1、免疫功能低下与肺部感染的诊疗常规概述随着实体器官移植和骨髓移植的发展、癌肿大剂量化疗的使用、以及“结缔组织病”表现免疫抑制患者的生存期延长等，大大扩展了免疫功能低下宿主的范畴。此类患者易于受对正常宿主非致病微生物的感染，称之为“机会性感染” 。随着微生物培养技术和免疫功能检测手段的提高，对诊断免疫缺陷和确定感染微生物有着长足的发展，从而有利于选用正确和特异的抗致病微生物的药物，并指导临床治疗，即抗细菌、真菌、病毒和逆转录病毒药物。病史1发病特点：起病缓急，病程长短，大部分患者起病隐匿，病程较长，病情较为平缓；但有少数起病骤急，病情凶险，如急性血行播散性肺结核等。2主要临床表现：临床表现依据病变
2、程度的不同，症状和体征的变异很大。初始期结核杆菌局部感染时，并无或仅有轻微的临床症状和体征。随着病情的进展，在对结核菌素产生高敏反应后（46 周） ，出现低热、乏力等，有少部分患者出现高热。因此，在临床上采集病史时，应注意肺结核的全身和呼吸道症状。（1） 全身中毒症状常见午后低热、夜间盗汗、乏力、纳差、消瘦，病变进展时或某些特殊类型的结核病（干酪性、粟粒型、浆膜性、肺外结核等）可有高热；（2） 呼吸系统症状：咳嗽、咳痰、咯血，累及胸膜时出现胸痛，合并气胸或胸膜炎时，可出现呼吸困难；合并 ARDS 时，出现呼吸窘迫。3诊疗过程和用药史：同其他疾病一样，要注意询问患者住院前的就诊情况，包括血常规、
3、血沉、结核菌素试验、胸片甚或胸部 CT 等，曾给予何种治疗，抗痨化疗时药物的种类、时间和疗效反应。4既往史：有无糖尿病、肿瘤手术后化疗和放疗、器官移植、AIDS 病或梅毒等病史。5个人史：注意询问（1）有无与结核病患者、可疑结核病患者或高危结核人群密切接触史；（2）有无吸毒麻药物史；（3）是否存在高危患病因素：HIV 感染、糖尿病、长期应用糖皮质激素和其他免疫抑制剂、恶性肿瘤、低体重者（450mg 或老龄患者。其他仍有许多非感染性疾病与感染相似，如肺泡蛋白沉积症、肺栓塞、风湿免疫病、肺-肾综合症（goodpasture 综合症、wegener 肉芽肿） 、结节病，有时也可能合并感染。第 3 节
4、 骨髓和造血干细胞移植后肺疾病随着造血干细胞移植技术的发展，其适应症也在相应增多，包括自体和异体骨髓、脐带血、生长激素刺激后的外周血（表 11） 。故应称之为造血干细胞移植而非骨髓移植。表 1. 骨髓干细胞移植供体来源种类 部位自体和同源 骨髓、周血异体（相关的或非相关供体） 骨髓、周血、脐带血骨髓移植后的患者 40%-60%出现肺部病变，见表 12。表 2. 肺部并发症早期并发症（100 天） 支气管肺炎 20-30特发性肺炎 10-20病毒性肺炎 0-10气流阻塞（闭塞性支气管炎） 2-111临床表现肺部的症状与体征常无特异性，如呼吸困难、发热、咳嗽和肺部罗音，胸片可见弥漫性、局灶性等多种
5、表现。在移植后 30 天内，胸片所见的弥漫性病变主要以肺水肿综合征为主（包括心衰、血管内血容量过多、ARDS、及由于药物毒性或脓毒综合征导致毛细血管通透性增加） ，而感染性因素小于 20%，其中病毒性感染以呼吸道合胞病毒为主，CMV 感染少见。另外还可见肺泡出血。在移植后 30-180 天内，弥漫性肺部病变主要为感染所致，而且 CMV 感染常见，但由于预防性治疗，其发病率大为减少；真菌感染者也可多达 20%，但细菌感染则少见。局灶性肺部病变常为感染所致，与移植后的时间无关。对给予广谱抗生素的受体来说，局部实变或肿块有80%可能与局部真菌感染有关。其他病原如军团、奴卡氏菌、淋巴瘤复发、BOOP、
6、以及罕见的血栓性疾病。误吸：口咽部粘膜部脱落是加强化疗后的常见并发症，多因镇静、咳嗽反射差和吞咽困难所致。口腔炎常指“粘膜炎” ，在放疗后 1 周内即可出现，10-14 天后达高峰，并影响粘膜纤毛的清除功能。胸腔积液可在移植后数周内出现，很难鉴定其感染病原，可由任何引起液体潴留的原因所致，特别是继发于肝静脉闭塞性疾病（hepatic veno-occlusive disease, HVOD） 。全身照射后的患者，HVOD 的发生率可多达 60%，其特征性表现为移植后数周内体重增加、血浆胆红素增高，而且通常先于胸腔积液出现。胸腔积液双侧常见，慎用利尿剂常收效显著。有时胸腔积液也可能与治疗性胸膜炎
