1、核 准 日 期 ： 20060912 修改日期： 利奈唑胺注射液说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。 【药品名 称 】 通用名：利奈唑胺注射液 汉语拼音： Linaizuoan Zhusheye 商品名：斯沃 英文名： Linezolid Injection 【成分】 本品主 要成 份为利 奈唑 胺，化 学名 称为： （ S） -N3-3-氟 -4-（ 4-吗啉 基 ）苯基 -2-氧代-5-恶唑烷基 甲基 -乙酰胺 。非活性成 分为枸櫞酸 钠、枸櫞酸 、葡萄糖和 水。钠离子 含量为0.38mg/ml (相当于 300ml 输液袋中含 5mEq; 100ml 输液袋中含 1.7mEq)。
2、 化 学 结 构 式 为： O NC3HFOHCNOON分子式： C16H20FN3O4分子量： 337.35 【性状】 本品为无色至淡褐色的澄明液体。 【适应症 】 本品用于治疗由特定微生物敏感株引起的下列感染 （见 注 意事项、 儿 童用药和 用 法 用量 ） 。 耐万古霉 素 的屎肠球 菌 引起的感 染 ， 包括并发的菌血症（见 临床研究 ） 院 内 获 得性肺 炎 ， 致 病 菌为金黄色葡萄球菌 （甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌株） 或肺炎链球菌（包括多药耐药的菌株MDRSP） 。如 果已证实或怀疑存在革兰阴性致病菌感染，临床上可能需要联合用药（见 临床 研究 ） 。 复杂性的 皮 肤和
3、皮肤 软 组织感染， 包括未并 发 骨髓炎的 糖 尿病足部 感 染 ， 由金黄 色 葡萄球菌（甲 氧西林敏感 或耐甲氧西 林的菌株） 、 化脓链球菌 或无乳链球 菌引起。尚 无利奈唑胺用于治疗 褥疮的研究 。如果已证 实或怀疑存 在革兰阴性 致病菌感染 （见 临床研究 ） ，临床上应考虑进行联合用药。 非复杂性的皮肤和皮肤软组织感染 ，由金黄 色 葡萄球菌 （ 仅为甲氧 西 林敏感的 菌 株 ）或化脓链球菌引起。 社区获 得性 肺炎 及伴发 的菌血症，由肺炎链球菌（包括对多药耐药的菌株M DRSP） ，或由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株）所致。 为减少细菌对药物耐药的发生和保持利奈唑胺
4、及其他抗菌药物的疗效， 利奈唑胺应仅用于确诊或高度怀疑敏感菌所致感染的治疗或预防。 当获悉培养和药物敏感性结果， 应当考虑选择或调整抗菌治疗。 如缺乏这些资料， 当地的流行病学和药物敏感性状况可能有利于经验性治疗的选择。 【规格】 100ml:0.2g 300ml:0.6g 【 用 法 用量】 本品治疗感染的推荐剂量见表 1。 对多药耐 药 的肺炎链 球菌 （MDRSP）是 指对于如 下两 种或更多 种抗 生素耐药 的菌 株。抗生 素包括：青霉 素、 二代头孢 菌素 、大环内 酯类 药物、四 环素 和SMZ/TMP。 表 1 利奈唑胺推荐剂量 剂量和给 药 途径 感染*儿童患者*(刚出生至11
5、 岁) 成 人 和 青少年 (12 岁及以上) 建议疗程 (连 续治疗 天数)复杂的皮肤 和皮肤软组织 感染 社区获得性 肺炎及伴发的 菌血症 院内感染的 肺炎 每 8 小时，10 mg/kg 静注或口服*每 12 小时， 600 mg 静注或口服*10 -14 万古霉素耐 药的屎肠球菌 感染及伴发的 菌血症 每 8 小时，10 mg/kg 静注或口服*每 12 小时， 600 mg 静注或口服*14 - 28 单纯性的皮 肤和皮肤软组 织感染 2倍正常 上限（ULN） 对基础值不正常者，为 2倍 正常值上限及 2倍的基础值 *对照药包括头孢泊肟 200mg每 12小时口服 一次； 头孢曲松
6、1g每 12小时 静脉注射一次； 双氯西林 500mg每6小时口服一次；苯唑西林 2g每 6小时静脉 注射一次；万古霉素 1g每 12 小时静脉注射一次。 表 8. 在利奈唑胺阳性药物对照的临床研究中， 儿童患者出现 至少一次 明 显血常规 异 常*的患者百 分数 单纯性皮 肤 和皮肤软 组 织感染*所 有 其 他适应 症*实验室检 查 利奈唑胺 头孢羟氨 苄 利奈唑胺 万古霉素 血色素(g/dl) 0.0 0.0 15.7 12.4 血小板(103/mm3) 0.0 0.4 12.9 13.4 白细胞(103/mm3) 0.8 0.8 12.4 10.3 中性粒细胞 (103/mm3) 1.
