肺癌的术后放疗.doc

1、非小细胞肺癌的术后放疗非小细胞肺癌的总体治疗原则仍以争取手术切除为核心部分，但即使是能够完全切除的非小细胞肺癌，其 5 年生存率也只有 40%左右，故综合治疗一直是一个重要的研究领域。而术后放疗作为主要的综合治疗手段之一已在临床应用很长时间。但其效用在英国医学研究会 1998 年的荟萃分析发表以后受到很大的怀疑，一方面是临床证据的缺乏，而另一方面却是临床上经验性的广泛使用。本文综合目前的临床证据及最新进展，对此进行探讨。1 既往随机临床研究肺癌研究组（The Lung Cancer Study Group, LCSG）1986 年于新英格兰医学报道了一个三期临床试验，探测术后放疗在根治切除的、

2、期肺鳞癌中的应用价值。共 210 例合格患者随机分为单独手术组和术后放疗组，术后放疗总量 50Gy,每次分割 2Gy。结果显示两组间总生存率相似，术后放疗不能提高生存率；术后放疗组共 38 人出现局部复发或全身转移，单独手术组为 51 人，无统计学差异（P0.188） ；但如将局部复发定义为首次复发位于同侧肺或纵隔，结果放疗组只有 1 人，而单独手术组为 21 人（P0.001） ；进一步的亚组分析显示对于 N2 患者术后放疗明显降低了复发率（包括局部复发和远处转移，P0.05 ） 。英国医学研究会（MRC）也随机分组了根治切除的、 期肺癌患者 308 例，一组为单独手术组，一组为术后放疗组，

3、放疗剂量 40Gy。该研究组要求临床医师在记录局部复发时将患者分为明确局部复发、疑似局部复发及无局部复发三种。结果显示两组之间的总生存率及局部复发率均无显著差别，但对于明确局部复发患者的复发时间分析放疗组要明显长于单独手术组（p=0.04 ）,在亚组分析中发现在 N2 患者中生存率有提高的趋势，但没有统计学差异（3 年生存率 21%:36%,p0.18） 。中国医学科学院肿瘤医院汪楣教授和冯勤付教授先后报道了一组 366 例 N1 和 N2 患者，随机分组为观察组和术后放疗组，共 69 例因为各种原因出组，观察组和术后放疗组的胸部复发率分别为 33.2%和 12.7%(P0.01)，观察组的

4、3 年、5 年生存率分别为50.2%、 40.5%，术后放疗组分别为 51.9%、43.4% （P0.56）,对于 T34N1M0 的患者生存率有提高的趋势（p = 0.092） 。然而也有一些临床试验却没能得出近似的结果，如 Dautzenberg 等进行了一个临床研究，共入组 728 例根治性切除后 NSCLC 患者，其中期 220 例，期 180 例，期 327例，随机分组为术后放疗组或单独手术组，术后放疗采用钴机或直线加速器，总剂量60Gy，10MV 以上的射线采用每周 4 次，每次 2.5Gy 的照射方案，10MV 以下的射线采用每周 5 次，每次 2Gy 的照射方案。结果显示两组的

5、 2，5 年生存率分别为 62%,43%(单独手术组) 、 55%,30%(术后放疗组) ，P 0.002，单独手术组的生存明显高于术后放疗组；单独手术组的 101 例局部复发，术后放疗组 84 例局部复发，无明显统计学差别（P0.28） ；进一步的分析显示两组间肿瘤相关死亡率是近似的，单独手术组是 194 例，术后放疗组是190 例，总生存率上的显著差别主要来源于夹杂症死亡（Intercurrent deaths） ，全组共 95 例死于夹杂症，其中 24 例在单独手术组，72 例在术后放疗组（P=0.0001 ） ，5 例治疗相关死亡全部发生在术后放疗组（1 例猝死，1 例喀血，2 例放射

6、性肺炎，1 例放射性脊髓炎引起截瘫） ，其他的主要是心肺方面的并发症。基于这些争议，MRC 在 1998 年完成了一个荟萃分析，共总结了 9 个三期临床试验中的 2128 例患者，单独手术组 1072 例患者中 661 例死亡，而术后放疗组 1056 例患者中 707例死亡，术后放疗组相对于单独手术组死亡风险增加 21%（HR:1.21, 95%CI:1.08-1.34,P=0.001）,2 年生存率降低 7%(55%:48%)。进一步的亚组分析显示对于期患者术后放疗对生存有明显的负作用，对于期患者有降低局部复发率的趋势但尚不能确定其有益还是有害。随后意大利 trodella 等于 2002