7、-心包炎或血栓性疾病有关。伴发热或单侧胸痛的大量单侧或迅速增多的胸腔积液，可能提示出血或感染，应尽早行诊断性胸穿。表 3. 造血干细胞移植后出现胸部浸润影的可能病因弥漫性 局灶性 多发结节非感染性 特发性IPSARDS肺泡出血水肿心衰血容量过多毛细血管渗漏综合症ARDS急性 GVHD白血病浸润脂肪栓塞综合症白血病浸润淋巴瘤肺栓塞BOOP白血病浸润淋巴瘤肺栓塞BOOP误吸感染性 病毒CMVRSV副流感流感腺病毒HSVVZVHHV-6（？）真菌丝状真菌 卡肺原虫弓形体真菌丝状真菌支气管肺炎G+细菌G-细菌军团奴卡氏菌分支杆菌病毒HSVVZV真菌丝状真菌酵母菌支气管肺炎G+细菌G-细菌军团奴卡氏菌分
8、支杆菌弓形体脓毒栓子2感染性肺病（1）病毒性肺炎：CMV由于预防性或强化性抗病毒药物的应用，CMV 肺炎在同种异基因骨髓移植和自体骨髓移植中的发生率业已明显下降，近 4%左右。临床上很难和其他弥漫性肺炎相鉴别，多表现为干咳、呼吸困难、低氧血症或发热。平均在移植后 60 天发生，CXR 一般可见双肺浸润影，晚期发生弥漫性实变，而在疾病早期可见单侧、局灶性、甚或结节性病变。组织病理在炎性病灶内可见 Cowdry A 型胞浆内嗜酸性包涵体，但在早期病变中则不一定显示。肺炎有时主要表现为单核细胞性间质性肺疾病，或与弥漫性肺泡上皮脱屑有关，并伴透明膜形成。既往 CMV 肺炎进呈凶险，85% 的患者在 2
9、-4 周内死亡，而且多种抗病毒药物（包括 ganciclovir）并不能改变病程。所幸的是，现阶段的复合治疗（ganciclovir/immunoglobulin）使存活率达 30%-70%，而且可能与早期应用有关。在治疗上，业已证实 ganciclovir 和 immunoglobulin 联合使用为最佳选择。Ganciclovir 的起始剂量为5.0mg/kg Q12h，并根据肾功能进行适当调整剂量，治疗 14 天，称之为“诱导治疗” 。如此时症状改善，则将剂量在降至 5.0 mg/kg Qd，持续 30 天，称之为“维持治疗” 。否则可继续“诱导治疗” 。其毒副作用是常引起骨髓抑制，包括
10、粒细胞减少、血小板下降等。免疫球蛋白的使用尚无规范性指南，不同的研究小组使用不同的治疗方案。一般采用免疫球蛋白 500mg/kg Qod X 10，然后，同 ganciclovir 一样给予每周一次维持治疗。另外，acyclovir 可延缓病毒复活，从而降低了 CMV 肺炎的发生。其他多种病毒也可引起移植后肺炎，包括 RSV、副流感、腺病毒、HSV 和 HHV-6 等。（2） 真菌感染真菌感染也是骨髓移植后面临的一大难题，尸解的感染率高达 30%。临床上常很难建立诊断，其感染菌包括曲菌、念珠菌、酵母菌等多种霉菌。临床可表现为肺内浸润影，并不一定出现发热。曲菌感染也可出现远隔转移的表现，如脑转移
11、出现癫痫。酵母菌的诊断较为困难，痰培养常考虑为定植所致，确诊需肺活检。治疗使用氟康唑或二性霉素。（3） 细菌感染细菌性肺炎在骨髓移植死亡患者尸解中的发生率达 28%，常见需氧性 G-菌，但近一半患者由 G+菌感染，而且凝固酶阴性的葡萄球菌尤为多见，其次主要为 G-需氧肠道细菌，但骨髓移植后肺炎常很难在病理组织中确定感染菌的种类。另外，也应重视军团菌感染的可能性。临床表现和治疗（参见其他章节） 。（4） 特殊的感染：卡氏肺囊虫、弓形体、分支杆菌等特殊感染。3鉴别诊断-非感染性肺病（1）特发性肺炎综合症特发性肺炎综合症（idiopathic pneumonia syndrome, IPS）是指在缺
12、乏充血性心衰和无明显感染证据时，出现难以解释的低氧血症和胸片结节状浸润。其发生率占移植病人的 12%-17%，其诊断标准见表 14。其发生机制可能涉及放疗或化疗的毒性反应，但败血症相关性肺损伤可能也占一定比例，有时很难与 ARDS 相鉴别。治疗上使用较大量激素（甲强龙 1-16mg/kg/d） 。表 4. 诊断 IPS 的标准IPS 的诊断标准广泛肺损伤的证据胸部影象学可见多叶浸润病变肺炎症状和体征生理学参数异常支气管肺泡灌洗缺乏感染依据肺活检或尸解：细菌、真菌和病毒染色和培养，包括 CMV 离心培养和细胞内包含体及卡肺等。（2）肺出血肺出血综合症为弥漫性肺泡出血（diffuse alveol