7、2 0.8 5.9 4.3 *对基础值正常者， 2 倍正常上限（ULN） ； 对基础值不正常者，为 2 倍正常值上限及 2倍 (1.5 总胆红素)的基础值 * 5 - 11 岁的儿童按 利奈唑胺 10 mg/kg 每 12 小时口服 一次或头孢羟氨苄按 15 mg/kg每 12 小时口 服一次. 12 岁或以上的儿童患者 利奈唑胺每 12小时口服 600 mg或每 12小 时口服头孢羟氨苄 500 mg.*刚出生至 11 岁的儿童患者 利奈唑胺 按 10 mg/kg 每 8小 时静注/口服一次 或万古霉素按年龄和肾清除率每 6-24小时 以 10-15 mg/kg 静注一次.上 市 后 的经验
8、 利奈唑胺上 市后的临床 使用中， 有 骨髓抑制报 道（包括贫 血、白细胞 减少、各类 血 细胞减少和血小板减少） （参见 警告 ） 。 也有周围神经病和视神经病有时进展至失明的报道。 使用利奈唑胺过程中， 有乳酸性酸中毒的报道。 （见 注意事项 ） 。 虽然上述报道主要出现在使用利奈唑胺超 过推荐的最 长使用时间 （28 天）的患者中，但 在用药时间 较短的患者 中也有报道。利 奈唑 胺合用 5-羟 色胺类 药物 ，包括 抗抑 郁药物 如： 选择性 5-羟 色胺再 摄取 抑制剂（SSRIs）的 患者中，有 5-羟色胺综合征的报告 （见 注意事项 ） 。这些不良事件可能 由于其严重程度、 报告
9、的频度、 与利奈唑胺可能的相关性， 或同时伴有以上多种因素而被记录。 由于上述事件 为自发性报 告，来自于 未知样本大 小的患者人 群， 故不能 对发生率进 行估计，也不能准确地判定与用药的因果关系。 【禁忌】 本品禁用 于已知对利奈唑胺或本品其他成分过敏的患者。 【 注 意 事项】 为减少耐药细菌的产生， 并确保本品和其他抗菌药物的疗效， 利奈唑胺应用于已经证实或者高度怀疑由细菌引起的感染性疾病的治疗或预防。 警告 在使用利 奈 唑胺的患 者 中有出现 骨 髓抑制的 报 道 （包括 贫 血 、 白 细 胞 减少、 全 血 细 胞减少和血 小 板减少症） 。 在已知的 病 例中， 停 用 利奈
10、唑胺 后 血象指标 可 以上升并 回 复 到 治 疗前的水平 。 对使用利 奈 唑胺的患 者 应每周进 行 全血细胞 计 数的检查 ， 尤其是那 些 用 药 超 过两 周 ， 或以前 有过 骨髓抑 制病 史， 或 合并 使用能 诱导 发生骨 髓抑 制的其 他药 物， 或 患 慢性感染 既往 或目前 合并 接受其 他抗 生素治 疗的 患者。 对发 生骨髓 抑制 或骨髓 抑制 发生恶 化的患者应 考 虑停用利 奈 唑胺治疗 。 在成年和未成年的狗和大鼠中， 可观察到发生骨髓抑制、 脾脏和肝脏的髓外血细胞生成减少、胸腺、淋巴结和脾脏的淋巴细胞减少（参见 动物 药理学 ） 。 几乎所有 抗 菌药物包
11、括 利奈唑胺， 均有伪膜 性 结肠炎的 报 道 ； 严重程 度可为轻 度 至 威胁生命 。因 此对于 使用 任何抗 菌药 物后出 现腹 泻的病 人， 诊断时 考虑 到伪膜 性结 肠炎是 十分重要的 。 使用抗菌药物治疗后可引起结肠正常菌群的改变， 并可能引起梭状芽胞杆菌的过度生长。研究表明由难辨梭菌产生的毒素是导致“抗生素相关性结肠炎”的主要原因。 当明确诊断为 “伪膜性结肠炎” 时， 应采取适当的治疗措施。 轻度的伪膜性结肠炎 通常停药即可痊愈。 中度至重度患者， 应考虑给予补液， 补充电解质和蛋白质， 并给予临床 上对难辨梭菌有效的抗菌药物治疗。 一 般 注 意事项 使用利奈 唑 胺过程中
12、 ， 有乳酸性 酸 中毒的报 道 。 在报道 的 病例中， 病 人反复出 现恶 心和呕吐 。患 者在接 受利 奈唑胺 时， 发生反 复恶 心或呕 吐、 有原因 不明 的酸中 毒或 低碳酸 血症，需要 立 即进行临 床 检查。 利奈唑胺 合 用 5-羟色胺 类药物， 包 括抗抑郁 药 ，如：选 择 性 5-羟色胺 再摄取抑 制 剂（SSRI s） ， 患者中有 关 于 5-羟 色 胺 综合征的 自 发性报告 （ 见注意事 项 中的药物 相 互作用） 。 在利奈唑胺治疗的患者中， 有周围神经病和视神经病的报道， 患者治疗的时间基本上超过 28 天的最长推荐疗程。在视神经病变进展至视力丧失的病例中，
