1、重症患者 侵袭性真菌感染诊断和治疗,广东省人民医院ICU 曾红科,一、重症患者IFI的流行病学,（一）ICU患者侵袭性真菌感染的发病率 约占医院获得性感染的815% 在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第四位 器官移植受者真菌感染的发病率为20%40% 艾滋病患者发生真菌感染的可能性高达90% IFI的发病率仍有明显升高的趋势,在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第四位,Rentz AM, Halpern MT, Bowden R. The impact of candidemia on length of hospital stay, outcome, and overall cos
2、t of illness. Clin Infect Dis. 1998; 27: 781-8.,我院06、07年临床病原菌分布比例(%),2006年全院前十位病原菌比例,2007年全院前十位病原菌比例,一、重症患者IFI的流行病学,（二） ICU患者IFI的重要病原菌 病原菌主要包括念珠菌和曲霉 仍以念珠菌为主，其中白念是最常见的病原菌 (占40%60%) 近年来非白念珠菌感染的比例在逐渐增加 侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上升,占所有IFI的5.9%12% 另外赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属的感染率也有所增加,* ARTEMIS DISK Surveillance progr
3、am,主持: University of Iowa College of Medicine,USA 39国家127中心:Asia (23 sites), Latin America (16 sites), Europe (74 sites), the Middle East (2 sites), and North America (12 sites) 标本来源:身体各个部位(e.g., blood, normally sterile body fluids, deep tissue, genital tract, gastrointestinal tract, respiratory tra
4、ct, skin, and soft tissue) fluconazole :1997 .7. 2003.12. Candida spp(念珠菌)共134,715株,非念珠菌真菌6,052株 药敏方法: CLSI (M44-A版),J Clin Microbiol 2005,43(12):5848,19972003年临床分离念珠菌及其他酵母菌140767株菌种分布(%)*,ARTEMIS DISK Surveillance program,39国家127中心。 J Clin Microbiol 2005,43(12):5848,NEMIS研究证明 在ICU非白念感染比例甚至已经超过白念,NE
5、MIS调研了7家SICU，4276 病人 念珠菌血行感染比例调研结果:白念48，非白念52,Ref：Clinical Infectious Diseases 1999；29：2538,一、重症患者IFI的流行病学,（三） ICU患者IFI的病死率 病死率很高，仅次于血液系统肿瘤患者 侵袭性念珠菌感染的病死率达30%60%，而念珠菌血症的粗病死率甚至高达40%75% 其中光滑念珠菌和热带念珠菌感染的病死率明显高于白念等其它念珠菌 尽管ICU患者侵袭性曲霉感染发生率低，但其病死率高，是免疫功能抑制患者死亡的主要原因,曲霉菌感染在院内感染中ICU占第二位，死亡率高！,Epidemiology of
6、Invasive Aspergillosis Prospective Survey in France (1994-1999),621病例 确诊 (n=115) 拟诊(n=506),63%,血液病房,其它科室,感染疾病,免疫科,ICU,Adapted from Cornet M et al.,Crude Mortality for Invasive Aspergillosis,Am J Respir Crit Care Med, 2004, 170: 621,Case Fatality Rate,15,6,4,12,一、重症患者IFI的流行病学,（四） ICU患者侵袭性真菌感染的高危因素 在I