13、ar hemorrhage, DAH） ，DAH 的发生率近 20.5%，年龄往往大于 40 岁。常发生于实体瘤（淋巴瘤）自体移植后 2 周内出现。临床表现可见进行性呼吸困难、低氧血症、咳嗽、BAL 呈进行性血性改变。如血小板减少者，胸片可见短期内出现肺内高密度影，而又缺乏明显临床变化，应高度怀疑肺泡出血，尤其是对其他部位（如巩膜）出现紫癜或出血者，更应高度怀疑。咯血很少见，因此，临床上诊断 DAH 常常较难，常与 IPS 表现相似。治疗常需大剂量激素（甲强龙起始剂量可达 500-1000mg） 。（3）肺水肿综合症移植后胸片有近 50%患者有肺水肿表现，常为心肌受损或液体入量过多所致心力衰竭
14、。非心源性肺水肿最常见于 HVOD，表现间质性肺水肿、胸腔积液和肾功能衰竭。非心源性肺水肿常发展为急性 GVHD，部分也可能因 DAD 和毛细血管外渗所致。诊断可根据近期体重增加，应用利尿剂后好转，可做出初步诊断。超声心动和核素可提供佐证，肺动脉漂浮导管为诊断金标准，但应尽量避免之。（4）气流阻塞和闭塞性细支气管炎近 10%同种异基因骨髓移植受体出现慢性 GVHD 者，易于发展为气流阻塞伴闭塞性细支气管炎。反之，如移植后 3 个月左右出现气流阻塞，则强烈提示发展为 GVHD。其病因不明，可能因反复误吸、病毒感染（流感、腺病毒或麻疹病毒） 、细菌或支原体感染、药物（氨甲喋磷）以及供体内 T 细胞
15、对受体的免疫反应等造成气道上皮细胞受损。临床表现为隐匿性呼吸急促、运动后呼吸困难、干咳。发热少见。肺部听诊可闻呼气相哮鸣和吸气相湿罗音。胸片常显示正常，但 HRCT 常表现为肺实质局限性低密度和段支气管扩张。血气可见轻度低氧血症，后期发展为 CO2 潴留。主要应与肺静脉闭塞性疾病和肺栓塞相鉴别。治疗以激素为主，辅佐环孢类和咪唑嘌呤等。（5）肺静脉闭塞性疾病肺静脉闭塞性疾病（pulmonary veno-occlusive disease, PVOD）是一种非常少见的并发症。主要的病理改变为肺静脉或小静脉被疏松的内膜纤维组织所阻塞。可能很难单独经苏木素和伊红染色确定，需经特殊的弹力纤维染色（如
16、Verhoff-van Gieson 染色） 。其临床上可见隐匿性活动后或静息状态下呼吸困难、低氧血症伴过度通气，查体示肺动脉高压体征，肺部听诊可能正常。无创性检查难以确诊，肺功能提示气道阻塞。BAL 基本正常，肺血管造影可确诊。右心导管提示肺动脉压升高，而肺毛楔压正常。治疗使用激素（2mg/kg/d） 。第 4 节 原发性免疫缺陷导致的肺内感染肺部的免疫反应在肺脏的防御中起着致关重要的作用。正常人体在吸入外源性物体后，可通过肺部正常的高效防御机制避免损伤、感染，或通过非特异性和特异性途径发生抗原刺激反应。如发生原发性免疫功能紊乱，可导致严重的肺部或上呼吸道感染。原发性免疫功能缺陷是指免疫系统
17、先天性功能障碍，有别于化疗后、自身免疫病、器官移植、或慢性系统性疾病等引起的继发性免疫功能不全。呼吸道的免疫反应与全身性免疫反应相似，在抗原进入肺泡后，经气道和肺内的大量 APC 细胞（吞噬细胞或树突细胞）吞饮和处理，继之在细胞表面呈现相应的抗原决定簇，为 MHC（major histocompatibility complex）II 型基因产物，并分泌细胞因子。作为免疫系统的抗原活性细胞- 淋巴细胞，识别抗原和 APC 表面上的 II 型 MHC 抗原决定簇，另外， APC 细胞释放的 IL-1 与辅助 T 细胞表面的 IL-1 受体结合，使后者活化和其表面的 IL-2 受体上调。继之活化的
18、辅助 T 细胞产生细胞因子，并表达 CD40 配体，然后与 B 细胞的CD40 相结合，使 B 细胞增生分化，形成原始浆细胞和成熟浆细胞分泌特异性抗体或形成记忆 B 细胞，参与继发性免疫反应。同时，IL-2 作用于 CD8+毒性 T 细胞后，也可使其增生，并经与病毒感染细胞表面的病毒抗原结合后发生反应。产生的细胞因子（IL-1、TNF- 和 IFN-等）激活内皮细胞和白细胞，使粘附分子的表达增加，促使白细胞的粘附和跨膜迁移，产生局部作用。IFN-并激活吞噬细胞，后者对维持肺的正常结构和功能发挥着重要作用。如抗原能够逃避呼吸道的清除机制（滤过、阻塞、咳嗽、喷嚏、上皮屏障、粘液纤毛转运） 、铁结合