13、患者治疗时间超过了最长的推荐疗程。在利奈唑胺治疗小于 28 天的 患者中，有出现视力模糊的报道。 如患者出现视力损害的症状时，如：视敏度改变、色觉改变、视力模糊或视野缺损，应及时进行眼科检查。 对于所有 长 期（大于 等 于 3 个 月 ） 使用利奈 唑 胺的患者 及 报告有 新视觉症 状的 患者， 不论 其接受 利奈 唑胺治 疗时 间的长 短， 应当进 行视 觉功能 监测 。 如发生周围神经病和视神经病，应进行用药与潜在风险的评价，以判断是否继续用药。 抗生素的使用可能导致非敏感菌株的过度生长。 在治疗中如出现二重感染， 应采取适当的措施。 尚未对利奈唑胺用于未控制的高血压、 嗜铬细胞瘤、
14、类癌综合症和未经治疗的甲状腺机能亢进的患者进行研究。 在对照临床研究中，对于应使用利奈唑胺制剂超过 28 天 的安全性和有效性尚未进行评价。 在没有确诊或高度怀疑细菌感染的证据或没有预防指征时， 处方利奈唑胺可能不会给患者带来益处，且有增加耐药细菌产生的风险。 患 者 用 药信息 患者应被告知如下信息: z 利奈唑胺可与食物共用或分开服用； z 如果患者患有高血压病史，应告知医师； z 当使用利奈唑胺时， 应避免食用大量酪胺含量高的食物及饮料。 每餐摄入的酪胺量应低于 100mg。 酪胺含量高的食物包括那些通过储存、 发酵、 盐 渍和烟熏来矫味而引起的蛋白质变性，例如陈年乳酪（每盎司含 015
15、mg 酪胺） ；发酵 过或风干的肉类（每盎司含0.18 mg 酪 胺） ；泡菜（ 每 8 盎司含 8 mg 酪胺 ） ； 酱油（每一茶匙含 5mg 酪胺） ；生 啤（每 12 盎司 含 4mg 酪胺 ）; 红酒 (每 8 盎司含 06mg 酪胺)。如果长时间贮存或不适当的冷藏，任何一种富含蛋白质的食物其酪胺含量均会增加。 z 如果患者正在服用含盐酸伪麻黄碱或盐酸苯丙醇胺的药物， 如抗感冒药物和缓解充血的药物时，应告知医师。 z 如果正在使用 5-羟色胺 再摄取抑制剂或其他抗抑郁剂时，应告知医师。 z 苯酮尿：每 5ml 规格为 100mg/5ml 的利 奈唑胺口服干混悬剂中含有 20mg 苯
16、丙氨酸。其他利奈唑胺制剂不含苯丙氨酸。应与你的医师或药剂师联络。 z 出现视觉的改变时，应当通知患者的医师。 应告知患者抗菌药物包括利奈唑胺应仅用于治疗细菌感染， 而不应当用于治疗病毒感染（如：感 冒） 。当利奈 唑胺用于细 菌感染时， 患者应被告 知在治疗过 程的早期， 虽然患者通常会感觉好转， 仍应当按照医嘱准确服药。 给药的疏漏或没有完成整个治疗过程， 可能会（1） 降低当 时的治疗效果且 （2） 增 加细菌耐药发生的可能以及将来不能被利奈唑胺或其他抗菌药物治疗的可能。 药物相互 作 用 （参见 【药 物 相 互作用 】 ） 单胺氧化 酶 抑制作用： 利奈唑胺为一可逆的、 非选择性的单胺
17、氧化酶抑制剂。 所以， 利奈唑胺与类肾上腺素能和 5-羟色胺类药物有潜在的相互作用。 拟交感神 经 类药物 ： 有 些 患者接受利奈唑胺可能使非直接作用的拟交感神经药物、 血管加压药或多巴胺类药物的加压作用可逆性地增加。 已对其与常用的药物如苯丙醇胺和伪麻黄碱的作用进行了研究。 类肾上腺素能类药物， 如多巴胺或麻黄硷的起始剂量应减小， 并逐步调整至可起理想药效的水平。 5-羟色胺类 药物：在 I 期、II 期 和 III 期 的临 床研究中，未见利奈唑胺与 5-羟色 胺类药物合用引起 5-羟色胺综合 征的报道。利奈唑胺合用 5-羟色胺 类药物，包括抗抑郁药，如：选择性 5-羟 色胺再摄取抑制剂
18、 （SSRIs） 有 5-羟 色胺综合征的自发性报告。 接受利奈唑胺治疗的患者如同时给予 5-羟色胺类药物应当严密监测 5-羟色 胺综合征的症状和体征（如：认知功能障碍 、高热、反 射亢进和共 济失调） 。如 果出现任何 症状或体征 ，医生应当 考虑停用两药或者其中的一种药物（利奈唑胺或合用的 5-羟色胺类药 物） 。 药物对实 验 室检查的 干 扰 没有关于本品可干扰实验室检查的报道。 【孕妇及 哺 乳期妇女 用 药】 利奈唑胺及其代谢产物可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。 乳汁中的药物浓度与母体的血浆药物浓度相似。 利奈唑胺是否分泌至人类的乳汁中尚不明确。 由于许多药物都能随人类的乳汁分泌，因此
19、利奈唑胺应慎用于哺乳期妇女。 尚未在 妊娠 妇女中 进行 充分的 、有 对照的 临床 研究。 只有 潜在的 益处 超过对 胎儿 的潜在风险时 ， 才建议妊 娠 妇女使用 。 【 儿 童 用药】 利奈唑胺用 于治疗儿童 患者下列感 染时的安全 性和有效性 已得到以下 研究的证实 ， 包括在成年人中进行的充分的对照良好的临床研究、 儿童患者的药代动力学研究资料以及在0-11 岁革兰 阳性菌感染 的儿童中进 行的阳性药 物对照的临 床研究（参 见适应症、 用法用 量和临床研究） ： 院内感染的肺炎 复杂的皮肤和皮肤软组织感染 社区获得性肺炎（还有一个由 8 个 月至 12 岁患 者参加的非对照研究的