7、CU中，IFI除了可发生于存在免疫抑制基础疾病或接受免疫抑制治疗的患者，更多的则是发生在之前没有免疫抑制基础疾病的重症患者，这与疾病本身或治疗等因素导致的免疫麻痹/免疫功能紊乱有关 与其它科室的患者相比，ICU患者最突出的特点是其解剖生理屏障完整性的破坏 ICU患者往往带有多种体腔和血管内的插管，且消化道难以正常利用，较其他患者具有更多的皮肤、粘膜等解剖生理屏障损害，因此使得正常定植于体表皮肤和体腔粘膜表面的条件致病真菌，以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深部组织和血液,ICU患者IFI的高危因素主要包括,ICU患者病情危重且复杂 侵入性监测和治疗手段的广泛应用 应用广谱抗菌药物 常合并糖尿病
8、、COPD、肿瘤等基础疾病 皮质激素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用 器官移植广泛开展 肿瘤化疗/放疗、HIV感染等导致患者免疫功能低下 ICU诊治手段不断提高，使重症患者生存时间和ICU住院时间延长,体内留置导管,中心静脉插管、TPN 气管插管、气管切开、机械通气 放置尿管、 胃管 引流管,放置导管：治病还是致病？,破坏皮肤屏障的保护作用 损伤血管内皮，增加念珠菌的附着机会 营养液输入会促进念珠菌生长 几乎所有与内置管有关的真菌感染均由念珠菌引起,二、IFI常见病原真菌的特点,真菌在生物界的地位 五界系统学说,真菌既非动物，也非植物,什么是真菌？,真菌(fungus,fungi)是一种真核微生
9、物，属于独立的真菌界 具有真正的细胞核和细胞器，无叶绿素，无根、茎、叶之分 以吸收为营养方式（寄生或腐生） 具有有性和无性繁殖 真菌的形态结构为菌丝及孢子 细胞壁含几丁质(chitin)和葡聚糖(glucan),真菌的结构,真菌分类按培养形态,霉菌(mold)组织内、培养基中均呈菌丝型生长 如曲霉属、毛霉属 酵母菌(yeasts)以芽殖为主，多数为单细胞的一类真菌。在组织和培养基内均为芽生孢子，一般无菌丝。 如念珠菌（假丝酵母）属、隐球菌属、球拟酵母属、丝孢酵母属 双相型真菌(dimorphic fungus)同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝体状两种形态，这种形态可随条件改变而相互
10、变更。大多数病原性真菌 如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等,真菌的分类按致病性,病原性真菌（地方性真菌） 组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌（巴西芽生菌）、孢子丝菌、足癣菌 致病性强 地域分布：组织胞浆菌病美国中部，我国中、东部正常人组织胞浆菌感染率约为8.9%15.1%* ；副球孢子菌病限于拉丁美州 呈双相型 条件致病性真菌 曲霉、念珠菌、毛霉（接合菌）、隐球菌等 无明显地域分布,China. CMJ 2001;114(7):743-746,真菌分类临床习惯,真菌有哪些特性？,喜温暖潮湿 不耐高温,耐低温 紫外线和X线难以杀灭 对化学药物敏感(2.5%碘酊、来苏儿、甲
11、醛等),真菌与人类的关系如何？,种类繁多（20万种以上） 分布广泛 绝大多数不致病 不少对人类有益 （工业、农业、医药、日常生活等） 仅少数具有致病性，多为条件致病,致病真菌,自然界中真菌超过100 000种 致病者约300种，其中仅少数为常见致病菌 类真菌：放线菌、奴卡菌、卡氏肺孢子虫等,常见致病真菌,真菌感染相关概念,真菌致病的表现形式：机会性感染、侵袭性感染、真菌性变态反应、真菌中毒及真菌致癌 浅部真菌感染：表皮、毛发和甲床 深部真菌感染：内脏、皮下组织、皮肤角质层以下和粘膜 相关名词：侵袭（蚀）性真菌感染；播散性真菌感染；系统性真菌感染；深部真菌病,三、 IFI定义,IFI系指真菌侵入