7、年发表了三期临床试验，该作者对 104 例病理证实的期 NSCLC 患者进行了术后放疗，该试验设计的比较精巧，手术均由同一手术组完成，照射范围只包括残端和同侧肺门，平均照射野面积只有 50cm2，均采用 6-10Mv 的直线加速器四野照射，结果显示术后放疗组的局部复发率、5 年无病生存率及总生存率发别为2.2%,71%及 67%，而单独手术组分别为 23%、60%及 58%，p 值分别为0.0019，0.039，0.048。2005 年 MRC 将这个临床试验收入荟萃分析重新分析后提出：术后放疗的死亡风险相对单独手术组上升 18%，这个试验的发表并没有改变 98 年荟萃分析的结论。关于这个荟萃

8、分析有许多的争议，例如：9 个试验中有 7 个使用钴机进行照射，而目前已经公认钴 60 并非合适的胸部肿瘤照射源；临床试验的时间跨度太大；病理 N0 的患者也被许多试验入组；大部分的试验不是采用 CT 作为放疗的基准；心肺并发症的比例过高；化疗使用少等等。Debevec 的评论具有一定的代表性：病理、期的 NSCLC 生存较好，分期明确，故术后放疗的价值可能难以体现，但期尤其是 N2 却情况不同，生存差，病理分期由于对侧纵隔的原因而有可能不准确，对这部分患者如果用荟萃分析的方法与、期的病人混杂起来就会使术后放疗的价值被“稀释” ，有必要对这部分病人进行一个三期临床试验以证明其价值。综上所述：对

9、于期 NSCLC，虽然有小型的试验有不同意见，但大多数既往三期临床试验结果显示术后放疗不能够提高生存率，甚至对生存率有负性影响；而对于期、期尤其是 N2 患者多数临床试验均显示出术后放疗可以降低局部区域复发率，但均未显示出对总生存率的益处。表 1 非小细胞肺癌术后放疗的随机临床试验机构/作者 病例数 病期 放疗设备 放疗剂量分割时间Van houtte 175 钴机 60Gy/30f/6wLCSG 773 230 和 钴机和直线加速器 50Gy/25-27.5f/5-5.5w汪楣等 317 和 钴机和直线加速器 60Gy/30f/6wDebevec 74 直线加速器 30Gy/10-12f/2

10、wLafitte 163 钴机和直线加速器 45-60Gy/22.5-30f/6wMRC LU11 308 和 钴机和直线加速器 40Gy/15f/3wEORTC 08861 106 和 直线加速器 56Gy/28f/5.5wGETCB 04CB86 189 钴机和直线加速器 60Gy/24-30f/6wGETCB 05CB88 539 钴机和直线加速器 60Gy/24-30f/6wMayer 155 直线加速器 50-56Gy/25-28f/5-5.5wDautzenberg 728 、A 钴机和直线加速器 60Gy/24-30f/6w冯勤富等 365 和 钴机和直线加速器 60Gy/30f

11、/6wTrodella 104 直线加速器 50.4Gy/28f/5.5w表 2 既往随机临床试验生存率及局部复发率机构/作者 病例数 5 年生存率 P 值 局部复发率 P 值Van houtte 104（S） 43 1971（S+R） 24NS4NSLCSG 773 108（S） 39 0.678 19.4 0.001102（S+R） 40 1CAMS 162（S） 40.5 33.2134（S+R） 43.40.5612.70.01Debevec 39（S） 20 1635（S+R） 32NS28NSLafitte 82（S） 37a 3781（S+R） 22NS21NSMRC LU11

12、154（S） 22 47b154（S+R） 24NS38NSEORTC 08861 54（S） 34a 5452（S+R） 26NS46NSMayer 72（S） 20.4 23.683（S+R） 29.7NS60.01Dautzenberg 355（S） 43 28.5373（S+R） 300.00222.50.28Trodella 53（S） 58 2351（S+R） 670.0462.20.0019a:数据来源于荟萃分析，为截至随访日期实际生存或未复发病例数。b：手术组包括 45 例明确局部复发及 28 例疑似局部复发，放疗组包括 27 例明确局部复发及 31 例疑似局部复发。2 200

13、5 年 ASTRO 会议最新进展在 2005 年的 ASTRO 年会上，耶鲁大学的 Lally 报告了他们的最新研究成果，为了确定术后放疗在、期 NSCLC 根治术后的应用价值，作者从 SEER 数据库中筛选了从1988 年至 2001 年确诊为、期 NSCLC 患者 6953 例，其中采用术后放疗的患者共 3390例（48.76%） 。观察指标是总生存率（OS ）及疾病专项生存率(DSS)。入组标准主要为：未接受过除术后放疗以外的放射治疗，手术为根治性切除，N3 患者出组，为了避免围手术期死亡的影响，手术后 3 月内死亡的患者均出组。作者在单因素分析中发现，肿瘤直径3cm、T 分期晚（ T3