20、证据支持） 对万古霉素耐药的屎肠球菌感染 一个在 5 至 17 岁儿童患 者中进行的阳性对照的研究也证实了利奈唑胺对下列感染的安全性和有效性（参见 临床研究 ） 由对甲氧西 林耐药的金 黄色葡萄球 菌和化脓性 链球菌引起 的非复杂的 皮肤和 皮 肤软组织感染 在经脑室腹膜分流术的儿童患者中得到的药代动力学资料显示， 给予单剂或多剂利奈唑胺后， 脑脊液 （CSF） 中的药物浓度差异较大， 且未能持续获得或维持脑脊液的治疗浓度。因此，不推荐利奈唑胺经验性用于儿童患者的中枢神经系统感染。 在儿童患者 中， 利奈唑 胺的最大血 药浓度（C max）和分布体 积(V ss)与年龄无关。利 奈唑胺的清除率
21、与年龄相关。 排除出生不到一周的早产儿， 年龄最小的儿童组， 即出生一周后至 11 岁年龄 段， 与成年 人相比， 清 除速率最快， 从而导致 了单剂量给药后较低的全身 药物暴露量 （AUC） 和较短的 半衰期。 随着儿童患者年龄的增加， 利奈唑胺的清除率逐渐降低，青春期的儿童患者的清除率已与成年患者的相似。 与成人相比， 在所有不同年龄层的儿童患者中观察到清除率与全身药物暴露量（AUC）存 在更大的个体差异。 新生儿至 11 岁的儿童患者每 8 小时给药一次的日平均 AUC 值与青少年和成年患者每12 小时给药 一次的日平均 AUC 值相 似。因而， 11 岁及小于 11 岁儿童患 者的给药
22、剂量应为10mg/kg, 每 8 小时一次。 12 岁及其以 上的儿童患者给药剂量为 600mg 每 12 小时一次。 出生后不到 7 天的早产儿 （小于 34 个 孕周）的用药方案是依据于 9 例早产儿的药代动力学数据 。与足月的 新生儿和较 大的新生儿 相比， 大多 数早产儿的 系统清除率 较低，且AUC 值较高。 所以， 早产 儿的治疗应从 10mg/kg, 每 12 小时一 次的初始剂量开始。对临床上未取得最佳疗效的新生儿可考虑采用 10mg/kg, 每 8 小 时 一次的治疗方案。 所有的新生儿童患者应按 10mg/kg, 每 8 小时一次， 连续使用 7 天的方案给药（参见 药代动
23、力学 特 殊人群、儿 童 和用法用 量 ） 。 在有限的临床经验中， 6 例儿童患者中的 5 例（83 ） ， 所感染的革兰阳性病原体的最低抑菌浓度 MIC 为 4g/mL, 经 利奈唑胺治疗获得临床痊愈。与成人相比， 儿 童患者间利奈唑胺的 清除率和全 身药物暴露 量(AUC)表现 出更大的个 体间差异。 对未获得最 佳临床 疗效的儿童患者， 尤其对 那些病原体最低抑菌浓度为 4g/mL 的儿童患者 , 在评价临 床疗效时， 应考虑 到其较低的 全身药物暴 露量、感染 的部位及其 严重程度以 及基础疾病 （参见 药代动力学 特殊人群 、 儿童和用 法 用 量 ） 。 【 老 年 用药】 在
24、III 期对 照研究中，2046 例患者 接受了利奈唑胺治疗，其中 589（29）例为 65岁或以上的患者；253 例（12） 患者年龄大于等于 75 岁。未见这些患者与年轻患者之间有安全性和有效性的差异。 【药物相 互 作用】 通过细胞色素酶 P450 代谢的药物： 在大鼠中，利奈唑胺不是细胞色素酶 P450 的诱 导剂。利奈唑胺既不能由人细胞色素酶 P450 代谢，也不能抑制有临床意义的人类细胞色素同工酶(1A2， 2C9； 2C19， 2D6， 2E1 和 3A4)的 活性。 所以， 预计利奈唑胺不会与由细胞色素酶 P450诱导代谢的药物产生相互作用。与利奈唑胺联合用药，不会改变主要由
25、CPY2C9 进 行代谢的(S)-华法林 的药代动力学性质。如华法林、苯妥因等药物，作为 CYP2C9 的底物，可与利奈唑胺合用而无须改变给药方案。 抗生素： 氨曲南：当二者合用时，利奈唑胺与氨曲南的药代动力学特性均未发生改变。 庆大霉素：当二者合用时，利奈唑胺与庆大霉素的药代动力学特性均未发生改变。 单胺氧化 酶 抑制作用 ： 利奈唑胺为可逆的、 非选择性的单胺氧化酶抑制剂。 所以， 利奈唑胺与类肾上腺素能（拟交感神经）或 5-羟色胺类制 剂有潜在的相互作用。 拟交感神经药物： 当健康受试者同时接受利奈唑胺及超过 100mg 的酪胺时 ， 可见明显的加压反应。 所以， 使用利奈唑胺的患者应避