19、蛋白、分泌型免疫球蛋白抗体活性或表面细胞吞噬等，则将产生上述一系列反应。抗原透过这些屏障之后可能被粘膜下淋巴样组织中的 APC 细胞摄取，也可能通过血流进入周身其他器官，或通过淋巴引流到达局部淋巴结。在传导性气道粘膜表面表达的免疫反应，可引起粘膜下淋巴样细胞合成和表达特异性抗体。而对在气体交换单位肺实质中分布的间质组织中表达的免疫反应，则取决于局部已致敏的记忆淋巴样细胞，后者既往来源于血循环，经作用于肺内抗原后，出现增殖分化。局部肺门和气管支气管淋巴结开始对来源于肺内部不同部位的抗原产生B 细胞和 T 细胞介导的免疫反应。既往已激活的记忆细胞可从血循环中迁移至肺组织局部。临床上的主要问题是如何
20、评价免疫系统，包括慢性或复发性皮肤、鼻窦、呼吸道和消化道的细菌或真菌感染，以及反复少见的病毒性感染。其他症状和体征可表现为持续性非典型皮疹、慢性腹泻、倦怠、淋巴样组织缺乏、淋巴结肿大、慢性结膜炎和对活病毒疫苗的异常反应。评价复发性感染时应分析宿主所有的防御系统，包括解剖结构、粘膜纤毛功能、B-和 T-细胞活性、吞噬细胞功能和补体活性。表 14 列举了目前大多数临床医师所采用的过筛和确定性诊断检查。大多数原发性免疫缺陷在婴幼儿或儿童时期即可通过其症状、体征和实验室检查结果确诊，早期确诊和对肺部疾病采用积极有效的治疗措施，可延长病患的生存期和改善其生存质量，否则此类患者常较早死于由支气管扩张和/或
21、肺间质纤维化反复感染所致的进行性呼吸衰竭。1抗体（B 细胞）缺乏抗体缺乏在原发性免疫缺陷性疾病中最为常见。免疫球蛋白产生缺乏可发生在 B 细胞成熟/ 活化、分泌抗体的任何阶段、甚或 T 细胞和 B 细胞的相互作用等过程，其结果是血清中抗体水平降低或特异性抗体对抗原的反应丧失。患者典型的表现为由包膜性细菌所致的反复鼻窦炎和肺炎，如肺炎球菌、流感嗜血杆菌（b 型和非特征型）和金葡萄球菌。有时肺炎支原体、肠病毒和肠道寄生虫也可引起相应病理改变。大多这些缺陷的治疗依赖于-球蛋白治疗，免疫球蛋白替代治疗主要是经静脉途径，并同时进行短期和长期给予抗生素，以及必要时给予更有效的治疗措施。表 15 中列举了已
22、采用的或正试用的治疗低球蛋白血症的不同方案。因为此类患者的肺部疾病可呈隐匿性发生或进行性发展，所以每年给予胸片和肺功能检查十分必要。表 1. 免疫检查方案可疑异常 筛选实验 确定实验抗体缺乏 血清 IgM、IgG、IgA 水平IgG 对蛋白（白喉、破伤风、流感）和脂多糖（肺炎球菌、流感嗜血杆菌）的反应IgM 抗体的等血凝素滴度反应血清 IgG 亚型的水平B 细胞数量（总 B 细胞CD20 和 B 细胞表面产生的 IgM-、IgG- 、IgA- 、IgD体外免疫球蛋白合成细胞介导的免疫缺陷 总淋巴细胞计数迟发性皮肤变态反应（白喉、破伤风、念珠菌、PPD）HIV 抗体检测总 T 细胞数量和 T 细
23、胞亚群（CD3、CD4、CD8）T 细胞功能测定：用有丝分裂原、抗原或同种异体抗原（混合淋巴细胞反应）刺激测定其反应，淋巴因子的产生，细胞毒产生Th 和 Ts 活性的测定酶学检查（ADA、PNP）：确定相应酶缺乏补体缺陷 CH50 或 CH100 对经典途径的活性APH50 对选择途径的活性血清 C2、C3 、C4 、C5 和因子其他特异性成分的水平C1 酯酶抑制水平C1 酯酶功能成分B 的水平吞噬细胞缺乏 NBT 检测：呼吸爆发活性（CGD 缺乏）血清 IgE 水平：HIE白细胞粘附蛋白分析：CD11a/CD18、CD11KbCD18、CD11c/CD18粘附和聚集趋化和随机运动吞噬检测呼吸
24、爆发活性：化学发光、氧自由根产生杀菌活性实验酶学检测：MPO、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶细胞色素 b 或细胞蛋白测定（CGD）1）X-连锁 -球蛋白缺乏血症X-连锁-球蛋白缺乏血症（XLA 或 Brutons -球蛋白缺乏血症）是一种常见的先天性免疫缺陷，新生儿的发生率约 1/50,000。产生免疫球蛋白的 B 细胞成熟受抑（ VHDJH 重组被阻断）导致血清免疫球蛋白缺乏或严重减少、循环成熟 B 细胞缺乏、所有淋巴组织中的浆细胞缺乏。T 淋巴细胞数量和功能完整。遗传缺陷为性连锁隐性遗传。新近研究证实其异常可能位于 X 染色体近端（q21.3-q22 ） ，并与酪氨酸蛋白激酶基因缺陷有关（Brut
