1、免疫耐受,免疫耐受（Immunological tolerance）：机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的特异性无应答现象。免疫缺陷（Immunodeficiency）：非特异性低应答或无应答状态。耐受原-引起免疫耐受的抗原。自身组织抗原 天然诱导耐受；非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等) 免疫原 特异性免疫应答耐受原 无特异性免疫应答,第二节 免疫耐受形成的机制 一. 固有性免疫耐受 - 两种机制：A.吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体；B.NK细胞存在抑制性受体。 (一)吞噬细胞对自身抗原的耐受吞噬细胞 (甘露糖受体） 识别微生物(甘露糖) 杀死微生物；不识别正常细胞（无相
2、应甘露糖或被遮盖） 不杀伤正常细胞。杀伤异常细胞： A.红细胞衰老死亡 唾液酸结构消失 暴露N-已酰葡糖胺 被吞噬细胞识别吞噬；B.理化因素(如射线、药物等) 细胞结构改变 被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞。,(二)NK细胞对自身抗原的耐受- 存在KAR和KIR,只杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞，不杀伤正常细胞。病毒感染细胞 KIR识别分子(如 MHC-I类分子)表达 抑制性信号不足 被NK细胞杀伤。NK细胞KIR表达 自身免疫病。,二.中枢免疫耐受中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。A.胸腺内发育中的T细胞 阳性选择和阴性
3、选择 识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。B.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞) 阴性选择 识别自身抗原的未成熟B细胞克隆消除或处于无反应性(anergy)状态。,三.外周免疫耐受在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自 身或外源性抗原形成的耐受。产生机制可归纳为六个方面：1.克隆无反应性导致耐受；2.活化诱导的细胞死亡导致耐受；3.克隆忽视导致耐受；4.免疫调节细胞所致耐受；5.独特型网络的致耐受作用；6.新学说-危险模式假说的提出。,1.克隆无反应性（clonal anergy）导致的耐受指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR或mIg表达，但对该抗原呈功能上无应
4、答或低应答状态。 （1）成熟T细胞 活化信号(两种)之一缺乏 T细胞不活化，处于无反应状态。A. 自身组织(外周)抗原浓度低 刺激信号弱 T细胞不活化；B. APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异常 提供第二信号不足；C. 活化T细胞(自身反应性)表达CTLA-4 与B7分子结合 抑制性信号 T细胞不活化。,T细胞克隆无能,（2）成熟B细胞 缺少刺激信号 处于无反 应状态。自身反应性T细胞被清除或无功能 无第二信号刺激B细胞 B细胞的活化抑制。,B细胞克隆无能,2.活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death, AICD）导致的耐受FasL(
5、自身反应性T细胞) + Fas(自身反应性B细胞) 启动AICD 针对自身抗原的细胞消除。动物实验证明：如果Fas基因和FasL基因发生突变, 引起自身免疫病。 3.克隆忽视（clonal ignorance）导致的耐受“隐蔽抗原”（如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱性蛋白、晶体、精子等） 不与免疫细胞接触 逃避免疫系统作用。,4.免疫调节细胞所致的耐受调节性T细胞 分泌TGF-、IL-10、IL-4等抑制性细胞因子 抑制Th和CTL、B淋巴细胞的免疫应答，维持自身耐受。,5.独特型网络的致耐受作用 可能机制为： 独特型抗原决定簇(B细胞)+抗独特型抗体 B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制； 独特型抗原决定
6、簇(T细胞)+抗独特型抗体 T细胞活化受抑制。,6.新学说 - 危险模式(danger model)假说认为机体免疫系统并不能区分“自己”和“非己”，只区分危险信号。危险信号来源：损伤、异常死亡细胞；微生物的产物。预存型：如甘露糖和线粒体；诱导型：如热休克蛋白。 机制：危险信号 活化APC 活化T细胞 引起免疫应答；无危险信号 APC未活化 T细胞耐受。,第三节 人工诱导免疫耐受形成一.人工诱导免疫耐受形成的意义1.用于自身免疫病治疗：A.髓磷脂碱性蛋白(MBP,口服) 小鼠 治疗实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）；B.胰岛素 治疗非肥胖性糖尿病（NOD）。 2. 用于超敏反应性疾病治疗：脱敏
7、疗法治疗I型超敏反应。3. 器官移植预防与治疗：单体抗原或免疫抑制剂（静脉） 受者(移植前) 对移植物的耐受(一定程度)。,二.人工诱导免疫耐受形成的条件 (一)抗原方面1.抗原的性质(1)结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。(2)表位不同鸡卵溶菌酶(天然,含N端表位) 诱导Ts细胞活化 致免疫耐受；鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸） 诱导Th细胞活化 辅助B细胞产生Ab。2.抗原的剂量小剂量TD-Ag T细胞耐受大剂量TD-Ag和TI-Ag T细胞和B细胞耐受,表12- 1 低带耐受和高带耐受的主要特征低带耐受 高带耐受诱生抗原 小剂量TD抗原 大剂量TD或
8、TI抗原 参与细胞 T细胞 T和B细胞 产生速度 快，1天 慢，815天 持续时间 长,120135天 短，4050天,3.抗原注射的途径诱导耐受: 经鼻内、口服、静脉注射 腹腔注射 皮下及肌肉注射。4.抗原在体内的持续时间抗原持续刺激 免疫耐受；抗原消失 免疫耐受逐渐消退。5.不添加佐剂抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免疫 应答。,（二）机体方面的因素1.免疫系统的成熟程度抗原 胚胎期或新生期 易诱导免疫耐受；抗原 成年期 不易诱导免疫耐受。2. 动物的种属和品系不同种属：大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受；家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。同一种属不同品系：HGG(0
9、.1mg) C57BL/6小鼠 产生耐受性；HGG(1.0mg) A/J小鼠 产生耐受性；HGG(10mg) BALB/c小鼠 产生耐受性。,3.免疫抑制措施主要有： 亚致死量X线全身照射，杀灭绝大多数淋巴细胞； 胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞； 用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细胞； 应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢酶素A或FK506)，抑制免疫反答。,（三）新方法的应用- 使用第二信号阻断剂 CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白 与B7结合 阻断B7-CD28结合； 抗CD40L 与CD40L结合 阻断CD40-CD40L结合； 异体胰岛 注入糖尿病大鼠胸腺内 血糖恢复正常,再移植胰
10、岛于肾包膜下不被排斥。,第四节 人工终止耐受意义：治疗一些临床疾病, 如肿瘤、慢性感染性疾病等。举例：理化或生物因素 耐受原结构改变；交叉抗原 与耐受原结构类似。,本章提要 免疫耐受是免疫应答的一种特殊形式。 机体可产生对自身抗原和外来抗原的耐受。 自身免疫耐受的形成可以通过中枢和外周机制实现。中枢耐受主要是通过胸腺中发生的阴性和阳性选择来完成；外周耐受可以通过克隆无反应性、克隆忽视、活化诱导的细胞死亡、免疫调节细胞的作用及独特型网络的抑制作用、免疫模式等完成。 通过改变抗原的理化性状、剂量、进入机体的途径及机体的遗传背景可以诱导机体对外来抗原的耐受。恢复耐受，可以治疗自身免疫病；建立耐受，治疗超敏反应性疾病及进行器官移植；打破耐受，治疗肿瘤。,思考题1. 免疫耐受的特点及其生物学意义。 2. 免疫耐受形成的主要机制。 3. 在哪些情况下须打破免疫耐受；哪些情况下须建立免疫耐受。打破或建立免疫耐受的原则。,