26、免食用酪胺含量高的食物或饮料 （参见注意事项中的患者用药信息） 。 对血压正常的健康志愿者给予利奈唑胺， 可观察到利奈唑胺能可逆性地增加伪麻黄碱（PSE） 、 盐 酸苯丙醇胺 （PPA） 的 加 压作用 （参见 注意事项 中的药物 相 互作用 ） 。 未 对高血压患者进行类似的研究。 对血压正常的健康志愿者进行了利奈唑胺、 PSE、 PPA、 安慰 剂分别单用， 及利奈唑胺达稳态时 （6 00mg， 每 12小时一次， 连用 3 天 ） 与联用 PSE 或 PPA（PPA (25mg)或 PSE(60mg)各二个剂量， 给药间隔 4 小时） 对血压和心率的影响的研究。 任何给药方式心率均不受影
27、响。 利奈唑胺与 PPA 或 PSE 联用均能使 血压上升。 在 PPA 或 PSE 第二次给药 后的23 小时， 观察到最高的血压值； 在达峰值后的 23 小时， 血压又回复到了基础水平。 PPA研究结果表明：最大收缩压以 mmHg 表示的平均（范围）为：安慰剂121（ 103158） ，利奈唑胺单用120 （107 135） ； PPA 单 用125 （106139） ， PPA与利奈唑胺联用147 （129176） 。 PSE的研究结果与 PPA 的 研 究结果相似。 当利奈唑胺与 PSE 或 PPA 联用时， 高于基础收缩压的 平均最大增 加值分别为 32mmHg（范 围：2 05 2
28、mmHg） 和 38mmHg（范围： 1879mmHg） 。 对 5-羟色胺类药物的作 用：对健康 志愿者进行 了利奈唑胺 与右美沙芬 潜在药物相 互 作用的研究。 给予志愿者右美沙芬 （二个剂量， 20mg 每次， 间 隔 4 小 时 ） ， 同时给予或不给予利奈唑胺。 在接受右美 沙芬和利奈 唑胺的血压 正常的志愿 者中未观察 到 5-羟色胺综合征的作用（意识模糊、极度兴奋、不安、震颤、潮红、发汗以及体温升高） 。 【 药 物 过量】 在过量事件中， 建议应用支持疗法以维持肾小球的滤过。 血液透析能加速利奈唑胺的清除。 在 I期临床研究中， 给予利奈唑胺 3 小 时后， 通过 3 小时的血
29、液 透析， 30 剂量的 药物被清 除。 尚无腹 膜透 析或血 液滤 过清除 利奈 唑胺的 资料 。当分 别给 予 3000mg/kg/天和2000mg/kg/天的利奈唑胺时， 动物急性中毒的临床症状为大鼠活动力下降和运动失调， 狗出现呕吐和颤抖。 【 临 床 研究】 成年人 耐万古霉 素 的肠球菌 感 染 成年患者明确或怀疑为耐万古霉素的肠球菌感染入选一个随机、 多中心、 双盲对照的研究， 以高剂量利奈唑胺 （600mg 每 12 小时一 次， 口服或静注） 或低剂量利奈唑胺 （200mg每 12 小时一 次，口服或静注）治疗 728 天。患 者可合并使用氨曲南或氨基苷类抗生素。79 例患者
30、随 机进入高剂量组，66 例 患者随机进入低剂量组。基线已确定为耐万古霉素肠球菌感染的意向治疗（Intent -to -treat, ITT）人 群包括高剂量组的 65 人和低剂量组的 52人。 基线确定为耐万古霉素肠球菌感染的 ITT 人 群 中，不同感染的治愈率见表 10。这 些治愈率不包括缺失或结果不确定的患者。 高剂量组患者的治愈率比低剂量组为高， 但在 0.05置信限水平，此差别无统计学意义。 表 10 基 线已 确定耐万 古 霉素肠球 菌 感染的 ITT成年患者， 在治愈情 况 检测随访 时 的治愈率 治 愈 感 染 源 利奈唑胺 600mg 每 12小时一次 n/N(%) 利奈唑
31、胺 200mg 每 12小时一次 n/N(%) 所有部位 39/58(67) 24/46(52) 所有部位伴相关菌血症 10/17(59) 4/14(29) 感染部位不明的菌血症 5/10(50) 2/7(29) 皮肤软组织 9/13(69) 5/5(100) 泌尿道 12/19(63) 12/20(60) 肺炎 2/3(67) 0/1(0) 其它*11/13(85) 5/13(39) *包括原发感染：肝脓肿、胆道脓肿、胆囊坏死、肠周脓肿、胰腺炎和导管相关性感染。 院内获得 性 肺炎 成年患者有临床和 X 线 摄片证实患院内获得性肺炎入选一个随机、 多中心、 双盲的研究。 患者治疗 721 天