14、,T4） 、淋巴结阳性、 3 个或更多的阳性淋巴结、非支气管肺泡癌、术后放疗的使用等因素均提示总生存率差，但进入多因素分析时后两者却未保持其统计学差异。当对疾病专项生存率分析时发现无论是在单因素分析还是在多因素分析中术后放疗均提示 DSS 差；对 N2 患者的亚组单因素分析发现术后放疗可以提高总生存率（P=00029）及疾病相关生存率（P=P.0336 ） ，行术后放疗的 N2 患者的 5 年生存率为 26.91.4%，不行术后放疗的则为 18.72.0%，疾病专项生存率则分别为 351.6%及 25.82.4%。多因素分析显示术后放疗对于 N2 患者明显提高了 OS （HR:0.826, C

15、I:0.736-0.926, P=0.0011）及 DSS （HR:0.854, CI:0.751-0.970, P=0.0150） 。作者提出：术后放疗似乎对病人总生存并无不利影响，但术后放疗组的 DFS 明显降低，这可能是由于在临床实践中对于有更多预后不良因素的早期肺癌医师往往推荐行术后放疗的缘故，而对于 N2 患者，术后放疗既能够提高总生存率也能够提高疾病专项生存率。MKSCC 的 Bekelman 等也报告了一项研究结果，由于 MRC1998 年荟萃分析的发表，术后放疗的争议很大，作者因此从 SEER 数据库中检索了从 1988 年至 2001 年间 NSCLC的根治性切除患者，其中

16、N0 为 15230 人，N1 为 3972 人， N2 为 1927 人。总体上 N0 患者只有 7%行术后放疗，N1 和 N2 分别为 45%和 59%；但在比较了荟萃分析发表前的 1995 年和发表后的 2001 年的数据后发现术后放疗的使用比例有了明显的下降，N0 患者从 8%下降为 3%,N1 患者从 44%下降至 23%，N2 患者从 63%至 42%。作者将使用术后放疗的患者分为三个年龄段，45-59 岁， 60-74 岁，大于 75 岁，结果发现无论是在 N1 还是 N2 患者中45-59 岁年龄段的患者术后放疗的使用比例明显高于后两个年龄段。作者基于以上结果提出：术后放疗的使

17、用比例在 1998 年荟萃分析发表后已经明显下降，但在 N1 和 N2 的患者中仍是经常使用的治疗手段，年轻患者的术后放疗使用比例更高，鉴于临床使用上的分歧，有必要对术后放疗的收益和损伤做进一步的研究。MKSCC 的 vishal 等比较了两维放疗、三维适形放疗、四野调强、五野调强对心脏和肺受量的影响。作者选取了不同部位的局部晚期非小细胞肺癌根治术后患者 23 例，采用以上技术各做一份治疗计划，总量为 50.4Gy。其中前两者均采用相同的剂量分配和照射野角度，前三者均采用相同的照射野角度，结果显示平均心脏剂量四种方法分别为20.6Gy、13.4 Gy、13.4 Gy、12Gy；肺平均剂量分别为

18、 11.8 Gy、6.6 Gy、7.4 Gy、8.5Gy；肺 V20 分别为 20.3%、10.1% 、14.0% 、11.0%。作者认为三维适形放疗和调强放疗相比明显降低了心脏的放射剂量，对于隆突下或下叶病变，调强放疗较三维适形放疗可以进一步降低心脏剂量。两维放疗的平均肺剂量明显高于其他技术，后三种放疗技术之间的平均肺剂量并无差异。3 展望Dautzenberg 等的研究由于其过高的夹杂症死亡率及巨大的病例数在相当程度上影响着 MRC 荟萃分析的结论，故对于根治术后放疗的争议实际上趋向于两点：疗效和夹杂症死亡。关于前者越来越多的学者已经倾向于既不能将术后放疗应用于整个 NSCLC 根治术后的

19、患者，也不能根据 MRC 的研究结论一概不予治疗，而应视不同的亚组结合患者的自身状况决定，如 N2 期，支气管切缘不足，预期生存长及治疗耐受性好等，但由于缺少临床证据，尤其是对于 N2 期患者需要做进一步的大规模三期临床试验以证实术后放疗疗效，由于根治术后的化疗已经证明其对生存的益处，试验设计上考虑到与化疗的综合可能更有利于入组。对于后者的研究主要集中在两个方面，一方面，如 Wakelee 等将 E3590 临床试验中的患者的长期随访结果与正常人群的夹杂症死亡对比后发现术后放疗或术后放化疗并未增加病人的夹杂症死亡。另一方面如 MKSCC 的研究结果显示，改进后的放疗技术可以更好地保护正常器官，而对于纵隔淋巴结照射观念的更新也有助于正常器官的保护。综上所述，合理的患者选择加上改进的放疗技术与照射野设计很可能最终证明术后放疗在 NSCLC 患者中的应用价值。