12、人体组织、血液，并在其中生长繁殖引致组织损害、器官功能障碍和炎症反应的病理改变及病理生理过程。 对于重症患者IFI的定义尚无统一定论，危险（宿主）因素，临床特征以及微生物检查构成了此定义的基础。,四、重症患者IFI的诊断,重症患者IFI的诊断分3个级别,四、重症患者IFI的诊断,IFI的诊断一般由危险（宿主）因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学四部分组成。组织病理学仍是诊断的“金标准”。,（一）确诊IFI,1、深部组织感染正常本应无菌的深部组织经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据；或除泌尿系、呼吸道、副鼻窦外正常无菌的封闭体腔/器官中发现真菌感染的微生物学证据（镜检/培养或特殊染色
13、）。 2、真菌血症血液真菌培养阳性，并排除污染，同时存在符合相关致病菌感染的临床症状和体征。 3、导管相关性真菌血症对于深静脉留置的导管行体外培养，当导管尖（长度5cm）半定量培养菌落计数15CFU,或定量培养菌落计数102 CFU，且与外周血培养为同一致病菌，并除外其它部位的感染可确诊。,（二）临床诊断IFI,+,+,（三）拟诊IFI,+,或,（四）诊断IFI的参照标准,1、危险（宿主）因素：（1）无免疫功能抑制的基础疾病的患者，经抗生素治疗72-96小时 仍有发热等感染征象，并满足下列条件之一的属于高危人群。 患者因素： a、老年（大于65岁）、营养不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、COPD等
14、 肺部疾病、肾功能不全、严重烧伤/创伤伴皮肤缺损、肠功能减退或肠 麻痹等基础情况。 b、存在念珠菌定植，尤其是多部位定植或某一部位持续定植。,（四）诊断IFI的参照标准, 治疗相关性因素： a、各种侵入性操作：机械通气48小时、留置血管内导管、留置尿管、气管插管/气管切开、包括腹膜透析在内的血液净化治疗等。 b、药物治疗：长时间使用3种或3种以上抗菌药物（尤其是广谱抗生素）、多成分输血、全胃肠外营养、任何剂量的激素治疗等。c、高危腹部外科手术：包括下列情况：消化道穿孔24小时、反复穿孔、存在消化道瘘、腹壁切口裂开、有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术及急诊再次腹腔手术等。,（四）诊断IFI的参照
15、标准,（2）存在免疫功能抑制的基础疾病的患者（如：血液系统恶性肿瘤、HIV感染、骨髓移植/异基因造血干细胞移植、存在移植物抗宿主病等），当出现体温38或2周或静脉化疗2个疗程）； d、长期应用糖皮质激素（静脉或口服相当于强的松0.5mg/kg/d以上2周）。,（四）诊断IFI的参照标准, 高危的实体器官移植受者,如：a、肝移植伴有下列危险因素：再次移植、术中大量输血、移植后早期（3天内）出现真菌定植、较长的手术时 间、肾功能不全、移植后继发细菌感染等。b、心脏移植伴有下列危险因素：再次手术、CMV感染、移植后需要透析、病区在2个月内曾有其他患者发生侵袭 性曲霉感染等。c、肾移植伴有下列危险因素
16、:年龄40岁、糖尿病、CMV感染、移植后伴细菌感染、术后出现中性粒细胞减少症等。d、肺移植伴有下列危险因素：术前曲霉支气管定植、合并呼吸道细菌感染、CMV感染、皮质类固醇治疗等。 满足上述在无免疫功能抑制的基础疾病患者中所列的任一条危险因素。,（四）诊断IFI的参照标准,2、临床特征：（1）主要特征：存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据。如：侵袭性肺曲霉感染（IPA）的影像学特征包括：早期胸膜 下密度增高的结节实变影；光晕征（Halo sign）；新月形空气征 (air-crescent sign)；实变区域内出现空腔等。是否出现上述典型影像学特征，取决于基础疾病的种类、病 程所处的阶段、机
17、体的免疫状态，ICU中大部分无免疫功能抑制的 患者可无上述典型的影像学表现。,CT对于IPA的诊断价值,双肺多发病灶， 并多发空洞形成。,（四）诊断IFI的参照标准,（2）次要特征：满足可疑感染部位的相应症状、体征、至少一项支持感染的实验室证据（常规或生化检查）三项中的两项。如： 呼吸系统：近期有呼吸道感染症状或体征加重的表现（咳嗽、咳痰、胸痛、 咯血、呼吸困难、肺内湿罗音等）；呼吸道分泌物检查提示有感 染或影像学出现新的、非上述典型的肺部浸润影。 腹腔：具有弥漫性/局灶性腹膜炎的症状或体征（如：腹痛、腹胀、腹泻、 肌紧张、肠功能异常等），可有或无全身感染表现；腹腔引流管、 腹膜透析管或腹腔穿
