1、1 / 11新型免疫抑制剂麦考酚酸酯摘 要：新型免疫抑制剂麦考酚酸酯是麦考酚酸的 2-乙基酯类衍生物，在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物 MPA，后者通过抑制鸟嘌呤的合成，选择性阻断 T和 B 淋巴细胞的增殖，对移植排异和自身免疫性疾病均有显著疗效。临床上已应用于器官移植和自身免疫性疾病，且副作用少，显示了良好的应用前景。本文对其作用机制、药物动力学及临床应用等方面进行了综述。 尽管器官移植已经取得了较大的进步，移植排异反应仍然是一个主要问题；临床上许多自身免疫性疾病的治疗，也主要有赖于免疫抑制剂的使用。但目前使用的免疫抑制剂仍没有达到高效和安全的要求。新型免疫抑制剂麦考酚酸酯以其独
2、特的免疫抑制作用和安全性而倍受关注，目前已应用于心、肾移植排异1和免疫性疾病如狼疮性肾炎2 、血管炎3等的治疗，本文就该药的研究现状介绍如下。 作用机制 MMF 口服后在体内迅速水解为具有免疫抑制作用的活性代谢产物麦考酚酸, 后者可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成途径中的一种限速酶即次黄嘌呤核苷酸经2 / 11典合成途径中的一种限速酶即次黄嘌呤核苷酸脱氢酶，对鸟嘌呤核苷酸合成的另外一条途径即补救途径无影响4 。IMPDH 受抑制后导致鸟嘌呤核苷酸的减少，进而阻断 DNA和 RNA 的合成。淋巴细胞主要依赖经典途径合成嘌呤核苷酸，而中性粒细胞却同时可通过经典和补救途径合成，故MPA 对淋巴细胞更具
3、有特异性，即 MPA 可选择性作用于增殖性 T 和 B 淋巴细胞。MPA 对激活的淋巴细胞产生的 IMPDH 同形物的抑制作用几乎是其他细胞产生的同形物的 5 倍5 。在兔和狗模型中，全血 IMPDH 活性与 MPA 浓度呈负相关，给予单剂量 MPA 后，IMPDH 活性受抑制的时间比 MPA 持续在血中可测出的时间要长得多6，7 。在鼠实验中，给单剂量 MPA 可抑制三磷酸鸟苷合成达 24 h8 。但 MPA 除作用于 IMPDH 外，可能还存在其他机制。如MPA 对培养的人动脉平滑肌细胞增生有抑制作用，有利于改善与慢性排异有关的移植物动脉硬化。另外，实验研究显示，在有丝分裂激活的细胞，MP
4、A 使白介素-3 的产生受到抑制。在超抗原激活的外周血单核细胞中，MPA 可抑制多种细胞因子9 ，而后者在免疫反应中起重要作用。MPA 还可抑制白细胞内糖蛋白的合成，如果粘附分子发生改变，后者可能在这些细胞的免疫应答中起重要作用。3 / 11尽管 MPA 有多种作用，目前认为 MPA 作用于 IMPDH，导致鸟嘌呤核苷酸减少是最主要的。药物动力学 MMF 是 MPA 的 2-乙基酯类衍生物，口服后迅速被肠道吸收，经肠壁、肝脏及其他组织脱酯化，迅速转化为有活性作用的 MPA。正常人口服 MMF 后，其血浓度不能被测出；静脉注射 MMF 后，测定其 T/少于 2 min10 。从原药裂解出来后，M
5、PA 先快速降解后较慢被清除。静注或口服 812 h 后，MPA 浓度有轻度回升，此现象与肠肝循环有关10 。Sugioka 等11的实验研究显示：MMF 在人工消化液中是稳定的。在小白鼠的组织液和血浆中，MMF 迅速水解成 MPA。在不同器官组织中 MMF 转变成 MPA 的速率依次是肝脏肾脏血浆小肠上皮细胞。静注 后，其最终T/为 h, AUC 为 ， 而十二指肠灌注 MMF 后，T/为 h, AUC 为 。MPA 在肝 脏转变成无活性的麦考酚酸葡糖苷酸，再由肾脏排泄4 。口服或静注 MMF1 h 后，MPAG 的浓度已高于 MPA10 。对肾移植后急性排异病人使用 MMF 后的药物动力学
6、进行研究，发现 MPAG 有蓄积，而 MPA 则无。随着肾功能的恢复，MPA 浓度也逐渐下降。MPAG 并能部分被血液透析清除。MMF 进入人体后，生物利用度达 94%4 。动物实验显4 / 11示，经十二指肠给药 MMF 的生物利用度为 MPA 的倍11 。在肾移植病人以 AUC 表示，MPA 的生物利用度在移植后 d20是 d 1 的 2 倍12 ，最高浓度也更高，而在心脏移植病人，差别并不显著4 。在肾移植病人为何生物利用度提高仍不清楚，可能尿毒症病人吸收较慢，或者移植后抗酸剂治疗改变了它的生物利用度。MPA 的分布容积大约是 4 。药物相互作用 已被证实的与 MMF 有相互作用的药物包
