1、生殖器疱疹诊治研究进展复旦大学附属华山医院徐金华生殖器单纯疱疹病毒感染是一个具有重大公共卫生意义的疾病近 20年来患病率在全世界都有显著的增长生殖器疱疹的危害 潜伏感染、无症状排毒。 频繁发作导致心理障碍。 出现并发症。 孕妇生殖器疱疹，可发生胎儿异常、早产、流产或死胎和新生儿疱疹。 是感染和传播 HIV的危险因素。HSV的结构及特征 单纯疱疹病毒（ HSV）， 属于疱疹病毒科，是有包膜的双链 DNA病毒， 有两个血清型： HSV-1和 HSV-2。两型核酸序列同源性高达 50，但感染方式与临床表现却不相同。 HSV-1主要引起上半身皮肤和粘膜或器官（口唇、咽、眼等）疱疹， 严重者引起疱疹性脑
2、炎 ，现在因性接触引起泌尿生殖道感染高达 20%； HSV-2主要 引起腰以下部位感染（ 80），偶可发生口腔及其周围感染， 特点是潜伏体内容易复发。HSV的结构及特征 HSV有 12种已命名的特异性抗原糖蛋白，是细胞免疫和体液免疫的主要靶标，也是预防和治疗 HSV感染的亚单位疫苗或 DNA疫苗的候选基因。 其中糖蛋白 G（ gG）能诱发型特异性 B细胞免疫反应，在所有糖蛋白中被作为型特异性的首选，只有以 gG为抗原的型特异性抗体的检测才是可靠的。HSV流行病学 HSV2 血清感染率在许多地区呈现明显的上升趋势 ：美国1976 1994 年 20 年间 ,HSV2 血清感染率上升了 30 %。
3、 HSV2 血清感染率存在地区差异：拉丁美洲许多国家 HSV2 血清感染率很高 ,如巴西和墨西哥普通人群中感染率达 35 % 42 %,美国人群总感染率为 22 % ,而亚洲大部分国家的感染率较低 ,如日本仅 1 % 2 % 。 HSV2 血清感染率在人群中也有差异：多数调查结果显示男性感染率比女性低 ,许多国家调查显示孕妇的阳性率在10 % 20 %之间 ,中国香港地区为 12. 8 % ,而我国南部一些省市孕妇的阳性率仅 3. 2 % 左图 澳大利亚普通人群 HSV-1血清阳性率HSV流行病学右图 澳大利亚普通人群 HSV-2血清阳性率HSV-1正逐渐转变为性传播为主（国外）14-22岁人
4、群14岁以下人群HSV-1 IgG阳性率1030%75% “ 近六个月性伴侣人数”成为首要影响因素HSV流行病学HSV感染的临床特征1.生殖器疱疹和腰部以上皮肤粘膜疱疹 临床表现变化多样：典型症状为水疱，不典型的有：生殖性溃疡、裂隙、非特异性红斑、硬结等 80%表现为常不典型或无症状，因缺乏 GH典型表现而被忽视或误诊，导致疾病漏诊和漏报，传染给性伙伴。 只有 20表现为典型的 GH损害，根据临床表现能做出诊断。HSV感染的临床特征2.特殊类型的生殖器疱疹： 妊娠疱疹 ：孕妇对 HSV易感性较非孕妇为高， 一旦发病其病情也重。孕妇于妊娠 20周前患 HSV感染，流产率高达40%； 20周后感染
5、可发生早产。 HSV可经胎盘或产道传播 ,围产期传播率由 HSV感染的不同状态决定Primary HSV infection - Transmission rate of 50% ;Nonprimary first-episode infection - Transmission rate of 33% ;Recurrent infection or asymptomatic shedding -Transmission rate of 0-4%.HSV感染的临床特征2.特殊类型的生殖器疱疹 新生儿疱疹：可分为局限型、中枢神经系统型和播散型Disease Type Incidence,% Mo
