1、妊娠期甲状腺疾病的诊治 常见临床问题的解答及案例分析北京大学人民医院产科 王雁 2018.5.22AMERICA CHINA2011 妊娠和 产 后甲状腺疾病诊 断和 处 理： ATA指南2012 妊娠和 产 后甲状腺疾病 诊 治指南：中华 医学会内分泌学会和 围产 医学分会2015 妊娠甲状腺疾病(No.148)： ACOG指南2017 妊娠和 产 后甲状腺疾病诊 断和 处 理： ATA指南指南的更新胎儿甲状腺 组织 的 发 育与成熟 胎儿甲状腺素的分泌受精后 24天 -甲状腺开始形成妊娠第 13周 -甲状腺开始摄碘并合成甲状腺素 T4妊娠 12-14周 -血清中可 检 出低水平 TT4和
2、FT4（主要 为 母体 转 运）孕中期 -随着胎儿甲状腺开始合成甲状腺素，血清中 TT4开始增加孕 36周 -TT4达到非孕 妇 的水平，源于胎儿甲状腺的分泌增加 +母体雌激素刺激胎儿肝 脏产生的甲状腺 结 合球蛋白。胎儿血清中 TT3明 显 低于出生后，非活性 T3占比例更大。 TSH持 续 高于同期母体水平。胎儿甲状腺的发育胎 盘 脱碘 酶 甲状腺素 转 运相关 酶D2活性 T4 T3D3灭 活 T3 反 T3胎 盘 以 D3为 主 D3活性 为 D2的 200倍从母体 转 运到胎儿循 环 中的大部分甲状腺素被 灭 活，在脱碘 过 程中 释 放的碘可以作 为 胎儿甲状腺素合成的原料二者的相
3、互作用保 证 胎 盘 “适度 ”转 运母体甲状腺素以减小母体甲状腺功能异常 对 胎儿的影响胎儿体内来自母体的甲状腺素在出生后迅速消失，半衰期 34天甲状腺相关物质的胎盘转运 -甲状腺素 钠 -碘转运体（ NIS）介导的主动转运过程 依赖 Na+-K+-ATP酶产生的 Na+电化学梯度做为驱动转运溶质进入细胞内 基因位于 19号染色体，含 15个外显子和 14个内含子 如果母体碘摄入过多，会导致胎儿体内碘过多，从而抑制胎儿甲状腺的发育甲状腺相关物质的胎盘转运 -碘 孕中期开始，母体的 IgG类抗体通过胎盘 Fc受体完成胎盘转运 TPOAb TgAb TRAb-IgG TPOAb TgAb通常不会
4、影响胎儿或新生儿的甲状腺功能 TRAb可能是混合型抗体（刺激性 +抑制性），对胎儿的影响更复杂，可能导致胎儿及新生儿发生甲状腺功能亢进或甲状腺功能减低甲状腺相关物质的胎盘转运 -免疫球蛋白 丙硫氧嘧啶（ PTU，严重肝损伤风险，包括肝衰竭和死亡） 甲巯咪唑（ MMI，致畸风险） 都可以通过胎盘转运至胎儿体内 转运量与药物浓度有关 孕 晚期二者的胎盘通过率相近 孕早期胎盘通过率尚不清楚 T1优先选择 PTU， MMI为二线选择 T2/3优先选择 MMI 哺乳期优先选择 MMI， PTU为二线选择， 2030mg/d是安全的，哺乳后服用甲状腺相关物质的胎盘转运 -抗甲状腺药物甲亢 重度子 痫 前期
5、 心衰 流 产 早 产低体重 胎儿甲亢亚临 床甲亢 与不良妊娠 结 局无明 显 关系甲减 子 痫 前期 流 产 早产低体重 损 害 婴 儿神 经 系 统认 知功能的 发 育亚临 床甲减 流 产 早 产 GDM 增加幼儿神 经 智力 发 育 损 害的 风险母体甲状腺疾病对胎儿的影响和治疗 MMI和 PTU均可引起出生缺陷，缺陷谱不同 MMI导致的出生缺陷更严重 PTU7.98%， MMI9.12%，无 ATD暴露者 5.7% 皮肤发育不全、脐膨出、腹裂、食道闭锁、胆道闭锁、面部畸形、肾发育不全等 时间 窗主要在孕 6周 10周，因此，为减少 MMI的致畸作用，建议在孕 6周前停用该药母体甲状腺疾
