1、第六章 职业性致癌因素 与职业性肿瘤,Occupational carcinogens & Occupational tumors,主讲教师：姚三巧,概述-研究进展,研究历史阶段：第一阶段：1775年英国外科医生P.Pott首先报告扫烟囱童工成年后易患阴囊癌开始，至1895年德国医生Rehn发现染料业工人的膀胱癌-发现肿瘤的职业线索。,德国的扫烟囱工人,染料可致膀胱癌，欧盟禁用22种染发成分,The history of PAHs exposed workers. The oldest occupational cancer,When my mother died I was very you
2、ng,And my father sold me while yet my tongue . Could scarcely cry “ weep! weep! weep! weep!“ So your chimneys I sweep & in soot I sleep. -The Chimney Sweeper (Songs of Innocence） William Blake ， 1789 ,A little black thing among the snow: Crying weep, weep, in notes of woe! Where are thy father & mot
3、her! say! They are both gone up to the church to pray. The Chimney Sweeper (Songs of Experience), 1794,概述-研究进展,第二阶段：19151918年日本人山极与市 川用煤焦油涂布家兔耳朵，诱发出皮肤癌-开 创了实验性肿瘤研究的先例。,概述-研究进展,第三阶段：1945年英国医生Case通过对英 国染料业的流行病学调查，表明-萘胺、联苯 胺具有致癌性-开始了职业肿瘤的病因研究。,概述-研究进展,第四阶段：二次世界大战后至今。开展大规模致癌筛选实验；建立了肿瘤发病和死亡登记制度；对肿瘤的发生过程、
4、机制、预防和干预 措施进行了研究，逐步建立了预测制度。,概述-研究进展,我国1981年开始成立全国肿瘤协作调查组，对行业进行了大规模的肿瘤流行病学调查，到1987年提出将以下八种职业性致癌因素导致的肿瘤作为法定职业性肿瘤。,概述-研究进展,1.苯所致的白血病 2.联苯胺所致的膀胱癌 3.砷所致的皮肤癌和肺癌 4.铬酸盐所致的肺癌 5.氯乙烯所致的肝血管肉瘤 7.石棉所致的胸腹膜间皮瘤 8.焦炉逸散物所致的皮肤癌,第一节 职业性致癌因素Occupational carcinogens,一、职业性致癌因素概念,职业性致癌因素（occupational carcinogen）：指工作环境中长期接触的
5、能够引起肿瘤的因素。,（二）职业性致癌因素的分类,1.按性质分为物理性（5%）化学性（90%）生物性（5%）,（二）职业性致癌因素的分类,2.按化学结构分为： 无机化合物 有机化合物芳香烃多环烃高分子化合物单体氨基偶氮染料类亚硝胺类其他,（二）职业性致癌因素的分类,3.按在致癌过程中需要代谢活化分为 前致癌物、中间致癌物、终致癌物 直接致癌物、间接致癌物,（二）职业性致癌因素的分类,4.按致癌阶段分为 启动剂、促进剂 完全致癌物、不完全致癌物 辅助致癌物,（二）职业性致癌因素的分类,5.按资料的完整程度分为 确认致癌物（proved carcinogen） 可疑致癌物（suspected ca
6、rcinogen） 潜在致癌物（potential carcinogen）,指在流行病学调查中已有明确证据表明对人有致癌性的理化物质或生产过程。,一类是动物实验证据充分，但人群流行病学调查资料有限；另一类是与人类血缘关系相近的灵长类动物中致癌试验阳性，对人致癌可能性较大，但缺少对人的致癌证据。,这类物质在动物实验中已获得阳性结果，但人群中尚无资料表明对人有致癌性。,（二）致癌机制,1.体细胞突变学说 2.基因突变学说 3.病毒学说,(三)职业性致癌因素的识别和确认,1、流行病学调查因果关系的判定依据： （1）因果关系的强度：RR、罕见肿瘤高发 （2）因果关系的一致性 （3）接触反应关系 （4）
