1、ONTARGET试验,长期单独使用美卡素及与雷米普利联合 应用的全球终点试验 （Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial）： 美卡素的心血管保护作用试验,目录,AII与心血管事件链 CV疾病的病理生理学级联反应 RAAS阻滞剂预防CV疾病 从HOPE到ONTARGET ONTARGET试验计划 ONTARGET / TRANSCEND的子研究 ONTARGET / TRANSCEND试验在中国,危险因素,心血管疾病,生活方式 体育活动少 吸烟 酗酒 可改变的因素 高胆固醇血症
2、 高血压 糖尿病 超重 不可改变的因素 年龄 性别 心血管疾病家族史,The JNC 7 Report, JAMA 2003;289:2560-2571,心血管疾病,CVD从发病至终末期心脏病的过程可以被看作一个连续的过程。 它由危险因素开始，例如高血压、低密度脂蛋白（LDL），糖尿病等。 后果是进展为动脉粥样硬化、CAD、心肌梗死、重塑和心衰。 血管紧张素II（AII）通过AT1受体发挥作用，参与此过程的每一个步骤。 阻断AT1受体能够延缓CVD的进展，显著降低心血管发病率和死亡率。,Unger T., Am J Cardiol 2002;89(suppl):3A10A adapted fr
3、om Dzau, Braunwald, Am Heart J 1991;121:12441263,心血管事件链,心血管疾病,Unger T., Am J Cardiol 2002;89(suppl):3A10A adapted from Dzau, Braunwald, Am Heart J 1991;121:12441263,血管紧张素II在CV事件链中的作用,猝死,终末期心脏病,心衰,心室扩大,重塑,心律失常和 肌肉丧失,心肌梗死,冠脉血栓形成,心肌缺血,动脉粥样硬化 LVH,危险因素 （高血压， LDL， 糖尿病等）,血管紧张素II,目录,AII和心血管事件链 CV疾病的病理生理学级联反
4、应 RAAS阻滞剂预防CV疾病 从HOPE到ONTARGET ONTARGET试验计划 ONTARGET / TRANSCEND的子研究 ONTARGET / TRANSCEND试验在中国,ACEI在血管保护中的作用,预后试验已明确证实，抑制ACE对心衰（SOLVD）、新发动脉高血压（ANBP-2）和肾病患者有益。 心脏预后预防评估（HOPE）扩展了这些结果。在这个里程碑式的心血管预后研究中，与安慰剂相比，雷米普利降低了MI、卒中或心血管死亡的危险性。 HOPE显示，在有或无高血压的高危患者中，雷米普利能够有效预防主要CV事件。 在接受ACEI治疗的HOPE患者中，BP仅有轻微变化，提示独立于
5、BP降低的有益作用。,The SOLVD Investigators, NEJM 1992;327:685-91 Lindon MH., NEJM 2003;348:583-592 The HOPE Study Investigators, NEJM 2000;342:e145-53 Lewis EJ., NEJM 1993;329:1456-1462,HOPE,The HOPE Study Investigators, NEJM 2000;342:145153,主要终点,雷米普利治疗相比安慰剂的危险性降低,MI、卒中、 CV死亡,CV引起的 死亡,MI,卒中,雷米普利：n=4645，安慰剂：
6、n=4652,HOPE,The HOPE Study Investigators, NEJM 2000;342:145153,次要终点,雷米普利治疗相比安慰剂的危险性降低,雷米普利：n=4645，安慰剂：n=4652,血运重建,因UA而 住院治疗,DM相关 并发症,HF 住院,所有病因 死亡,HOPE,The HOPE Study Investigators, NEJM 2000;342:145153,其它预后,雷米普利治疗相比安慰剂的危险性降低,雷米普利：n=4645，安慰剂：n=4652,心衰,心脏停搏,心绞痛加重,新发糖尿病,伴ECG改变的 不稳定型心绞痛,HOPE,HOPE指出了血管紧
7、张素II在动脉粥样硬化进展中的关键作用。 HOPE证实ACEI对广泛的CV事件高危患者的益处。 雷米普利治疗使复合终点（心肌梗死、卒中、CV死亡）的危险性降低22%。其中各事件的危险性分别降低20%、32%和26%。 雷米普利治疗还降低了糖尿病相关性并发症的危险性。 结论认为，雷米普利具有超越降压之外归因于RAAS作用改变的获益。,The HOPE Study Investigators, NEJM 2000;342:145153,结论,目录,AII和心血管事件链 CV疾病的病理生理学级联反应 RAAS阻滞剂预防CV疾病 从HOPE到ONTARGET ONTARGET试验计划 ONTARGET
8、 / TRANSCEND的子研究 ONTARGET / TRANSCEND试验在中国,ONTARGET试验计划,ONTARGET基于HOPE的阳性结果，HOPE研究了ACEI对心血管危险性的影响。 ONTARGET试验计划的基本原理依据以下三项假设： 美卡素阻断AT1受体，从而阻止血管紧张素II逃逸的不良后果 因为美卡素的AT1受体选择性，剩余的血管紧张素II将只作用于AT2受体。刺激AT2受体可以产生有益作用 与血浆缓激肽水平升高有关的组织保护作用得以保持,Unger T., Am J Cardiol 2003;91 (suppl):28G-34G Zimmerman M., Unger T