25、ons 酪氨酸激酶，btk ） 。在母体抗体消耗之后（出生后 4-6 个月） ，患者即发展为鼻窦炎、肺炎、菌血症、及带包膜的 G+/G-菌性脑膜炎，如流感嗜血杆菌、肺炎球菌、金葡菌、绿脓杆菌和肺炎支原体等。卡氏肺囊虫所致的呼吸道疾病和兰氏贾第鞭毛虫所致的消化道感染也常见，尽管病毒感染较少见，但肠病毒（polio & echo）和肝炎病毒也可引起严重的或致死性感染。多达 20%的患者发生自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎。近 5%的患者发生淋巴瘤和其他淋巴网状性恶性病变。IgG 水平很低（ 500mg/dl。IMIG：100 mg/kg q3w 或 1/3 前剂量 qwII抗生素A 静脉抗生素：根
26、据病人的临床和肺功能、结合痰培养及药敏结果，可考虑给予长期间的治疗（2-3 周） 。B 吸入抗生素：将静脉抗生素（尤其是头孢菌素）雾化后进行治疗，可在静脉治疗结束后维持 1-3 个月，如病情有轻度加重，可结合口服抗生素治疗。C 口服抗生素：根据症状、肺功能和胸片，有必要连用 2-3 种抗生素，并进行循环使用之，可取得一定疗效。III肺部物理治疗A 拍击和体位引流B 呼吸正压面罩通气C 扣击背心IVDnase增强对粘液性分泌物的运动、清除和排出VCimetidine实验性治疗VIIL-2、IFN- 实验性治疗2）普通变异性免疫缺陷普通变异性免疫缺陷（common variable immunod
27、eficiency, CVI）并不常见，一般来说是由于 B 细胞激活或分化不同程度的缺陷，导致 IgG 低血浆水平和 IgA 或 IgM 水平受抑。B 细胞可能正常、增高或降低，T 细胞数量和功能随时间推移而恶化。CVI 发生机制可能包括 TH-产生的细胞因子受体缺陷，内源性同型免疫球蛋白转位受抑，自身抗体介导的 B 或 T 淋巴细胞损伤。有时因 TH 细胞因子产生紊乱，导致细胞性免疫缺陷。本病呈家族性遗传，并不限于 X-连锁或常染色体遗传，有些患者出现 6 号染色体 MHC 区域的异常。临床上以幼儿或成人复发性鼻窦-肺感染或慢性支扩为特征。胸部影象可见肺不张、支扩、和/或间质病变，伴阻塞性或
28、限制性肺功能障碍，其发生率为 XLA 的 2 倍（XLA 肺部病变的发生率为 30-40%） 。从而提示 CVI 患者易出现 T 细胞功能缺陷，而 XLA 则发生较少。部分 CVI 患者发展为少见的肺实质淋巴细胞浸润或结节病样肉芽肿。另外，CVI 也可伴恶性贫血（30%） 、多发性关节炎、SLE、特发性血小板减少性紫癜、白血病、淋巴瘤（尤多见于女性） 、胃肠道肿瘤（胃癌）和恶性胸腺瘤（10%） 。总体而言， CVI 患者肿瘤的发生率近正常人的 10 倍。治疗同 XLA。目前所采用的试验性治疗主要是基于对淋巴细胞生物学活性的研究，如使用树脂酸（retinoic acid）类似物促进 B 淋巴细胞
29、分化，组胺受体拮抗剂（cimitidine ）可克服组胺受体对 T 细胞抑制的调节，并增加免疫球蛋白的产生。最近的研究表明，每月一次皮下给予聚乙二醇结合性 IL-2，诣在通过调节T 淋巴细胞的功能（产生 IFN-、IL-2、IL-4 等）促进 B 细胞的功能。3）选择性 IgG 亚型缺乏选择性 IgG 亚型（1、2、 3 或 4 亚型）缺乏者常可导致反复鼻窦 -肺感染。IgG2 亚型缺乏虽可产生抗体，但抗感染的能力下降，导致反复感染。研究结果提示 IFN-和 IL-6 可提升 IgG 亚型的生成，但对 IgG2 亚型缺乏者无效，因为 IgG2 亚型抗体的产生主要是靠脂多糖残基的刺激，而对破伤风
30、或白喉类毒素蛋白抗原的反应正常。IgG2 缺乏可同时伴 IgG4 亚型缺乏、IgA 缺乏、Wiskott-Aldrich 综合症和 ataxia-telangiectasia。此类患者易发生严重肺炎和中耳炎。选择性 IgG3 缺乏也易出现反复鼻窦 -肺部感染，但其具体机制仍不明，此类患者对流感或风疹病毒的反应异常。在治疗上可根据病情选择抗生素、肺灌洗，对特异性抗原反应无效者可给予 IVIG 替代疗法。4）选择性 IgA 缺乏选择性 IgA 缺乏为最常见的先天性体液免疫缺陷，发生率为 1/700 人，其中约 1%的儿童反复发生感染。可能主要是影响产生 IgA 的 B 细胞的分化受抑。典型的表现是