7、生物学合理性 （5）时间依存性,(三)职业性致癌因素的识别和确认,流行病学研究的局限性： 1.人群流动使失访率增加； 2.很难确定接触剂量； 3.单一暴露的研究组和对照组难以找到； 4.长潜伏期需延长随访时间； 5.缺乏相对敏感的流行病学研究方法。导致因果判断缺乏准确性，甚至出现错误结果和结论。,(三)职业性致癌因素的识别和确认,2、临床观察通过临床诊断和观察到的肿瘤，分析和探索其发生的环境因素，也是识别和判定职业性致癌因素的重要方法之一。,(三)职业性致癌因素的识别和确认,3、实验研究用可疑致癌物作动物诱癌试验和体外实验，观察能否诱发与人类相似的肿瘤或判断是否具有致突变或诱导染色体损伤的能力
8、，从而推断其致癌性，也是识别和判定职业性致癌因素的重要方法之一。,(三)职业性致癌因素的识别和确认,IARC对动物诱癌实验的要求： 1.用两种动物（一般为大鼠和小鼠），雌雄各半。 2.每个实验组和相应对照组要求有足够动物数，每种性别至少50只。 3.给药和观察时间必须能够超过该种动物的期望寿命的大部分(大鼠和小鼠一般2年)。 4.实验至少有高、低两个剂量组，高剂量组接近MTD，条件允许最好设三个剂量组。 5.结果的确定要源于足够数量的病理学检查。 6.用合适的方法对资料进行统计学分析。,(三)职业性致癌因素的识别和确认,IARC建立的判断动物致癌试验的标准： 1.证据充分：恶性肿瘤发病率增加在
9、多种属动物；多实验（不同途径或不同剂量）；不同部位或不同肿瘤类型，或发生年龄差异；其它：存在剂量-反应关系，体外试验或化学结构提供佐证。 2.有限证据：显示该物质有致癌性，只限于一种动物或单一实验；剂量不足或接触时间不充分；同时产生自发的恶性肿瘤。 3.不充分证据：质量或数量限制，研究结果无法解释；实验限制结果为显示致癌作用。 4.无资料。,第二节 职业性肿瘤 Occupational Tumors,一、概念,职业性肿瘤（occupational tumor）：指工作中长期接触致癌因素，经过较长潜伏期而患某种特定的肿瘤。,二、职业性肿瘤的特点,1、病因明确2、有一定的潜伏期3、阈值问题4、剂量
10、-反应关系5、好发部位及病理类型,三、职业性肿瘤的诊断,1、肿瘤诊断明确（1）必须是原发性肿瘤。（2）肿瘤的发生部位与所接触致癌物的特定靶器官一致。（3）经细胞病理或组织病理检查，或临床影像检查，或腔内镜检查等确诊。,三、职业性肿瘤的诊断,2、 有明确的职业性致癌物接触史（1）接触致癌物的年限符合诊断细则的相关规定。（2）肿瘤发病潜隐期符合诊断细则的相关规定。（3）结合工作场所有关致癌物接触状况综合判断。,四、八种法定职业性肿瘤诊断细则,1石棉所致肺癌、间皮馏（1） 肺癌A 原发性肺癌诊断明确。B 接触石棉粉尘累计工龄7年以上(含7年)。C 潜隐期10年以上(含10年)。D 石棉肺合并肺癌者即
11、可诊断。,四、八种法定职业性肿瘤诊断细则,（2）间皮瘤A 必须有细胞病理学诊断。B 接触石棉粉尘累计工龄1年以上(含1年)。C 潜隐期15年以上(含15年)。,四、八种法定职业性肿瘤诊断细则,2联苯胺所致膀恍癌 A 原发性膀恍癌诊断明确。 B 生产或使用联苯胺人员累计接触工龄1年以上(含1年)。 C 潜隐期3年以上(含3年)。 D 联苯胺接触人员所患肾盂、输尿管移行上皮细胞癌可参照本标准。,四、八种法定职业性肿瘤诊断细则,3苯所致白血病A 经细胞病理学检查确诊。B 苯作业累计接触工龄1年以上(含1年)。C 潜隐期1年以上(含1年)。D 如有慢性苯中毒史者所患白血病即可诊断。,四、八种法定职业性
12、肿瘤诊断细则,4氯甲醚所致肺癌 A 原发性肺癌诊断明确。 B 生产和使用氯甲醚(-氯甲醚或工业品一氯甲醚)累计接触工龄1年以上(含1年)。 C 潜隐期4年以上(含4年)。 D 工作场所中甲醛、盐酸及水蒸气共存时产生的二氯甲醚所致肺癌可参照本标准。,四、八种法定职业性肿瘤诊断细则,5砷所致肺癌、皮肤癌（1）肺癌A 原发性肺癌诊断明确。B 含砷采矿及冶炼累计接触工龄3年以上 (含3年)。C 潜隐期6年以上(含6年)。,四、八种法定职业性肿瘤诊断细则,（2） 皮肤癌A 发性皮肤癌诊断明确。 B 无机砷作业接触工龄5年以上(含5年)。C 潜隐期5年以上(含5年)。D 有慢性砷中毒病史者所患皮肤癌即可诊
13、断。,四、八种法定职业性肿瘤诊断细则,6氯乙烯所致肝血管肉瘤 A 病理组织学诊断为原发性肝血管肉瘤。 B 从事聚氯乙烯生产，有明确的氯乙烯单体接触史，累计接触工龄1年以上(含1年)。 C 潜隐期1年以上(含1年)。,四、八种法定职业性肿瘤诊断细则,7焦炉工人肺癌 A 原发性肺癌诊断明确。 B 焦炉工累计接触工龄1年以上(含1年)。 C 潜隐期10年以上(含10年)。,四、八种法定职业性肿瘤诊断细则,8铬酸盐制造业工人肺癌 A 原发性肺癌诊断明确。 B 从事铬酸盐制造累计接触工龄1年以上(含1年)。 C 潜隐期4年以上(含4年)。,五、处理原则,1 脱离致癌物的接触。 2 按恶性肿瘤积极治疗，定