32、。一组患者应用利奈唑胺静脉注射 600mg 每 12 小时一次，另一组给予万古霉素静脉注射 1g 每 12小时一次。 二组均接受氨曲南 （1 至 2 克每 8小时静脉注射一次） 合并用药，若有临床指征，氨曲南的疗程可以延长。203 例患 者入选利奈唑胺治疗组，193 例患者入选万古霉素治疗组。122（60）例利奈 唑胺治疗组患者和 103（53）例万古霉素治疗组患者 可进行临床 评价。利奈 唑胺治疗组 临床可评价 患者中的治 愈率为 57，万古霉素治疗组为 60。呼吸机相关肺炎 的临床可评 价患者中， 利奈唑胺治 疗组患者的 治愈率为47。万古霉素治疗组 为 40。进行校正的意 向治疗（MIT
33、T）患者中， 利奈唑胺治 疗组 有97 例， 万古 霉素治疗组患者有 83 例 ， 包括治疗前已分离出致病菌株的患者。 MITT分析利奈唑胺治疗组病人的治愈率为 57， 万古霉素治疗组为 46 。对微生物学可评估患者不同病原体的治愈率见表 11。 表 11 微生物学可评估的患院内获得性肺 炎的成年患者治愈情况检测随访时的治愈率 治 愈 病原体 利奈唑胺 n /N(%) 万古霉素 n /N(%) 金黄色葡萄球菌 23/38(61) 14/23(61) 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 13/22(59) 7/10(70) 肺炎链球菌 9/9(100) 9/10(90) 多药耐药的肺炎链球菌所致的肺炎 （
34、MDRS P） 通过汇总 7 项包括成人和儿童患者的II期和 III期对照及非对照临床研究资料，对于利奈唑胺用于治疗多药耐药的肺炎链球菌所致社区获得性肺炎（C AP） 和医院获得性肺炎（HAP）进行了研究。汇总的MITT人 群包括所有 基线时分离到肺炎链球菌的患者；汇总的ME人群是指满足临床和微生物学可评价条件的患者。CAP的汇 总MITT人群 包 括 15 例 (41%)经一项预定方法11判定为有严重疾病 （风险分级为IV和 V） 的患者。 MDRSP所致的CAP患者的汇总临床治愈率， 在MITT人群 中 是 35/48(73%)， 在 ME人 群中为 33/35(92%)。 MDRSP所致
35、的 HAP患 者的汇总临床治愈率，在MITT人群中是 12/18(67%)，在ME人群 中 为 10/12(83%)。 对多药耐 药的 肺炎链球 菌 （ MDRSP） 是 指对于如 下两 种或更多 种抗 生素耐药 的菌 株。 抗生 素包括：青 霉素 、二代头 孢菌 素、大环 内酯 类药物、 四环 素和甲氧 苄啶 /磺胺甲噁唑 。 表 12 微生物学可评估的 36 例使用利奈唑胺治疗MDRSP*所致 CAP患者 的临床治 愈 率（按照 抗 生素敏感 性 分层） 临床治愈 敏感性分层 n /Na(%) (%) 青霉素耐药 14/16 88 二代头孢菌素耐药b19/22 86 大环内酯类药物耐药c2
36、9/30 97 四环素耐药 22/24 92 SMZ/TMP 耐 药 18/21 86 a) n=汇总的治疗成功的患者数量，N=汇总的检出对于所列抗生素耐药 MDRSP菌株的患者数量 b) 二代头孢菌素测定是使用头孢呋辛 c) 大环内酯类测定是使用红霉素 复杂性的 皮 肤和皮肤 软 组织感染 患复杂性皮肤和皮肤软组织感染的成年患者入选一个随机、 多中心、 双盲、 双模拟的研究，比较试验药物静脉给药后转为口服给药 10 至 21 天。一 组患者给予利奈唑胺静脉注射600mg 每 12小时一次， 然后转成利奈唑胺口服 600mg 片 剂 每 12 小时一次 ； 另一组给予苯唑西林静脉注射 2g 每
37、 6 小 时一次，然后转为双氯西林口服 500mg 每 6 小 时 一次。若有临床指征， 患者可同时给予氨曲南。 入选此研究的患者， 利奈唑胺治疗组有 400 例 ， 苯 唑 西林治 疗组有 419 例 。利奈唑胺治疗组有 245 例患者（61） ，苯唑西 林组 242 例 患者（58 ）可进行临床评估。利奈唑胺治疗组临床可评估患者治愈率为 90，苯唑西林组为 85 。校正的意向治疗 （MITT） 分析包括那些符合入选标准的受试者， 利奈唑胺治疗组有 316 例 ， 苯唑西林组有 313例 。 利奈唑胺治疗组患者 MITT 分析 治愈率为 86， 苯唑西林治疗组为 82。 对微生物学可评估的患