6、rtality, % Long-term Morbidity, % Localized disease of skin, eye,mouth 45 0 5CNS 35 15 65Disseminated 20 60 80 402.特殊类型的生殖器疱疹 疱疹性宫颈炎：表现为黏液脓性宫颈炎 疱疹性直肠炎：多见于男男同性性行为者HSV感染的临床特征HSV不同检测方法的比较方法 敏感性 特异性 优点 缺点病毒分离培养 20 95 100 金标准， 专业实验室病毒分型 耗时，操作复杂DFA 92 98% 98 99% 快速（ 30min）， 新鲜取材，可分 型 ,可用作确证 原始数据保存实验，适用于标本
7、量 困难较少实验室PCR 98 100% 最敏感，可分型 专业实验室，有污染可检测 CSF 风险，费用高，对症状不典型患者敏感性低Western Blot 100% 100% 可分型， 无商品化试剂，可用作确证实验 费用高，耗时型特异 EIA 93 98 93 98 可分型，操作简单， 敏感性低于 WB 适用于各期患者，可用于筛查生殖器疱疹对患者产生的心理影响十分严重，他们主要关注的有：首次发作临床表现的严重性、疾病的复发、与性伴侣的关系、传染、以及是否能健康生育下一代。因此咨询内容可包括：让患者了解疾病的自然史，强调潜在复发的可能，了解无症状病毒排放及性接触传播的危险性：劝告已经首次发作的患
8、者可采用抗病毒抑制疗法以及发作时短程疗法进行治疗，并让患者了解这些治疗可以预防复发和缩短病程；治疗前咨询 给患者足够的生活注意事项如：戒酒、戒食刺激性食物、良好的睡眠以减少引起复发的因素； 鼓励患者将疾病如实告诉性伴侣，在性行为中使用安全套并建议性伴侣进行检查 告知患者无症状时，病毒也可能通过性接触传播。且在前驱症状出现或皮损出现时避免性接触。 告知患者新生儿 HSV的危险性，如女性患者已经妊娠，应将病情告诉医务人员。治疗目的：(1) 预防感染 (即预防性疗法 )；(2) 缩短病程，减少并发症如无菌性脑膜炎；(3) 减少疾病的传播；（ 4）减少潜伏感染的建立及复发。局部治疗1.局部应注意清洁、
9、干燥，2.研究表明局部外用 IFN- 或 IFN- 凝胶，咪喹莫特乳膏可有效治疗复发性 GH，明显缩短皮损愈合时间，改善临床症状，但对GH的复发无影响 .抗病毒药物 阿昔洛韦 (Acyclovir)阿昔洛韦是开环的嘌呤核苷类似物，最早开发用于生殖器疱疹的抗病毒药物，对 HSV具有高度特异性。对病毒 DNA多聚酶具有强大的抑制作用，并终止DNA链的延伸，从而抑制病毒复制。由于其口服生物利用度低（ 15-20%）及较短的细胞内半衰期（ 1小时），需要一天服用五次。阿昔洛韦可通过胎盘而不在胎儿体内蓄积，而是通过胎儿肾脏排泄在羊水中，但在母乳中可蓄积。 伐昔洛韦 (Valaciclovir)伐昔洛韦是
10、阿昔洛韦的前体药物（阿昔洛韦 L-缬氨酸酯），口服吸收好，生物利用度明显高于阿昔洛韦，较阿昔洛韦安全，服用方便。它能延迟生殖器疱疹的复发和减少无症状 HSV患者的排毒。目前伐昔洛韦在免疫缺陷和 HIV感染的生殖器疱疹患者的治疗作用也在研究中，伐昔洛韦是否会取代阿昔洛韦取决于药物经济学等因素。 泛昔洛韦 (Famciclovir)泛昔洛韦是喷昔洛韦 (Penciclovir)的前体药物（ 6 脱氧衍生物的二乙基酰酯），属于新的第二代核苷类药物。口服后在肠壁和肝脏能迅速代谢为具有抗病毒活性的喷昔洛韦，进而抑制 HSV-DNA的合成和转录，抑制 HSV-DNA多聚酶，干扰HSV逆转录过程，并使未成熟
11、的 DNA链合成中断，而对正常细胞无影响。泛昔洛韦生物利用度高达 77%，抗 HSV活性为阿昔洛韦 10倍，泛昔洛韦起效快，口服利用度高，服药方便，患者依从性好。研究显示泛昔洛韦能显著减少无症状及合并HIV感染的生殖器疱疹患者的排毒。 更昔洛韦 (Ganciclovir)更昔洛韦是合成的核苷类抗病毒药，与阿昔洛韦同属 2-脱氧鸟嘌呤核苷的衍生物，可通过抑制 HSV-DNA聚合酶、 DNA链及直接抑制 DNA合成等多个环节来抑制 HSV的复制。更昔洛韦的作用较阿昔洛韦强50倍左右，在体内活化的速度是阿昔洛韦 5倍以上。具有比阿昔洛韦更强、更广谱的抗病毒作用，但口服吸收差，一般为静脉给药，由于其有