31、 IgA 缺陷患者外周血不仅成熟 B 细胞的数量正常，而且 CD4+和 CD8+的数量和比例均正常。选择性 IgA 缺乏的定义为：血清 IgA5mg/dl 为重度缺乏；5mg/dl血清 IgA 水平2 SD 年龄，为部分缺陷。近 50%IgA 缺乏的患者伴 IgG2 或其他类型的 IgG 缺乏。治疗同上。5） 高 IgM 免疫缺陷高 IgM 免疫缺陷主要是由于正常个体发生的 B 淋巴细胞中产生的 IgM+的 B 细胞分化为 IgG-和 IgA-分泌型细胞的过程被阻断，使患者缺乏或 IgA、IgE 和 IgG 水平明显降低，而 IgM 水平明显升高，循环血液中可见仅产生 IgM 或 IgD 的成
32、熟 B 细胞和浆细胞，以及淋巴组织高度增生。反复中性粒细胞减少，可能继发于自身免疫，并与体液免疫缺陷同时存在。目前的研究数据提示高 IgM 缺陷是由于 T 细胞的 B 细胞配体 DC40 异常表达或功能缺陷的结果。CD40 为共刺激受体，介导同型免疫球蛋白之间的转换。可见于 X-连锁和常染色体隐性遗传。X- 连锁病患是由于 T 细胞分子 CD40 配体异常，其物理图谱位于 Xq26.3-27.1，而常染色体隐性遗传形式则表现为 B 细胞上与 CD40 相关的信号传导异常。因为胃肠和呼吸道正常情况下由 IgA 和同型 IgG 分子维持抗体防御的功能，高 IgM 免疫缺陷患者易于发生呼吸道和消化道
33、的化脓性感染，也易患卡氏肺囊虫肺炎。同其他免疫球蛋白缺陷一样，高 IgM 免疫缺陷综合症合并自身免疫病和淋巴增生紊乱的发生率很高。在治疗上使用 IVIG 替代的同时，积极给予抗生素和胸部物理治疗。同 CVI，使用 cimitidine 可纠正 T 细胞调节功能的异常。2补体功能失调由于补体成分的原发性缺陷导致的肺部感染十分罕见，补体功能可通过决定血清中总体溶血活性（CH50 ）来估计，经测定血清对抗体包被的绵羊红细胞的溶解能力确定。CH50 缺乏或降低提示经典途径补体成分缺乏。C2 缺乏最常见，发生率为 1/10000-1/30000 人，但更常见于胶原血管病，尤其是 SLE，增加了鼻窦-肺化
34、脓性细菌的易感性，如肺炎球菌等。25%C2 缺乏患者常表现正常。因为 C3 在提高吞噬作用（调理作用）中发挥十分重要的作用，C3 先天性缺陷或由于 I 因子（C3b 灭活因子）缺乏导致 C3 消耗过多，在临床中可见类似严重抗体调理素缺乏的表现，主要包括化脓菌引起的皮肤和全身感染。纯合子性 C3 缺乏的患者可出现严重的复发性肺炎，病原菌常见为肺炎球菌、流感嗜血杆菌和肠球菌。新近发现，遗传性经典途径蛋白（C1q、C1r/C1s 、C4、C2 和 C3）缺陷者中 IgG4 明显减少。终末补体成分 C5-9，形成细胞膜溶解攻击复合物（MAC） ，缺乏其中任何一种成分均可阻断 MAC 复合物的形成。MA
35、C 在溶解 Neisseria 菌属中发挥着重要的作用，所以 C5-9 缺乏易引起 N. Meningococci 和 N. Gonococci 的弥漫性感染。C1 酯酶抑制因子缺乏导致 C2 和 C4 被 C1 酯酶持续消耗，引起血管活性激肽的释放，发展为非搔痒性血管水肿。尽管血管性水肿可发生于任何组织，包括胃肠道等，但上气道水肿可危及生命。诊断包括家族史、非搔痒性水肿、C4 和 C2 水平逐渐降低。治疗使用 danazol（半合成男性激素） ，以增加 C1 抑制因子的血浆水平，也可给预防性治疗。3细胞介导的免疫紊乱细胞免疫是指通过输血或 T 淋巴细胞移植转移至无免疫状态的宿主。效应 T 淋
36、巴细胞对 MHC 复合物多肽缺乏特异性反应，使 CD8+细胞对含有特殊病毒抗原的细胞溶解受抑，缺乏引起吞噬细胞、自然杀伤细胞和其他炎性细胞活化和趋化所需分泌细胞因子和其他产物的能力。在某种意义上，T 淋巴细胞为协调免疫系统多种效应器的连接臂，包括产生抗体 B 细胞的增殖和分化、补体成分的合成、以及吞噬细胞的趋化和激活。因此，尽管主要特征性地由细胞内微生物感染，包括卡肺、冈地弓形体、真菌（念珠菌和曲菌） 、病毒（疱疹病毒家族） 、细胞内寄生菌（李斯特菌和分支杆菌） ，但也可见体液免疫或吞噬细胞防御机制缺陷所致的感染。1） DiGeorges 综合症DiGeorges 综合症（DGS）是第 3 和
