1、妊娠期和哺乳期抗菌药物的应用1.FDA对抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类A. 在孕妇中研究证实无危险性 。B. 动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性。青霉素类，头孢菌素类，青霉素类内酰胺酶抑制剂，氨曲南，美罗培南，厄他培南， 红霉素，阿奇霉素，克林霉素，磷霉素， 两性霉素B，特比萘芬，利福布丁，乙胺丁醇 ，甲硝唑，呋喃妥因，C. 动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性。 亚胺培南/西司他丁，氯霉素，克拉霉素，万古霉素， 氟康唑，伊曲康唑，酮康唑，氟胞嘧啶 ，磺胺药/甲氧苄啶，氟喹诺酮类，利奈唑胺， 乙胺嘧啶，利福平，异
2、烟肼，吡嗪酰胺，D. 已证实对人类有危险性，但仍可能受益多。氨基糖苷类，四环素类X. 对人类致畸，危险性大于受益奎宁， 乙硫异烟胺 ， 利巴韦林2.药物对胎儿的影响大致可分为以下几个时期：（1）妊娠前期：从女性发育成熟到卵子受精时期。在此阶段，使用药物一般比较安全，但在体内半衰期很长的药物可能会影响胚胎正常生长。（2）受精第一日至第十四日：在此阶段，如果药物导致大量胚囊细胞受损会导致胚胎死亡。如果仅少量细胞受损则不会影响其他细胞最终分化发育成为正常个体。（3）受精第十五日至妊娠三个月左右：此时期是经典的致畸期。由于各种器官、躯干、四肢在这很短的时间内迅速分化，所以极易受到包括药物毒性在内各种致
3、畸因素影响，而且药物毒性作用越早，发生畸形的可能性就可能越严重。（4）妊娠三个月至分娩：胎儿组要器官基本分化完成并迅速生长发育，在此阶段，药物致畸的可能性大大下降，但有些药物仍可能影响胎儿组织器官的发育和功能。2.青霉素类抗生素：这类抗生素能妨碍细菌细胞壁的合成，能促使细菌细胞膜分解，又能抑制其合成，对许多敏感菌有杀菌作用。（1）妊娠期：通过单纯扩散的机制透过胎盘，孕母血液中游离的青霉素浓度可较脐血中低。该类药物对母体的肝肾功能影响小，已证实青霉素类抗生素为妊娠期最安全的抗生素。总之临床应用的半合成的青霉素制剂种类繁多，每一种制剂抗菌谱有所区别，但共同点是无致畸作用，选用细菌感染敏感的抗菌药物
4、，同时必须询问有无过敏史。（2）哺乳期：青霉素不耐酸，口服后吸收差。大多数使用该类药物后能继续哺乳，少部分的青霉素类药物能少量入乳，可暂时改变乳儿的肠道细菌平衡而导致腹泻。3.头孢菌素类抗生素：该类抗生素在化学结构，理化性质，生物活性，作用机理及临床应用方面和青霉素类相似。（1）妊娠期：临床上常用的第三代头孢菌素对肾脏毒性较小，孕妇可选用，常用制剂有头孢噻肟，头孢哌酮，头孢他啶，头孢曲松等。考虑到第一代头孢菌素肾毒性较高，孕妇应用需有确切适应证，注射用头孢拉定引发儿童血尿的不良反应发生率高，为避免在妊娠期对胎儿的影响，孕期妇女须权衡利弊使用。（2）哺乳期:有些头孢菌素抗生素中含有甲基硫四唑（M
5、TT）侧链，如头孢替坦钠，头孢孟多，头孢哌酮，磨沙酰胺等。MTT可使凝血酶原减少，动物实验还发现MTT有睾丸毒作用，故妊娠期应慎用。凡经胃肠道外给药的头孢类药物一般均能少量入乳。美国儿科学会认为哺乳期妇女可继续哺乳，但应密切注意药物对乳儿的直接影响和对肠道菌群的影响。4.其它-内酰胺类抗生素:抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins, PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。哺乳动物无细胞壁，不受-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低的特点。目前临床