18、刺液标本生化或常规检查异常。,（四）诊断IFI的参照标准, 泌尿系统：具有尿频、尿急或尿痛等尿路刺激症状；下腹触痛或肾区叩击痛等体征，可有或无全身感染表现；尿液生化检查及尿沉渣细胞数异常(男性WBC5个/HP,女性10个/HP）；对于留置尿管超过7天的患者，当有上述症状或体征并发现尿液中有絮状团块样物漂浮或沉于尿袋时也应考虑。 中枢神经系统：具有中枢神经系统局灶性症状或体征（如：精神异常、癫痫、偏瘫、脑膜刺激征等）；脑脊液检查示生化或细胞数异常，而未见病原体及恶性细胞。 血源性：当出现眼底异常、心脏超声提示瓣膜赘生物、皮下结节等表现而血培养阴性时，临床能除外其它的感染部位，也要高度怀疑存在血源
19、性真菌感染。,（四）诊断IFI的参照标准,3、微生物学检查：所有标本应为新鲜、合格标本。其检测手段包括传统的真菌 涂片、培养技术以及新近的基于非培养的诊断技术。包括：（1）血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性；（2）血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现除隐 球菌外的其它真菌（镜检发现隐球菌可确诊）；（3）未留置尿管情况下，连续2份尿样培养呈酵母菌阳性或尿 检见念珠菌管型；（4）直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿105CFU/ml）；,（四）诊断IFI的参照标准,（5）更换尿管前后两次获得的两份尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿105 CFU/ml）； （6）气道分泌物（包括经
20、口、气管插管、BAL、PSB等手段获取的标本）直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性； （7）经胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性； （8）经脑室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或培养阳性； （9）血液标本半乳甘露聚糖抗原（GM）或-1，3-D葡聚糖（G试验）检测连续两次阳性。,重症患者IFI的诊断流程,Reference：中华内科杂志2005年第44卷第7期,患者资料分析,诊断级别,病变部位,病原体诊断,五、重症患者IFI的预防,（一）一般预防 积极进行原发病治疗，尽可能保护解剖生理屏障，减少不必要的侵入性
21、操作。 已经存在解剖生理屏障损伤或进行了必要的有创操作后，应注意积极保护并尽早恢复屏障的完整。例如尽早拔除留置的导管，减少静脉营养的应用时间，早日转化为肠内营养等；对于具有免疫功能抑制的患者，需要促进免疫功能的恢复。,加强对于ICU环境的监控，进行分区管理，建设隔离病房。 严格执行消毒隔离制度、无菌技术操作规程、探视制度及洗手制度等，减少交叉感染的几率。 对病房、仪器、管路等进行定期严格的消毒，尽可能减少灰尘，避免污水存留，并加强病房的通风。 此外，尚需对医护人员及病人家属加强卫生宣教力度，开展医院感染监控，了解侵袭性真菌在当地的病种及其流行状况。,五、重症患者IFI的预防,中华医学会重症医学
22、分，2007,推荐意见1：预防侵袭性真菌感染首先需要进行原发病治疗，尽可能保护并早期恢复解剖生理屏障。(E级) 推荐意见2：预防侵袭性真菌感染需要加强对ICU环境的监控。(E级),五、重症患者IFI的预防,（二）靶向预防 对于存在免疫功能抑制的患者，预防用药可以减少其尿路真菌感染的发生，同时呼吸道真菌感染和真菌血症的发生率也表现出下降趋势。 在ICU中，以下具有免疫功能抑制的患者需要进行预防治疗，其中包括有高危因素的粒缺患者，接受免疫抑制治疗的高危肿瘤患者；具有高危因素的肝移植和胰腺移植患者；高危的HIV感染患者。 对于存在免疫功能抑制的患者，预防治疗应当持续到完全的免疫抑制治疗过程结束，或者
23、持续到免疫抑制已经出现缓解。,真菌无处不在,我们怎么办？,推荐意见3：对于免疫功能抑制的重症患者应该进行抗真菌药物预防治疗。(A级),中华医学会重症医学分，2007,五、重症患者IFI的预防,ICU中部分患者，例如机械通气超过48小时，预期的ICU停留时间超过72小时；吻合口漏；感染性休克的患者等，均为IFI的高危人群，研究显示出预防治疗的优势。 但近期的荟萃分析显示，预防性用药虽然降低了真菌感染的发生率，但未能改善预后，同时存在出现耐药和花费增加的问题。 因为IFI的预防用药存在有不可避免的副作用，过度使用又会出现耐药危险，尚需进行更大规模的实验来明确预防用药的获益人群。,推荐意见4：对于I