14、期复查。 3 需劳动能力鉴定者，按GB/T16180处理。,第三节 常见的职业性肿瘤The Common Occupational Tumors,一、职业性呼吸道肿瘤,在职业性肿瘤中，呼吸道肿瘤占极高的比例。常见的致癌物质有砷、石棉、煤焦油类物质、氯甲醚类、铬、镍、芥子气、异丙油、放射性物质等。吸烟对呼吸道肿瘤有明显的影响或有相乘作用.,二、职业性皮肤癌,这是最早发现的职业肿瘤，约占人类皮肤癌的10%。职业性皮肤癌与致癌物的关系，往往是最直接、最明显，经常发生在暴露部位和接触局部。能引起皮肤癌的主要化学物由煤焦油、沥青、蒽、木馏油、页岩油、杂酚油、蜡、氯丁二烯、砷化物等。以煤焦油类物质所致接触
15、工人的皮肤癌最多见。,二、职业性皮肤癌,煤焦油、沥青、蒽、木馏油、页岩油、杂酚油等可出现前驱皮损。无机砷化物早期可出现癌前病变。长期接触X射线，早期出现X线皮炎，在此基础上可出现癌变。,三、职业性膀胱癌,此类肿瘤在职业性肿瘤中也占相当的地位。高危职业有：生产萘胺、联苯胺、和4-氨基联苯的化工行业。以萘胺、联苯胺、为原料的染料、橡胶添加剂、颜料等制造业，使用芳香胺衍生物作为添加剂的电缆、电线行业。联苯胺致膀胱癌的发病率为3%-71%。,四、其他,苯致白血病多见于接触苯后数年至20年，短者仅4-6个月，长者达40年，以急性粒细胞性白血病最常见，也可引起红白血病。氯乙烯致血管肉瘤多见于接触氯乙烯的清
16、釜工，潜伏期10-35年不等。,第四节 职业性肿瘤的预防原则The Preventive Principle of Occupational tumors,一、加强对职业性致癌因素的控制和管理,1.建立致癌物管理登记制度2.对环境中致癌物浓度进行经常性定期监测，准确估计人体接触水平3.改革工艺流程，加强卫生技术措施,一、加强对职业性致癌因素的控制和管理,不接触或减少接触致癌物是预防职业癌的上策，属于一级预防，其效果最好。公认的职业致癌物判明在生产环境中致癌物浓度，使其不超过容许浓度，加强工人个体防护，即可取得效果。,一、加强对职业性致癌因素的控制和管理,致癌因素不明时，加强生产环境通风排毒和个
17、体防护。 改革生产工艺，减少粉尘烟雾，降低环境中有害物质浓度，不断提高生产自动化、机械化、密闭化的程度，生产者避免或减少直接接触已知的致癌因素。,二、健全医学监护制度,对肿瘤高危人群进行医学监护：(1)筛检方法易行且敏感(2)可能检出肿瘤前期的异常改变或在早期阶段的肿瘤。(3)备有有效的干预措施足以降低“早期”肿瘤的发病率和死亡率尿沉渣脱落细胞涂片检查对早期诊断职业性膀胱癌。,三、加强健康教育提高自我防护能力,1.处理致癌物时，应严防污染厂外环境2.工作服应集中清洗、去除污染，禁止穿回家3.许多致癌物与吸烟有协同作用，应在接触人群中宣传戒烟。,四、建立致癌危险性预测制度,对人的观察,动物实验,
18、阴性,可疑,阳性,阳性,可疑,阴性,危险预测,重复实验,制定措施 严格控制,流行病学监护,五、制定职业接触限值-石棉（温石棉）,国家 石棉纤维计数(f/ml)挪威 0.1瑞典 0.2丹麦 0.3英国、赞比亚 0.5德、法、意、加 1.0中国 0.8 , 1.5,五、制定职业接触限值-苯,国家 接触限值（TWA, STEL)(mg/m3)澳大利亚 30丹麦 30芬兰 32德国 26日本 32，80荷兰 30瑞典 16，30美国 30，75原苏联 5中国 40,五、制定职业接触限值-六种(mg/m3),六、职业性肿瘤的化学预防,VER（美多芬）使胃癌细胞逆转（电镜）,灌胃前,灌胃后,肝SMC-77
19、21细胞的隧道扫描电镜图 A: 对照； B:香豆素处理72小时.,A,B,VER抑制黑色素瘤细胞向小鼠肺部转移，肺中黑色素瘤细胞克隆减少,平均存活时间显著延长。（Ohno等, 2002, Biol. Pharm. Bull. 25(5):666-668）,VER抑制血管生成 (Watenberg et al. Lab Invest，2003, 83(1)：87-98) 血管生成： 1.癌疯长的保障 2.癌转移成功的关键,VER治疗(ip)裸鼠肿瘤,对照,总甙对 照美 多 芬总 甙,美多芬,复习思考题,1.职业性肿瘤的研究进展如何？ 2.职业性致癌因素的分类方法。 3.职业性肿瘤的特点。 4.职业性致癌因素的识别方法。 5.职业性肿瘤的诊断、处理及防治原则。 6.我国法定的八种职业性肿瘤的诊断。,