6、病对胎儿的影响及治疗 -ATD 大多数是有母体的 TRAb转运到胎儿引起的，见于 1%2%的 Graves病孕妇 因受 TRAb和 ATD的双重影响，新生儿是否发生甲亢和甲亢发生的时间有所不同 通常新生儿 Graves病要到生后第 1周末才会出现（ ATD已经从新生儿循环中清除，而 TRAb尚未清除），也可能会延迟出现，有必要对高风险婴儿进行严密随访，通常持续时间为 13个月，也可能更长。 常规治疗方法是 PTU510mg/kg.d，许多儿科内分泌专家改用 MMI0.51mg/kg.d母体甲状腺疾病对新生儿的影响及治疗 -新生儿甲亢 分为持续性甲低 暂时性甲低 母体甲状腺疾病导致的新生儿甲低往
7、往是暂时性的 主要由 ATD和抑制性 TRAb引起，后者诱导的新生儿甲低较为少见 TRAb半衰期 12周，抗体诱导的甲低通常持续 3个月 一经诊断应立即治疗，左旋甲状腺素母体甲状腺疾病对新生儿的影响及治疗 -新生儿甲低Graves病 备 孕期 间 治 疗 方案的 选择 药 物 同位素 手 术服用 ATD期 间 可能妊娠者需尽快确 认 ，以决定是否 继续应 用 ATD，低剂 量（ MMI510mg/d PTU100200mg/d）能 维 持甲功正常者停用所有ATD，定期复 查 甲功，孕早期 1次 /周，此后 1次 /月甲减 备 孕期 间药 物 调 整 维 持 TSH参考范 围 下限 2.5mU/
8、L可能妊娠者需尽快确 认 ，增加左旋甲状腺素 2030%妊娠及分娩期 Graves病同位素 /手 术 治 疗 者：孕早期 评 估 TRAb浓 度阳性者 1822周再次 测 定过 高者（ 3倍以上）或服用 ATD至孕晚期者， 3034周再次 测 定，以 评估是否需要 进 行新生儿和 产 后 监测减少母体甲状腺疾病对胎儿及新生儿的影响易混淆的几个临床问题一、妊娠期特异血清甲状腺功能指标参考值TSH FT4 产妇 状 态早期 中期 晚期 无 变 化 正常妊娠 甲亢 亚临 床甲亢 甲减 亚临 床甲减要充分考虑不同种族、人群妊娠期 TSH和 FT4参考值范围的差异，以及不同药盒的检测结果变异性较大 有研
9、究发现， TSH在中国妊娠早期妇女中的上限为 45mU/L，妊娠中晚期还有一定的升高 目前未能提供绝对唯一的参考值 可以明确的是中国人在正常妊娠期 TSH水平比西方人高，不能将 TSH2.53mU/L做为正常上限值切点Yan Y,Dong Z,Dong L,et al.Trimester and method specific reference intervals for thyroid tests in pregnant Chinese women:methodology,euthyroid definition and iodine status can influence the se
10、tting of reference intervals.Clin Endocrinol(Oxf),2011,74(2)262269.二 、妊娠期补碘2018.5.15由中华医学会地方病学分会、中国营养学会和中华医学会内分泌学分会共同制定并颁布了首部 中国居民补碘指南 2005年调查结果 分布在天津、河北、山东、江苏、安徽、河南、山西等省市的 110个县、市、区 供应未加碘食盐，改水水源性高碘地区甲状腺 结节 碘 摄 入量 过 多或不足都能增加 结节 的患病率，因此要 适碘 饮 食 。如果是 结节 有自主功能， 导 致甲亢，要限制碘的 摄 入甲状腺癌 近些年甲状腺癌 发 病率大幅度上升，并没有