6、上主要应用者有：阿莫西林-克拉维酸；替卡西林-克拉维酸；氨苄西林-舒巴坦；头孢哌酮-舒巴坦；哌拉西林-三唑巴坦。（1）妊娠期：阿莫西林-克拉维酸；替卡西林-克拉维酸；氨苄西林-舒巴坦；头孢哌酮-舒巴坦；哌拉西林-三唑巴坦属于FAD危险性分类中的B类。动物实验未发现这几种药物有致畸作用。但在人类中对胎儿的研究尚不充分，故孕妇慎用。（2）哺乳期：替卡西林、阿莫西林、氨苄西林、头孢哌酮、舒巴坦、哌拉西林能少量入乳，克拉维酸、三唑巴坦是否入乳不祥。故这类药物哺乳期应慎用。5.氨基糖苷类抗生素：主要作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质的合成，具有强大杀菌作用。氨基糖苷类分子大量进入菌体细胞是一个需氧耗
7、能过程，在缺氧的环境下这一过程即受到抑制。氨基糖苷类对于静止期细菌的杀灭作用较强。几乎一切氨基糖苷类抗生素都可能引起不可逆性耳中毒，听觉和平衡功能均可受累。各种氨基糖苷类药物近曲小管上皮细胞有损害作用，但一般不影响肾小球。总之，氨基糖苷类药物虽无致畸作用，但对胎儿亦可产生耳毒性和肾毒性，FDA危险分类属C和D类。临床上用药主要有庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替霉素、卡那霉素、链霉素、新霉素、巴龙霉素、大观霉素。（1）妊娠期：妊娠期应用本类药物尚无资料证明对胎儿有致畸作用，但其对孕母和胎儿都可能产生肾毒性和耳毒性，若无特殊情况，妊娠期妇女不宜应用本类药品。（2）哺乳期：庆大霉素、妥布霉素、阿米
8、卡星、奈替霉素、卡那霉素、链霉素能少量入乳，口服极少吸收，故乳母应用这类药物可继续哺乳，但须警惕有可能影响乳儿的肠道菌群。新霉素、巴龙霉素、大观霉素口服后不易吸收，入乳不祥，哺乳期应慎用。6.四环素类抗生素：四环素类抗生素属快效抑菌剂，在高浓度时也具杀菌作用。其作用机制主要为与细菌核糖体30S亚单位在A位上特异性结合，抑制肽链的延长和细菌蛋白质的合成，此外，四环素还可引起细菌细胞膜通透性的改变，使细菌体内核苷酸和其他重要成分外漏，影响DNA的复制。（1）妊娠期：四环素在妊娠期属禁用药，其他四环素类一般也不主张用于孕妇。孕早期使用四环素对胎儿的致畸作用不明显，妊娠中晚期应用可使胎儿牙釉发生四环素
9、荧光物质沉积，出现棕色色素沉着。多西霉素和土霉素所致牙齿变色较其他四环素类药物为轻，孕妇静滴四环素可损害肝脏，导致脂肪变性，对胎儿亦具有肝毒性。四环素类抗生素按FDA妊娠分类属D级，如无特需，妊娠期妇女不应使用。（2）哺乳期：四环素、多西环素能入乳，可能对胎儿产生不良影响，一般不主张哺乳期应用。7.氯霉素类抗生素：为广谱抗生素，主要作用于细菌核糖体的50S亚基，抑制转肽酶和肽链的延长，从而抑制细菌蛋白质的合成，属抑菌剂。（1）妊娠期：氯霉素口服后迅速吸收且完全，口服或注射后广泛分布于全身组织器官。本类药物能通过胎盘，目前尚未发现本类药物有致畸作用，但其对骨髓造血有抑制作用，还能导致灰婴综合征，
10、故妊娠期尤其是孕晚期慎用本类药物，必要时行血药浓度检测。（2）哺乳期：本类药物能入乳，虽然乳汁含量不高，但从理论上来说，对乳儿仍有引起骨髓抑制和灰婴综合征的潜在危险。哺乳期应用本品应暂停哺乳。8.大环内脂和林可霉素类抗生素：大环内酯类抗生素主要依靠与细菌核糖体50S亚基结合，阻断肽链延长过程中的位移，从而抑制细菌蛋白质合成，属抑菌剂。林可霉素类通过抑制蛋白质的合成而起抑菌作用。红霉素和林可霉素类抗生素属FDA妊娠B类药物，其它一些药物则多数归属C类。（1）妊娠期：大环内酯类抗生素体内分布能力强，表观分布容积大，药物有极好的趋炎症组织力，但不易通过胎盘屏障进入胎儿体内，对一般细菌引起的呼吸系统感
