫磺熏蒸的毒性与危害,硫磺熏蒸后，在样品中以钾、钠、钙等元素的亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、亚硫酸氢盐等多种形式存在，毒
15、性以二氧化硫或亚硫酸钠表示。 从毒理学上来说，硫磺属低毒化学品，但其蒸汽及硫磺燃烧后发生的二氧化硫对人体有剧毒。 食用二氧化硫超标的食品,容易产生恶心、呕吐等胃肠道反应；此外,还可影响钙吸收,促进机体钙流失。 过量进食引起的急性中毒可出现眼、鼻黏膜刺激症状,严重时产生喉头痉挛、喉头水肿、支气管痉挛等,还可在人体内转化成一种致癌物质亚硝胺。,可能造成肝、肾脏器损害。 可能造成重金属残留增加。 过度熏蒸造成中药化学成分变化有相关报道： 硫熏后的川白芷香豆素类总含量下降明显 硫熏使白芍中单萜成分发生转化,硫磺熏蒸的毒性与危害,（药典委资料）,药典中收载硫熏品种情况,二氧化硫残留限量标准,习用硫熏药材
16、品种 山药、牛膝、粉葛、甘遂、天冬、天麻、天花粉、白及、白芍、白术、党参（共11种）,二氧化硫常用测定方法,比色法 滴定法 色谱法,中药材掺假、染色的主要方式和品种,增重掺假染色：红花 冬虫夏草、青黛等 劣质药材染色：五味子 蒲黄 延胡索 等 造假染色：西红花 血竭 朱砂 等,中药材掺伪染色现状,中药材掺伪染色现状,染色物的种类和化学结构特点,食用色素（合成水溶性色素） 合成染料 可溶于使用介质 纺织品着色 被纤维吸附、固着 有机颜料 不溶于使用介质 非纺织品着色 靠树脂、胶黏剂等于着色物结合 无机或矿物颜料,天然食用色素：焦糖色素、红曲红、高梁红、栀子黄、萝卜红、叶绿素铜钠盐、胡萝卜素、可可
17、壳色、姜黄等 合成色素：我国食品添加剂准许使用的合成色素有胭脂红、苋菜红、日落黄、赤藓红、柠檬黄、新红、靛蓝、亮蓝、二氧化钛（白色素）等。,苋菜红,亮蓝,赤藓红,染色剂的类别食用色素,合成色素的安全性,合成色素具毒性(包括毒性、致泻性和致癌性)。这些毒性源于合成色素中的砷、铅、铜、苯酚、苯胺、乙醚、氯化物和硫酸盐，它们对人体均可造成不同程度的危害。 我国1982年食品添加剂使用卫生标准，其中规定了只能使用5种合成色素，并规定了最大使用量。 合成色素的纯色素含量不得低于8599；砷1ppm; 铅10ppm; 铜20ppm; 苯酚5ppm，苯胺4ppm; 各种氯化物不应超过0.5等，这些规定是为了
18、限制色素中的杂质，以减少对人体的毒害。,合成染料的毒性,偶氮染料 ：致癌性、 过敏性 蒽醌类染料：癌诱变性、皮肤过敏性 三芳基甲烷类染料：致癌、对眼睛的刺激、对水生生物的毒性,中药材掺伪染色检测的技术,经验鉴别、理化鉴别、显微鉴别快速筛查 薄层色谱法定性鉴别、常规检测 高效液相色谱法定性鉴别、常规检测 液-质联用法结构鉴定、方法验证,国家食品药品监督管理局药品补充检验方法和检验项目批准件,共30个批件,国家食品药品监督管理局药品补充检验方法和检验项目批准件,三、提取物的质量控制,中药中的特殊原料 委托方应负责药材、饮片的来源和质量 委托方应对生产全过程进行质量控制 质量控制要求 人员、设备、取
19、样、标准物质、标准、方法、条件、记录、报告 内控标准：鉴别、含量、指纹图谱、溶剂残留,方法学验证新增修的方法应按“中药质量标准分析方法验证指导原则”的要求进行方法学验证。验证的全部数据与照片及图谱应附在质量标准起草说明中。,准确度 精密度重复性中间精密度重现性 专属性,检测限 定量限 线性 范围 耐用性,四、中成药的质量控制,不同阶段质量控制（贮存条件、标识、检验状态） 中间产品 半成品 成品 不合格物料：处理程序 检验：人员、设备、取样、标准物质、标准、方法、条件、记录、报告 对照品、标准物质管理： 管理制度：贮存管理制度、使用登记制度 供应、稳定性、赋值、溯源,2010年版中国药典所需标准