38、者不同病原体的治愈率见表 13。 表 13 复杂性皮肤和皮肤软组织感染微生 物学可评估患者治愈情况检测随访时的治愈率 治 愈 病原体 利奈唑胺 n/N(%) 苯唑西林/双 氯西林 n/N(%) 金黄色葡萄球菌 73/83(88) 72/84(86) 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 2/3(67) 0/0(-) 无乳链球菌 6/6(100) 3/6(50) 化脓链球菌 18/26(69) 21/28(75) 另一试验提供了利奈唑胺治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （MRSA） 感染的经验。 这是一项随机、开放试验，患者为确诊或怀疑 MRSA感染的成年住院患者。 一组患者接受利奈唑胺静脉注射 600mg 每
39、 12 小 时一次，然后转成利奈唑胺片剂口服600mg 每 12 小时一次。另一组患者接受万古霉素静脉注射 1g 每 12 小 时 一次。二组患者治疗 728 天 。若临床需要，病人可合并应用氨曲南或庆大霉素。患 MRSA 皮肤和皮肤软组织感染的、 微生物学可评估患者的治愈率在利奈唑胺治疗组为 26/33（ 79%） ， 在万古 霉素组为24/33（7 3 ） 。 糖 尿 病 足感染 成年糖尿病患者伴有临床已证实患复杂性皮肤和皮肤软组织感染 （ “糖尿病足感染” ） ，随机（按照 2：1 的比例）入选一个多中心、开放的对照临床研究，试验药物静脉或口服给药，总疗程 14 至 28 天 。 一组患
40、者给予利奈唑胺静脉注射或口服 600mg 每 12 小时一 次；另一组给予氨苄西林/舒巴 坦静脉给药 1.5 至 3g 或 者阿莫西林/克拉维酸口服 500mg 至 875mg每 8 至 12 小 时（q8 12h）一次。在氨苄西林/舒 巴坦没有上市的国家，静脉给药选用阿莫西林/克拉维 酸 500mg 至 2g 每 6 小时（ q6h）给药一 次。对照组的患者如果足部检出 MRSA，可用静脉给药万古霉素 1g 每 12 小 时 一次。 两组患者中， 如果在感染部位分离出革兰阴性杆菌， 可以给予氨曲南 1g至 2g， 每 8至 12 小时一 次。 所有的患者可以接受适当的辅助治 疗 ，治疗糖尿病
41、足感染中的经典措施如： 清创术和减负荷术， 绝大多数患者接受了此类治疗。 意向治疗（ITT）人群包括，241 例利 奈唑胺治疗和 120 例 对 照药物治疗的患者。212 例（86）利奈唑胺治疗组患者和 105 例 （ 85）对 照药物治疗组患者作为临床可评估患者。ITT人群的治愈率，在利奈唑胺治疗组患者为 68.5% (165/241)，对照药物组为 64% (77/120)，同时将不能判定和缺失的结果归为治疗失败。 临床可评估的患者中 （除外结果为不能判定和缺失的患者）的治愈率，在利奈唑胺治疗组为 83% (159/192) ，在对照 药物组为 73% (74/101)。 一 项重要的 p
42、ost-hoc 分析， 针对 121 例 利奈唑胺治疗的患者和 60 例对照药物 治疗的患者，这些患者较总体研究人群，更少有潜在骨髓炎证据且没有使用被禁用的抗生素。根据分析，利奈唑胺治疗的患者治愈率为 71% (86/121)，对 照药物组为 63% (38/60)。 没有因为辅助治疗， 对于上述分析进行调整。 微生物学可评估患者的对不同病原菌的治愈率见表14。 表 14 微生物学可评估的糖尿病足 感染成年患者治愈情况检测随访时的治愈率 治 愈 病原体 利奈唑胺 n/N(%) 对照药物 n/N(%) 金黄色葡萄球菌 49/63 (78) 20/29 (69) 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 12/1
43、7 (71) 2/3 (67) 无乳链球菌 25/29 (86) 9/16 (56) 儿童患者 革兰阳性 微 生物所致 的 感染 一项临床研 究提供了利 奈唑胺用于 治疗儿童患 者的由于革 兰阳性细菌 病原体， 包 括 甲氧西林耐药和敏感的金黄色葡萄球菌和万古霉素耐药的屎肠球菌引起的院内获得性肺炎、 复杂的皮肤和皮肤软组织感染、 导管相关性菌血症、 原因不明的菌血症和其他感染的安全性和有效性经验。儿童患者的年龄从刚出生至 11 岁，所患的感染已证实或怀疑由革兰阳性菌所致， 患者被 入选至一个随机、开放的、阳性药物对照的临床研究中。一组患者每 8 小时按10mg/kg 静 注 利奈唑胺， 随后改