12、骨髓抑制等毒副反应，较少用于 HSV感染。其他抗病毒药物 膦甲酸钠（ Foscarnet Sodium， PFA）膦甲酸钠是焦磷酸盐的类似物，主要通过抑制胸嘧啶激酶和病毒 DNA多聚酶活性，来干扰病毒 DNA表达、抑制病毒的复制。为广谱抗病毒药，有肾毒性可致肾小管间质损伤并可引起钙磷代谢紊乱。国外有用膦甲酸钠治疗免疫缺陷者耐阿昔洛韦 HSV感染的报道，有学者提出对 HSV阿昔洛韦耐药可用膦甲酸钠治疗。 西多福韦 (Cidofovir， HPMPC)西多福韦是开环核苷酸类似物，活性化合物为由细胞核苷酸激酶转化的 HPMPC二磷酸，为病毒 DNA聚合酶底物去氧胞嘧啶核苷三磷酸的竞争性抑制剂，可导致
13、病毒 DNA不稳定并能抑制病毒 DNA聚合酶从而发挥抗病毒活性。该药半衰期较长 (24 65h), 作用更持久。肾毒性较大，与丙磺舒合用可降低其肾毒性，与月桂氮卓酮合用可增强其抗 HSV能力。研究显示西多福韦对胸苷激酶缺陷或变异的 HSV表现型仍较敏感，可用于 HSV阿昔洛韦和膦甲酸钠耐药的治疗，并有艾滋病患者合并耐阿昔洛韦 HSV感染用西多福韦治疗获得成功的报道。分类 药物 用量 疗程 /天生殖器疱疹首次发作阿昔洛韦 200mg， 5次 /天 7 10伐昔洛韦 500mg， BID 7 10泛昔洛韦 250mg， TID 5 10复发生殖器疱疹阿昔洛韦 200mg， 5次 /天 5伐昔洛韦
14、500mg， BID 同上泛昔洛韦 125 250mg， TID 同上年复发6次以上者的抑制疗法阿昔洛韦 400mg， BID 4个月 12个月伐昔洛韦 500mg， QD 同上泛昔洛韦 125 250mg， BID 同上中国 CDC 性病诊疗规范和推荐治疗方案 生殖器疱疹长期抑制疗法 显著抑制生殖器疱疹的复发（复发率降低70% 80%） , 提高生活质量 显著减少已感染者向性伴侣传染的几率 安全性已经证实持续抑制疗法的实验室依据 显著抑制 HSV-2排放机率 显著降低排放的 HSV-2病毒量抑制疗法的安全性 每日给药阿昔洛韦长达 6年、给药伐昔洛韦及泛昔洛韦长达 1年的安全性及有效性已经证实
15、 1。 针对 1484名生殖器疱疹用伐昔洛韦 0.5g QD治疗 8个月的研究中没有出现因为用药治疗而发生严重的副作用 2。 针对 1479 名复发性生殖器疱疹伐昔洛韦 250mg、 500mg、1g QD以及 250mg BID以及阿昔洛韦 400mg BID连续 1年的研究中显示耐受良好 3。1.美国 CDC性传播疾病治疗指南2. Lawrence C etc., New England Journal of Medicine 2004 Jan :350: 11-203. Reitano etc J Infect Dis 1998 sep:178:603-10生殖器疱疹长期抑制疗法缺点1. 不能有效预防 HSV感染以及控制潜伏期 HSV，中断药物治疗后多数患者复发率较治疗前无明显改善。2. 长期用药患者耐受性下降，依从性难保证，尤其是无症状期患者难坚持服药。3. 经济负担推荐 发作时无明显前驱症状（否则间歇疗法可用） 发作时病情较为严重 其性伴 HSV血清学抗体检测阴性的患者 多性伴者及血清阳性但无 GH病史的（减少传播）注意事项1.患者参与治疗的选择。考虑个人生活习惯、经济条件、治疗预期。2.应与患者定期讨论（如 1年 1次）是否停止治疗，以重新评价继续治疗的必要性。3.告知在治疗期间仍然具有一定传染性