37、 4 咽囊（pharyngeal pouches）发育异常所致的一组临床综合症，表现为胸腺和甲状旁腺发育不良或缺如、心脏复合畸形、食道闭锁、悬雍垂裂、腭裂、唇裂、下颚发育畸形、眼距增宽、耳廓畸形。婴幼儿主要死于心血管异常或新生儿低钙性抽搐。DGS 主要是由于单倍 22q11 染色体发育不全（22q11 单体） 。免疫缺陷严重程度与胸腺缺如的程度有关，可出现类似严重复合免疫缺陷病（SCID）表现的临床征象，也可见隐匿性甲状旁腺功能底下。绝大多数病人可随年龄增加仍有部分 T 细胞功能，可能由于胸腺外部位适应了 T 细胞的成熟。T 细胞减少见于 CD3+和 CD4+，而 CD8+可能正常甚至增多。B
38、 淋巴细胞计数大多正常，抗体产生也正常，但其生物效应很差。存活的婴幼儿常需获得甲状旁腺的功能、细胞介导的免疫和 T 细胞功能。病人易患严重的病毒性肺炎，尤其多见于疱疹病毒和麻疹病毒性肺炎，也可见于真菌、G-菌和卡肺等感染。治疗需行 HLA 一致的骨髓移植。新生儿胸腺或胸腺上皮细胞的移植并不能得到长期的效果，有报道表明胸腺素治疗可能降低 CD8+ T 细胞功能，同时增加对 IL-2 的反应。2） 重度复合免疫缺陷病SCID 为异源性淋巴干细胞缺陷引起的一种综合症，均影响 T-和 B-细胞的功能，导致明显的低-球蛋白血症和 T 细胞功能缺陷。实验室可见淋巴细胞减少（10%-20%） 、循环性 B
39、细胞数正常或增加，但表现为严重的IgG 水平下降。业已知数种遗传缺陷可导致 SCID 综合症。近 50%患者有 X-连锁隐性遗传，位于 Xq13-13.3 区IL-2 受体 -链的基因控制区域。另外 50%SCID 综合症患者有常染色体隐性遗传，其中 50%与腺苷脱氨酶（ adenosine deaminase, ADA）缺陷有关，导致腺苷和脱氧腺苷的堆积，并对幼稚 T 淋巴细胞产生毒性作用。ADA 缺失基因图谱位于 20q13-ter，并已证实有几种突变。诊断通过检查红细胞或白细胞内的 ADA 含量确诊。再次，ZAP-70 缺陷也是引起 SCID 的常染色体隐性遗传。ZAP-70 基因（位于
40、 2q12）突变后导致 ZAP-70缺乏，ZAP-70 为一种非-Src-酪氨蛋白酸激酶，与 T 细胞抗原受体（TCR）的信号传导缺失相关。SCID 综合症的另一种形式为淋巴细胞缺如综合症，B 细胞、吞噬细胞、树突样细胞上的 MHC I 类或 II 类抗原的反应缺失，导致对 T-和 B-细胞的抗原提呈障碍。一般来说，SCID 综合症患者常表现为粘膜皮肤念珠菌感染、难治性腹泻和卡氏肺囊虫肺炎三联症，在出生后不久或 6-9 个月龄，并呈进行性加重。在出生后几天之内，病人即可出现麻疹样皮疹，可能是由于被动来源于母体内的淋巴细胞产生类移植物抗宿主病（GVHD） 。可发生各种微生物反应，尤其是疱疹性病毒
41、（疱疹病毒、CMV、痘病毒） 、腺病毒、麻疹病毒、流感病毒和军团菌。致死性巨细胞性肺炎可能由麻疹病毒感染和活的麻疹疫苗、以及接种天花后出现进行性牛痘病。治疗上采用冻干酶替代、输入放射后 RBC、聚乙二醇修饰的牛 ADA 和骨髓移植等。另外，应用基因治疗的方法，将 ADA 基因经逆转录病毒载体介导转入 T 淋巴细胞治疗 ADA 所致的 SCID，已取得了娇人的成绩。3） 嘌呤核苷磷酸化酶缺乏嘌呤核苷磷酸化酶缺乏（purine nucleoside phosphorylase, PNP）可导致明显的细胞免疫缺陷，但体液免疫完整。基因编码的酶位于 14q13.1 染色体。尽管此类患者也有胸腺发育不良
42、，但缺乏 DGS 所表现的其他缺陷。嘌呤代谢产物的蓄积，如三磷酸脱氧鸟苷对 T 淋巴细胞的分化具有毒性作用，可导致明显的进行性淋巴细胞减少，但 CD4+/CD8+比例和免疫球蛋白水平正常。通过测定溶解 RBC 中 PNP 的含量确诊。杂合子中该酶的水平为正常的一半。由于 PNP 缺乏导致血清中低尿酸水平，反之如尿酸水平正常，则可排除本病。病人易患血行播散性病毒感染、卡氏肺囊虫感染、粘膜皮肤念珠菌感染和慢性腹泻。约有 50%患者有神经病变，1/3 以上患者伴自身免疫病。治疗使用酶替代疗法，输入放射后红细胞也可得到部分纠正。目前骨髓移植为治愈的唯一手段。小鼠 T 淋巴细胞瘤体外转基因治疗研究结果较