9、., Expert Opin Pharmacother 2004;5:1201-8,基本原理,血管紧张素II在血管疾病中的作用,adapted from: Chung, Unger., Am J Hypertens 1999;12:150S156S,采用ACEI和ARB阻断RAAS,缓激肽,失活片段,ACE抑制剂,血管紧张素 I,血管紧张素 II,AT1受体,AT2受体,ARB,血管紧张素 II 逃逸通路,组织再生 抑制不适当的 细胞增殖,血管收缩 血管肥厚 内皮功能障碍 动脉粥样硬化,LVH 纤维化 重塑 凋亡,GFR 蛋白尿白蛋白尿 肾小球硬化 醛固酮分泌,高血压,卒中,死亡,肾衰,心衰
10、MI 心律失常,美卡素,是半衰期最长的ARB 无法超越的AT1受体阻滞 组织穿透性高 亲脂性 分布容积最高的ARB 与受体的解离速度慢 单剂量的效果维持24小时以上，包括危险的清晨时段 耐受性良好,Wienen W., Cardiovasc Drug Rev 2000;18:127-156 Neutel JM., Adv Ther 1998;15:206-217,药物动力学,ONTARGET试验计划,Yusuf S., Am J Cardiol 2002; 89 (suppl):18A26A Unger T., Am J Cardiol 2003; 91 (suppl 1):28G34G Zi
11、mmerman M., Unger T., Expert Opin Pharmacother 2004;5:1201-8 The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:5261,ONTARGET试验计划包括两项平行的研究：ONTARGET和TRANSCEND。 它是研究血管紧张素II受体拮抗剂美卡素的CV保护作用的临床研究中，最大（ONTARGET为25,620例患者、TRANSCEND为5,926例患者）、最积极的计划之一。 它比较了雷米普利与美卡素联合治疗及各自单一治疗预防卒中、心肌梗死、心血管死亡和因CHF住院的疗效和
12、安全性。,概述,ONTARGET试验计划,最大的ARB试验,Collaborative Study Group, NEJM 2001;345:851860 Pfeffer M.A., NEJM 2003;349:18931906 Swedberg K., J Card Fail 1999;5:276282 Dahlf B., Lancet 2002;359:9951005 Mann J., Blood Press 1998;7:176183 Unger T., Am J Cardiol 2003; 91 (suppl 1):28G34G,患者治疗年（x1,000）,临床试验,ONTARGET试
13、验计划,非洲 1个国家,大洋州 2个国家,亚洲 9个国家,欧洲 23个国家,北美洲 3个国家,南美洲 2个国家,全球试验,时间表,Adapted from Anderson A., Poster Presentations No. 10, 12th European Stroke Conference 2003,2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009,ONTARGET,TRANSCEND,ONTARGET 纳入结束,开始随机化 （2001年11月）,TRANSCEND 纳入结束,ONTARGET预计 得出结果 2008年3月,TRANSCEND
14、预计 得出结果 2008年5月,ONTARGET试验计划,The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:5261,Because of an extraordinary effort by investigators in 40 countries, it was possible to complete recruitment for the ONTARGET study in May 2003, seven months ahead of the scheduled timeline. The ONTARGET tria
15、l currently recruited 25,621 patients.,研究设计,*,*计划例数。实际=25,620, 计划例数。实际=5,926,筛查,随机化（n=23,400）*,随机化（n=6,000）,第6周随访,第6周随访,每6月随访一次，共5.5年,每6月随访一次，共5.5年,雷米普利 10 mg日 + 安慰剂,安慰剂,美卡素 80 mg日 + 安慰剂,美卡素 80 mg日,美卡素 80 mg日 + 雷米普利 10 mg日,ONTARGET试验计划,年龄55岁 处于发生CVD事件的高度危险，具有下列病史： 冠状动脉疾病 外周动脉闭塞性疾病（PAOD） 脑血管事件 伴有终末靶器
16、官损害的糖尿病ACEI不耐受（TRANSCEND）,纳入标准,The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:5261,ONTARGET试验计划,主要复合心血管终点： 心血管死亡 非致命性心肌梗死 非致命性卒中 因充血性心衰而住院,The ONTARGET Trial Progamme protocol,主要终点,ONTARGET试验计划,新诊断为充血性心衰 心血管血运重建术 新发糖尿病 认知能力下降痴呆 新发房颤 肾病,The ONTARGET Trial Progamme protocol,次要终点,ONTARGET试验计