11、染有较好的治疗效果，对支原体，衣原体，弓形体感染等也有效，特别是治疗社区非典型肺炎为首先药物，本类药物毒性低，变态反应少，是孕期可以安全使用的抗生素（酯外红霉素除外）。林可霉素口服吸收差，且易受进食影响。林可霉素曾表现有神经肌肉阻断性质，孕妇在应用硫酸镁时可能会增强神经肌肉阻断作用。妊娠期慎用。（2）哺乳期：各种红霉素酯化物用于哺乳期应慎用。林可霉素能入乳，应用本品时可继续哺乳，但须警惕有可能影响乳儿的肠道菌群。9.抗真菌药：（1）妊娠期：真菌病也称霉菌病，可分为浅表性、深在性及全身性。孕妇一般很少发生深在性及全身性霉菌感染。与产科临床最有关的为妊娠期外阴、阴道念球菌。有报道，妊娠期阴道霉菌感
12、染率可高达45%。孕酮可使白色念球菌与阴道上皮细胞的黏附增强。阴道上皮中的中层细胞较表层细胞对真菌更有亲和力。妇女在妊娠期，体内孕酮增多，使阴道上皮的中层细胞生长活跃，处优势地位，这可能是妊娠妇女容易罹致阴道感染的一个原因。在妊娠首三个月内不主张用咪唑类（如布康唑、克霉唑、酮康唑、奥昔康唑和硫康唑）和三唑类药物（如泰康唑、氟康唑和依康唑）恐增加流产发生率。制霉菌素则不受孕期限制。近年来有报道妊娠期服用灰黄霉素可以引发胎儿畸形，发生联体双胎，故孕期一般不推荐使用。（2）哺乳期：真菌类药物入乳不祥，哺乳期的妇女要慎用。对于某些局部应用的某些药物，因为很少能吸收入血，如果哺乳期妇女短期小面积涂用，可
13、以继续哺乳。不过对于大部分的药，使用时最好停止授乳。制霉菌素是相对安全的药，局部应用或者口服吸收很少，应用本品后可继续哺乳。9.磺胺类药物：（1）妊娠期：孕妇在妊娠各期服用易被肠道吸收的磺胺药后，药物能迅速通过胎盘进入胎儿循环。服药后2-3小时，脐血内药物浓度平均为母血的 70%-90%，如在妊娠足月时服用磺胺药，则新生儿血浆中可存在有意义的药物浓度并持续数天之久。孕妇近临产期服用磺胺类药物会对新生儿产生不良影响。因为磺胺类药物与胆红素竞争蛋白结合部位，可致游离胆红素增高，再则新生儿肝功能不完善，故较易发生新生儿黄疸和高胆红素血症，偶可发生核黄疸。对于存在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷的新生儿更能
14、导致溶血性贫血。（2）哺乳期：磺胺类药物中除口服不易吸收的若干药物外，均能经乳汁排泄。乳汁中药物浓度接近或高于乳母血药浓度，故乳母应用磺胺药者不宜哺乳，尤其是对早产儿、病弱儿，或存在高胆红素血症和G-6-PD缺乏的婴儿更应禁止哺乳。10喹诺酮类药物:属化学合成抗菌药。本类药物抗菌谱广，其作用机制主要抑制细菌DNA旋转酶的A亚单位，阻断细菌DNA的复制，产生快速杀菌作用。（1）妊娠期：动物实验未发现喹诺酮类药物有致畸作用，但大剂量喹诺酮有弱致突变作用。另在动物实验中发现喹诺酮类药物可引起未成年动物关节组织中软骨的损伤，其中以犬类最敏感，然在人类尚未获证实。有关妊娠期应用喹诺酮类药物对胎儿安全性的
15、研究尚不充分，故孕妇慎用。大多数喹诺酮类药物属FDA分类C级。（2）哺乳期：大部分喹诺酮类药物均能入乳，少部分入乳不祥，此类药物尚未被列入有致畸危险药物的行列，因幼小动物应用喹诺酮类药物会导致退行性关节软骨病，出于安全考虑，如有可能选择其他治疗方案，哺乳期妇女最好不选择喹诺酮类药物。11.抗结核和抗麻风药物：（1）妊娠期：妊娠合并肺结核一般不致加速肺结核病情发展，对胎儿的发育亦多无不良影响。所有结核药均能通过胎盘。目前普遍认为异烟肼、利福平、对氨基水杨酸和乙胺丁醇对胎儿较安全，使用时可不受孕期限制。链霉素虽属一线抗结核药，但对胎儿听神经和前庭功能可产生永久性损害，孕期慎用或禁用。吡嗪酰胺虽有高