43、为满意，因此，基因治疗的前景广阔。4） Wiskott-Aldrich 综合症Wiskott-Aldrich 综合症（WAS）是由于 X 染色体短臂缺失（Xp11.22-11.3 ）导致对脂多糖抗原抗体产生严重缺陷，以及 T 细胞数量不同程度减少，并随年龄增加对有丝分裂原的反应减弱。在几个家族中，同一基因位点出现独立的 X-连锁性血小板减少物理图谱，可能为 WAS 的一种变异型。T 细胞在数量和功能上进行性下降，在 6 岁左右即出现明显的淋巴细胞减少。大多数病人有血清免疫球蛋白异常，IgM 和等血凝素浓度降低、IgA 和 IgE 水平少增高、IgG 正常或稍低。WAS 也与不同细胞表面糖蛋白缺
44、乏有关，最明显的是 CD43，为位于 16 号染色体的一种白细胞标记，可能参与 T 细胞的激活。WAS 男性患者常表现为反复感染、血小板减少、与过敏性皮炎难以区别的皮肤疾病等三联症。患者的生存期仅 6 年左右，多死于感染。行脾切除、IVIG 和骨髓移植可取的一定疗效。典型的感染包括化脓性皮炎或与湿疹相关的蜂窝织炎、慢性中耳炎伴流脓或乳突炎、以及慢性肺炎。有包膜的化脓菌（如肺炎球菌） 、流感嗜血杆菌、疱疹病毒和卡氏肺囊虫为最常见的病原菌。骨髓移植可纠正血小板和免疫功能异常。5） Ataxia-TelangiectasiaAT 以严重的细胞免疫缺陷（包括淋巴细胞减少、皮肤反应缺陷、Th/Ts 比例
45、下降、毒性 T 细胞减少、/ TCR表达的非成熟 T 细胞增多） 、体液免疫障碍（胸腺发育不全伴 IgA 缺乏、IgE 缺乏、IgG2 和 IgG4 亚型缺乏）和进行性共济失调伴 Purkinje 细胞变性。4细胞吞噬功能缺陷细胞吞噬功能缺陷是呼吸防御系统对外源性细菌重要的组成部分。吞噬细胞的功能活性包括血管内皮细胞粘附、对化学刺激（趋化）的识别和迁移、吞噬作用、以及杀死吞噬微生物。上述每一环节的异常均可导致吞噬功能缺陷，可见于中性粒细胞、单核细胞和吞噬细胞、以及嗜酸性粒细胞等的吞噬过程。1） 吞噬细胞数量上的异常这些异常包括环状中性粒细胞减少、Kostmanns 综合征、Shwachman-
46、Diamond 综合征和自身免疫性中性粒细胞减少等。特征性地表现为 PMN 的绝对计数减少，低达 50-200/mm3，但典型者多为 1000/mm3。因为出现代偿性单核细胞增多，所以此类患者不仅严重呼吸道感染发生的几率较低，而且疥、皮下脓肿和中耳炎的发生率也较低。典型的病原包括金葡菌、绿脓和肠球菌。经典治疗方法为抗生素治疗，新近研究表明重组 G-CSF 前景广阔，尤其是对 Feltys 综合征和严重的慢性先天性或特发性中性粒细胞减少的治疗。2） 吞噬细胞功能异常（1） 慢性粒细胞性疾病CGD 是由于吞噬细胞膜相关性尼克酰胺腺苷 2 核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶缺失，导致吞噬细胞对可以杀灭微
47、生物的过氧化物、过氧化氢和其他氧的还原产物生成缺陷。一种吞噬细胞特异性的细胞色素大亚基（氧化酶复合物异二聚体的组成部分）在此类患者中异常。在 X-连锁形式中，91kD 的细胞色素 b 亚基基因位于 X染色体的 p21 带；而在常染色体隐性遗传中，NADPH 氧化酶系统的其他组成部分受抑，包括同一类型的细胞色素 22kD 轻链，或 47kD 或 67kD 细胞收缩因子。该病的确诊一方面通过测定中性粒细胞对四唑硝基蓝（NBT）从黄色变成蓝黑色的还原能力是否减弱或丧失；另一方面通过测定是否有杀死金葡菌或其他过氧化物酶阳性的微生物。女性中，50%激活的 PMN 携带 CGD 可还原 NBT，而在男性患
48、者中则不到 5%。正常人PMN 刺激后有 70%-90%的 NBT 被还原。另外，可见白细胞增多、ESR 加快、胸片异常和高球蛋白血症。发病以婴幼儿和儿童为主，青少年少见，男女比为 6：1。临床表现为病变部位形成脓肿，包括淋巴结、肝、肺，出现反复皮肤、淋巴结炎、呼吸道和消化道感染。肺部感染的表现呈多样化，包括肺炎、脓胸、肺脓肿和肺门淋巴结肿大综合征等。感染的病原菌包括金葡菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、肠球菌、沙雷氏菌属、假单孢菌、以及分支杆菌、奴卡氏菌和真菌等等。治疗一方面予以抗生素，另一方面行外科切开。有的临床研究显示皮下给予重组的 IFN-可通过增加细胞色素 b 的转录来提高吞噬细胞的氧化活性。（2） 其他：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏等也可影响白细胞的吞噬功能