44、为每 8 小时按 10mg/kg 口服利 奈唑胺。 第 二组患者根据年龄和肾清除率， 按 10-15mg/kg 每 6-24 小时静注 给予万古霉素。证实为万古霉素耐药的肠球菌感染的患者入选第三组， 每 8 小时按 10mg/kg 静注或口 服利奈唑胺。所有的患者治疗10-28 天， 如有临床指 征可合并使 用对于革兰 阴性菌感染 的抗生素。 在意向治疗 的患 者（ITT）人群 中， 206 例 患者随机入选利奈唑胺组， 102 例 患者随机入选万古霉素组。117例（57%）利 奈唑胺组的患者和 55 例（54%）万古 霉素组的患者为临床可评估。意向治疗的患者中， 利奈唑胺组和万古霉素组的治愈
45、率分别为 81 和 83 （ 95 的置信区间； -13 ， 8） 。在临床可评估的 患者中，利 奈唑胺组和 万古霉素组 的治愈率均 为 91（95的置信区间；-11 ， 11） 。 经校正的意 向治疗患者 ， 即意向治 疗患者中在 入选时从患 者的感染部位或血 中分离到革 兰阳性菌的 患者，利奈 唑胺组和万 古霉素组的 治愈率分别 为 80 和90（95 的置信区间 ；-23%, 3%） 。在意向治 疗患者、经 校正的意向 治疗患者和 临床可 评估患者中的治愈率见表 15。研究结束 后，年龄在 4 天 至 16 岁 的 13 例额外患者进入研究的开放延长期，作为本研究的 VRE 组 。 表
46、16 所 示 为：微生物学可评估的患者中各病原体的治愈率，包括微生物学可评估的延长期中研究入选的万古霉素耐药的屎肠球菌感染的患者。 表 15. 在意向治疗的患者、 经 校正的意向治疗患者和临床可评估患者中， 在 治愈情况检 测随访 时 的 治愈率 ， 按 入选时 的 诊 断列表 意向治疗的患者 经校正的意向治疗的患者*临床可评估的患者 人群 利奈唑胺 n/N (%) 万古霉素 n/N (%) 利奈唑胺 n/N (%) 万古霉素 n/N (%) 利奈唑胺 n/N (%) 万古霉素n/N (%) 任何诊断 150/186 (81) 69/83 (83) 86/108 (80) 44/49 (90)
47、 106/117 (91) 49/54 (91) 不明原因的菌血症 22/29 (76) 11/16 (69) 8/12 (67) 7/8 (88) 14/17 (82) 7/9 (78)导管相关的菌血症 30/41 (73) 8/12 (67) 25/35 (71) 7/10 (70) 21/25(84) 7/9 (78)复杂的皮肤和皮肤软组织感染 61/72 (85) 31/34 (91) 37/43 (86) 22/23 (96) 46/49 (94) 26/27 (96) 院内获得性肺炎 13/18 (72) 11/12 (92) 5/6 (83) 4/4 (100) 7/7 (100
48、) 5/5 (100)其他感染 24/26 (92) 8/9 (89) 11/12 (92) 4/4 (100) 18/19 (95) 4/4 (100)* 经校正的意向治疗患者（MITT） =意向治疗的患者（ITT）中在入选时分离到革兰阳性病原体者 表 16. 由 于革兰阳性 病原体感染 的微生物学 可评估的儿 童患者在治 愈情况检测 随访时的治愈率 微生物学可评估 病原体 利奈唑胺 n/N (%) 万古霉素 n/N (%) 万古霉素耐药的屎肠球菌 6/8 (75)*0/0 (-) 金黄色葡萄球菌 36/38 (95) 23/24 (96) 甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌 16/17 (94)
49、 9/9 (100) 化脓性链球菌 2/2 (100) 1/2 (50) *包括来自本研究开放的延长期入组的 7例 患者 【 药 理 毒理】 利奈唑胺为恶唑烷酮类的合成抗生素，可用于治疗由需氧的革兰阳性菌引起的感染。利奈唑胺的体外抗菌谱还包括一些革兰阴性菌和厌氧菌。 利奈唑胺通过与其他抗菌药物不同的作用机制抑制细菌的蛋白质合成， 因此利奈唑胺与其他类别的抗菌药物间不具有交叉耐药性。 利奈唑胺与细菌 50S亚基上核糖体 RNA 的 23S 位点结合， 从而阻止形成 70S 始 动 复合物，前者为细菌转译过程中非常重要的组成部分。 时间杀菌曲线研究的结果表明利奈唑胺为肠球菌和葡萄球菌的抑菌剂。利奈唑胺为大多数链球菌菌株的杀菌剂。 体外试验 和 临床使用 结 果均表明 ， 本品对以 下 微生物的 大 多数菌株 具 有抗菌活 性 ： 需氧的和 兼 性的革兰 阳 性致病菌 ： 屎肠球菌（仅指耐万古霉素的菌株） 金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林的菌株） 无乳链球菌、肺炎链球菌（包括对多药耐药的菌株 MDRSP） 化脓性链球菌。 下列菌株中至少 90