11、 发现补 碘与甲状腺癌 发 病率升高之 间 的相关性，因此，可以 正常碘饮食 ，但手 术 后行放射性清甲和清灶的患者，治 疗 前需要低碘 饮 食甲亢 尽可能 忌用富碘食物和药物甲减 甲状腺全切或完全破坏所致甲减 食 盐 是否加碘 对 甲状腺无明 显 影响甲状腺腺叶切除或甲状腺 组织 尚有残留 正常碘饮食碘缺乏所致甲减 常 发 生在碘缺乏地区 食用加碘食盐 是最有效的方法碘 过 量所致甲减 常 见亚临 床甲减 需 查 找碘 过 量原因 限制碘的摄入自身免疫甲状腺炎 碘 摄 入量是影响疾病 发 生 发 展的重要 环 境因素碘 摄 入量增加 可以促 进 功能正常的 单纯 甲状腺自身抗体阳性的患者 发
12、 展 为 甲状腺功能异常建 议 甲状腺功能正常的自身免疫甲状腺炎患者 适当限碘 可以食用加碘食 盐 但适当限制海带 、紫菜、海苔等富碘食物的 摄 入甲状腺疾病患者补碘儿童 在国家 级 、省 级层 面 处 于适宜水平部分 监测县处 于碘 营 养缺乏状 态 （尿碘中位数不足 100ug/L）孕 妇 按照国 际组织 推荐的孕 妇 尿碘中位数 150ug/L的适宜下限 标 准， 约 2/3的省份存在孕 妇 碘 营 养缺乏特需人群妊娠期妇女尿碘适宜界限值的研究来自 CDC的研究 研究背景 WHO推荐使用孕妇尿碘中位数评估一个地区孕妇碘营养状况 标准为 150250ug/L 我国超过 50%的省份孕妇尿碘
13、中位数未达标 孕妇尿碘中位数 150ug/L的国际标准是否符合我国实际情况，值得探讨 研究对象 尿 碘浓度低于 150ug/L， TSH低于 2.5， TgAb、 TPOAb阴性的健康孕妇 孕期全程食用碘盐 研究结果 膳食总碘摄入量中位数 231.17ug/d，达到中国居民膳食碘摄入量的推荐值 230ug/d 该孕妇群体在整个孕期基本处于碘代谢正平衡状态 新生儿甲状腺功能均正常 研究结论 WHO推荐的孕妇尿碘中位数 150ug/L的标准可能并不适合我国实际情况 做为孕妇碘营养状况评价的指标，我国妊娠期妇女尿碘适宜中位数可能为 110130ug/L范围内 具体范围还有待进一步验证 碘盐 2030
14、ug/g 推荐 6g/day，实际 20g/day 实际由食盐中碘摄入量 120180ug/day或 400600ug/day 中国居民膳食碘摄入量的推荐值 230ug/d国 产爱乐维 -港版 爱乐维 150ug澳版 爱乐维 220ug德国 爱乐维 150ug福施福 -玛 特 纳 220ug润 康 150ugNature Made -多种维生素中碘含量病例分析30岁女性，妊娠 26周，因心慌就诊于当地医院， EKG 提示窦性心动过速，甲功结果如下：既往史 和家族 史无特殊查体： P 104次 /分，无突眼，无手颤，甲状腺 I 度大，质软，无触痛诊断：甲亢，建议服用抗甲状腺药物治疗甲亢 Yes
15、or No？ Why？病例 1 妊娠期甲状腺功能的生理变化 应使用妊娠特异性甲状腺功能指标评估 目前妊娠期间甲功的推荐衡量指标是 TSH和 FT4 妊娠期甲亢 综合症和妊娠 Graves病鉴别： TRAb 亚临床甲亢 (TRAb无明显升高 ) 通常不需治疗 临床甲亢的治疗以 FT4为目标调整甲亢 No！ 检查 TRAb &FT4病例 229岁女性，甲减优甲乐替代治疗中，妊娠期间甲功检测结果如下：34周 时胎儿心动过速，超声 提示胎儿甲状腺肿大 ，发生胎死宫内Why？母亲甲减的原因： Graves病甲亢，碘 -131治疗后！TRAb 22 IU/ml经验和教训：要了解造成甲减的原因对 Graves病患者要进行 TRAb检测对 TRAb阳性者，要注意胎儿甲亢的风险病例 2