7、括：抗酸剂可减少 MMF 的吸收，考来烯胺也可降低 MMF的生物利用度。MPA 大部分与清蛋白结合，离体研究显示高浓度水杨酸和呋塞米可竞争 MPA 与清蛋白的结合，但其临床意义不清楚。重要的是，环孢素与 MMF 无相互作用4 。临床应用 最初发现 MPA 是将其作为抗细菌和真菌药，后来又被用于肿瘤和自身免疫性疾病的治疗。直到近年Sollinger1等首次成功地将 MMF 应用于肾移植中。1 器官移植 MMF 近年来主要被应用于肾脏和心脏移植，尤其是前者，除了大量小样本的报告外，目前已有 3个多中心、大样本、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验结果13-15 ，均显示 MMF23 比安慰
8、剂或硫唑嘌5 / 11呤显著减少经活检证实的急性排异的发生。如欧洲 MPA 协作研究组的报告指出，与安慰剂和环孢素、皮质激素相比，MMF 的使用使急性排异的发生率降低 60%70%13 。因为 3 毒性明显增加而与 2 相比，疗效并无显著差异，故目前推荐剂量为 2 4 。MMF 在心脏移植方面的对照性临床试验未见报告。在一个开放性试验中，对复发性或持续性心脏排异的病人， 并用环孢素和皮质激素 6 mo 后显示每月排异反应率从%降至%16 。而另一个开放试验结果提示难以评价 MMF 的疗效17 。2 自身免疫性疾病 MMF 应用于银屑病和类风湿关节炎已早有报道，并取得了较好疗效18，19 。最近
9、 Rainer等3报道 4 例系统性血管炎2 例韦格纳肉芽肿, 2 例显微镜型多血管炎以 MMF2 合用皮质激素维持治疗，取得了良好疗效，血管炎无再发。在此基础上，他们又对 2 例重症 IgA 肾病病人采用相同剂量的 MMF 治疗，结果 2 wk 后起效，4 mo 后病人尿蛋白基本消失，肾功能恢复正常。国内2报告 1 例重症狼疮性肾炎伴肾功能衰竭病人，给 并用泼尼松 30 。6 wk 后尿量增加，Scr 下降并摆脱透析。因此 MMF 给难治性肾病等自身免疫性疾病的治疗带来了新的希望。但对其疗效的评价，有待更多更科学的临床试验。6 / 11副作用 MMF 与硫唑嘌呤和环孢素相比，最大的优点是没有
10、肝脏和肾脏毒性。其常见副作用是胃肠道症状、血液系统损伤、机会感染和有可能诱发肿瘤。MMF 曾被用于 85例牛皮癣病人，疗程最长者达 13 a，最初 75%出现胃肠道症状，包括恶心、腹泻、腹痛等，数年后发生率下降至13%27%19 。血液系统损伤包括贫血和白细胞减少，但多为轻度。机会感染轻度增高13，14 。在 3 组，巨细胞病毒感染发生率增高13，15 。亦有报告使用 MMF 后淋巴细胞增生症或淋巴瘤发生率增高14，15 ，但目前还不能肯定 MMF 使肿瘤发生增多。讨论 MMF 作为一种新型免疫抑制剂，在移植方面的效用已得到肯定。因其高效、安全，目前被推荐与环孢素和皮质激素同时应用于肾移植。其
11、在治疗自身免疫性疾病方面的疗效，也正引起人们更多的兴趣。但它与目前使用的其他免疫抑制剂的比较，有待进一步研究。参考文献： 1Sollinger HW. Update of preclinical and 7 / 11clinical experience with mycopheno12下一页late mofetilJ. Transplant-proc 1996; 12; 28: 24-9. 2胡伟新，黎磊石.重症狼疮性肾炎合并感染和肾衰应用霉酚酸酯治疗J.肾脏病与透析肾移植杂志 1997；6：491-7.3Nowack R, Birck R, Fokko J. Mycophenolate m
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