17、划,非心血管死亡，总体死亡率 不稳定型、新发和恶化的心绞痛 短暂缺血发作 糖尿病微血管并发症（糖尿病视网膜病变的激光治疗） 非致死性恶性肿瘤,The ONTARGET Trial Progamme protocol,其它终点,ONTARGET试验计划,基线特点,（n=25,620） （n=5,304）* 人口统计学 年龄（岁） 66.4 67.0 男性（%） 73.3 57.5 体重指数 28.2 28.3 腰臀比例 0.9 0.9 病史 高血压 68.3 75.0 MI 48.7 46.3 稳定性心绞痛 34.8 36.5 卒中TIA 20.7 21.6 跛行 11.8 10.2 糖尿病 3
18、7.3 35.0 正在吸烟者 12.5 9.5,The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:5261,*TRANSCEND截至2004年1月。最终TRANSCEND纳入病例数量=5,926,ONTARGET试验计划,基线特点药物使用,（n=25,620） （n=5,304）* 药物（患者比例） ACEI 57.5 57.9 血管紧张素II拮抗剂 8.6 30.0 受体阻滞剂 56.9 57.6 利尿剂 27.9 32.6 硝酸酯类药物 29.2 34.5 钙离子拮抗剂地尔硫卓维拉帕米 9.7 10.1其它 23.8 31.
19、0 抗血小板药物ASA 75.6 74.3Ticlodipine 2.5 2.6氯吡格雷 8.5 8.0 口服抗凝剂 7.6 7.2 他汀类药物 60.7 54.4 胰岛素 10.4 7.3 口服降糖药 25.0 23.7,The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:5261,*TRANSCEND截至2004年1月。最终TRANSCEND纳入病例数=5,926,目录,AII和心血管事件链 CV疾病的病理生理学级联反应 RAAS阻滞剂预防CV疾病 从HOPE到ONTARGET ONTARGET试验计划 ONTARGET /
20、TRANSCEND的子研究 ONTARGET / TRANSCEND试验在中国,ONTARGET试验计划,Yusuf S., Am J Cardiol 2002;98 (suppl):18A26A Unger T., Am J Cardiol 2003;91 (suppl):28G34G Zimmerman M., Unger T., Expert Opin Pharmacother 2004;5:1201-8,Because of an extraordinary effort by investigators in 40 countries, it was possible to comp
21、lete recruitment for the ONTARGET study in May 2003, seven months ahead of the scheduled timeline. The ONTARGET trial currently recruited 25,621 patients.,子研究,ONTARGET试验计划 31,546例患者,ONTARGET 主试验 25,620例患者,TRANSCEND 平行试验 5,926例患者,子研究,ABPM （n=1,000）,心脏MRI （n=350）,勃起功能障碍 （n=1,500）,卫生经济学 （n=7,000）,血液指标
22、（n=12,000）,动脉僵硬 （n=284）,OGTT （n=4,000）,目录,AII和心血管事件链 CV疾病的病理生理学级联反应 RAAS阻滞剂预防CV疾病 从HOPE到ONTARGET ONTARGET试验计划 ONTARGET / TRANSCEND的子研究 ONTARGET / TRANSCEND试验在中国,ONTARGET/TRANSCEND 在中国,课题负责人：刘力生教授, 阜外心血管病医院，北京高血压联盟研究所 参加单位：全国33个中心 启动时间：2002年9月,ONTARGET试验进展,全球自2001年11月开始入选，2003年5月结束，提前并超额完成入选任务全球38个国家
23、和地区的371个中心共随机25620例中国33个中心参加，自2002年9月至2003年6月共随机1159例，为全球第六,TRANSCEND试验进展,全球自2001年11月开始入选，至2004年4月结束全球共随机5926例中国随机520例，为全球之首,ONTARGET试验计划,ONTARGET试验计划是迄今为止，CV疾病预防、保护和治疗的最大型长期试验计划之一。 ONTARGET和TRANSCEND将提供下列三种治疗措施疗效的大量综合资料： 血管紧张素II受体拮抗剂（美卡素） ACEI（雷米普利） 联合治疗（美卡素+雷米普利） TRANSCEND是在ACEI不耐受的患者研究ARB的CV保护作用的最大试验。,总结（1）,ONTARGET试验计划,7项子研究进一步评价了美卡素、雷米普利及其联合治疗的功能和形态学影响。 ONTARGET试验计划的结果将向临床医生提供大量数据以支持对CV高危患者进行循证治疗。,总结（2）,