20、物质共计1754种，其中新增品种为405种。,2010年版中国药典一部：中药化学对照品：463中药对照药材： 369 848 对照提取物： 16 2010年版中国药典二部： 1754标准品： 36 对照品： 870 906,国家药品标准物质的供应情况,中化标准物质的使用,中化标准物质用于药用物质和药物制剂的鉴别、检查和含量测定。一、标准物质适用于规定的用途；不能保证规定以外的其它用途的适用性。如果将一个标准物质用于规定用途以外的其它任何特定用途，必须彻底证明该标准物质在新用途中的适用性。二、一个标准物质所赋的所有量值只在规定用途中使用有效，不保证用于其它用途。如HPLC、UV三、对照品的使用基
21、本原则是提供一次使用量，打开包装后立即使用。其它情况下的使用由分析人员负责。四、不建议对标准物质配制的对照溶液进行储存，除非用户能证明该对照溶液的适用性。对照品溶液的稳定性考察，制定合理的效期,稳定性问题 桂皮醛,油状液体 白色结晶,空气（O2）,赋值使用及有关问题,1999年中药新药研究的技术要求：含量用， 纯度98.0% 鉴别用 ，纯度95.0%2006年之前，符合上述要求的即发放使用。含量测定用对照品在使用条件下含量按100%计2007年后，根据国内外技术要求，含量测定用中药化学对 照品赋值使用。参照世界卫生组织有关化学对照品指南和国际通 用方法定值。,中药化学对照品的赋值,1、质量平衡
22、法含量=色谱纯度（1-水分-残留溶剂-炽灼残渣）用绝对方法测定的纯度（差示扫描量热法，相溶度分析方法，针对特定基团的检测方法）只作为色谱法测定纯度的支持和佐证，不参与标准物质定值的运算。 2、量值传递法使用已赋值的标准物质给被标定标准物质赋值的方法。,中化标准物质的包装和储存要求,包装和储存情况和标准物质的质量稳定性密切相关。包装原则：减少接触包材、空气、光。中化包装：螺口瓶、安瓿瓶。贮藏要求：低温、干燥、避光室温 25冷处 210冷冻 -205,标签及说明书,使用说明书式样及说明 批号：111910-201001木通苯乙醇苷B（荷苞花苷B） Calceolarioside B,分子式：C23
23、H26O11 分子量：478 木通苯乙醇苷B (Calceolarioside B)对照品系供中国药典2010年版一部木通及野木瓜等项下鉴别或含量测定用，含量以91.5%计。 包装：棕色安瓿瓶 装量：每支约20毫克。 保存条件：干燥密闭、避光、冷冻保存。 注：本品有引湿性，打开包装后一次使用完毕。,中化标准物质的溯源性,批号 来源 配制时间 浓度 人员,检验记录要求,记录目的：报告依据，具可追溯性，还原检验真实过程 原料（药材、饮片）、中间产品、成品检验记录 信息全面：名称、编号、批号、规格、数量、时间 格式规范： 记录完整：项目、方法、条件、人员 数据真实：原始 结果准确： 结论明确：,结 语,药材、饮片质量是成药质量的前提 合理生产工艺是产品质量的保证 包装及储运对产品质量产生影响 正确理解药品标准：药品标准是用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定,结 语,生产是关键、检验是手段 真实、客观 做所写、写所做,谢 谢！,谢 谢！,