16、效杀菌作用，由于有较高肝毒性故不推荐在孕期使用。 麻风是由麻风分支杆菌感染所引起的一种慢性传染病，主要侵犯皮肤及周围神经。麻风既不胎传也不遗传，鉴于妊娠期应用抗麻风药物的安全性尚未不充分，在特殊情况下可于妊娠中、晚期应用。（2）哺乳期：一般认为一线抗结核药异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素在哺乳期可以应用。但需注意的是，该乳儿是否也因结核感染而正在接受抗结核药物的治疗，如果是这样的话，来自乳汁中的药物会增加中毒反应的危险性，应停止母乳喂养。12.多肽类药物：为杀菌剂，具有抗菌谱窄、抗菌作用强及有不同程度的肾毒性，临床上主要用多粘菌素类，万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁，杆菌肽。多肽类药物FDA危
17、险分类属C级。（1）妊娠期：多粘菌素类主要作用于细菌的细胞膜，使细胞内重要物质外漏，另外药物可进入细胞质内，影响核质和核糖体的功能。多粘菌素类抗生素口服后不能在胃肠道吸收，经胃肠道外应用时能通过胎盘，鉴于多粘菌素类抗生素有较高肾毒性（约20%），如无特需，妊娠期不宜应用。 万古霉素能通过胎盘，迄今为止未发现万古霉素对胎儿有致畸作用，但鉴于本品可能引起胎儿耳毒性的潜在危险，若无特需情况孕期不推荐使用。（2）哺乳期：多粘菌素B用于滴眼几乎不被周围组织吸收，对乳儿无碍，小面积皮肤创伤局部应用，药物吸收甚少，对乳儿谅亦安全。但甲磺酸粘菌素能入乳，哺乳期应慎用。 万古霉素能入乳，口服不易吸收，但能影响乳
18、儿的肠道菌群，故哺乳期慎用。替考拉宁和杆菌肽入乳不祥，口服不易吸收，如无特需，哺乳期慎用或于用药期暂停哺乳。13.呋喃类药物：本类药物抗菌机理尚未完全清楚，目前认为主要通过干扰细菌的氧化还原酶系统影响DNA的合成，导致细菌死亡。临床用药主要有：呋喃妥因，呋喃唑酮，呋喃西林。（1）妊娠期：先天性G-6-PD缺乏的胎儿及乳儿有引起溶血和黄疸的可能，妊娠早期应用可能对胎儿有不良的影响。（2）哺乳期：呋喃唑酮是否入乳不祥，由于本品口服很难吸收，故母血中药物浓度很低，即使入乳其量亦微，谅对乳儿无碍。呋喃西林入乳不祥应用本品应暂停授乳。15.抗病毒药：在体外可抑制病毒复制酶，在感染细胞或动物体可抑制病毒复
19、制或繁殖。利巴韦林、西多法韦、丙氧鸟甘等存在致畸作用和胚胎毒性，孕妇禁用。16.抗艾滋病药：HIV是一种逆转录病毒，妊娠期HIV感染者或艾滋病患者开始抗病毒治疗的时机与非孕妇相同，但必须考虑到以下两个方面的问题：其一是所采用的治疗方案要同时具有降低母婴传播的效果；其二是必须权衡药物对孕妇、胎儿和新生儿的影响。一般原则是对妊娠前已开始抗病毒治疗者不建议停止治疗，如果原方案中无齐多夫定，在可能的情况下应加入齐多夫定；对未开始抗病毒治疗者，在妊娠的前三个月一般不推荐治疗。HIV经母乳喂养可引起垂直传播，受HIV感染的孕妇产后应禁止哺乳。17.孕期用药的基本原则：（1）用药必须有明确的指征和适应证，权
20、衡利弊用药，如非必须，应尽量不用药物治疗。尤其是在妊娠的头三个月，能不用的药或暂时可停用的药，应考虑不用或暂停使用。（2）如必需药物治疗，不能自选药物，一定要在医生的指导下使用，应尽量使用熟悉的已经证明对胎儿或胎儿无害的老药，谨慎对待新药，且尽可能低剂量、短期使用药物。能单独用药就避免联合用药。（3）用药必须注意孕周（4）早孕期尽量不服药或者酌情暂时停药，妊娠中、晚期根据具体情况严格选用药物。(5)孕期用药最好能监测血药浓度。(6)妊娠期不推荐使用中药，因为中药对胚胎和胎儿生长发育的影响如何，目前尚无严格的实验研究和临床研究资料。(7)禁止在孕期使用试验性用药，包括妊娠试验用药。18.参考的书籍：孕妇和乳妇安全用药手册；妊娠和哺乳期安全用药手册；妊娠期哺乳期用药医师案头参考；妊娠临床药理学。