24、CU中无免疫抑制的患者一般不进行抗真菌药物预防治疗。( C级),中华医学会重症医学分，2007,五、重症患者IFI的预防,（三）预防性抗真菌药物种类的选择 氟康唑对于预防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染能够起到有益的作用，通常使用口服氟康唑400mg/d，部分研究建议首剂加倍（800mg）。当肌酐清除率低于25ml/min，剂量降至200mg/d。氟康唑静脉使用剂量成人为200-400 mg/d。 预防性应用伏立康唑可减少肺移植患者和异基因骨髓干细胞移植等患者曲霉感染的发生，但一级和二级预防的研究尚在进行中。,五、重症患者IFI的预防,（三）预防性抗真菌药物种类的选择 伊曲康唑的抗菌谱广，可以
25、扩展到曲霉和非白念珠菌。预防治疗通常使用伊曲康唑口服液400mg/d或静脉注射液200mg/d。为减少口服液的胃肠不良反应，可在初始几天使用伊曲康唑胶囊和口服液联合应用的方法，或者短期应用静脉注射液后转换为口服制剂。 棘白菌素类，例如卡泊芬净和米卡芬净，用于IFI的预防是有效而安全的，通常卡泊芬净和米卡芬净的剂量为50mg iv qd。,五、重症患者IFI的预防,（三）预防性抗真菌药物种类的选择 两性霉素B脱氧胆酸盐因其输注相关反应和肾毒性，故一般不适合应用于预防治疗。有研究显示了小剂量的两性霉素B（0.2mg/kg/d）有益的预防作用。目前常以两性霉素B脂质体作为替代。研究表明危重肝移植患者
26、应用两性霉素B脂质体可减少曲霉感染的发生率，累积剂量为11.5g，如果同时接受肾脏替代治疗，剂量可用到5mg/kg/d 。近年西班牙学者汇总了五项两性霉素B脂质体应用于肝移植患者的研究，结果显示预防真菌感染的用药剂量通常为5mg/kg/d，有较好的疗效。 氟胞嘧啶的抗菌谱相对狭窄，同时它有明显的毒副作用，且单药使用易出现耐药,不作为预防药物推荐使用。,六、重症患者IFI的治疗,由于真菌感染的复杂性，目前多提倡分层治疗。 包括预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗及目标性治疗。,1、经验性治疗,针对的是拟诊IFI的患者，在未获得病原学结果之前，可考虑进行经验性治疗。 药物的选择应综合考虑可能的感染部位
27、、病原真菌、患者预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素。 关于经验性治疗的研究目前主要集中在持续发热的中性粒细胞减少症患者。对于这类患者应用唑类、棘白菌素类及多烯类药物，临床症状改善明显。,早期经验性治疗,使用抗真菌药物的起始时间和院内死亡率的关系,Morrell M,et al.Antimicrob Agents Chemother 2005,49:3640-5.,早期经验性治疗,IFI患者早期经验性治疗可提高存活率,XIIISHAM Congress, March 1994, Australia.,推荐意见5：对于拟诊IFI的重症患者，应进行经验性抗真菌治疗。（E级）,中华
28、医学会重症医学分，2007,2、抢先治疗,针对的是临床诊断IFI的患者。对有高危因素的患者开展连续监测，包括每周2次胸部摄片、CT扫描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗，即抢先治疗。 它的重要意义在于尽可能降低不恰当的经验性治疗所导致的抗真菌药物的不必要使用，降低真菌耐药及医疗花费增加的可能性。 现有的关于抢先治疗与经验性治疗比较的研究显示，患者存活率无差异，经验性治疗的花费和应用的抗真菌药物相对更多。,策略的选择,抢先治疗有赖于临床医生的警觉性及实验室诊断技术的进步。 目前建立在非培养基础上的微生物学方法处在最前沿。新的血清学诊断方法，包括半乳甘露聚糖检测、-D-
29、葡聚糖检测以及对于真菌特异DNA的PCR技术，与临床征象、微生物培养，尤其是CT扫描一起，为开始抢先治疗、监测疾病的病程和评价治疗的反应提供了更多的参考价值。抢先治疗药物选择可参考所检测到的真菌种类而定。治疗应足量、足疗程，以免复发。,推荐意见6：对于ICU中临床诊断IFI的患者建议进行抢先治疗，同时进一步寻找病原学证据。（E级） 推荐意见7：对于ICU中侵袭性真菌感染的高危患者，应开展连续监测，避免不恰当的经验性治疗，尽可能实施抢先治疗。（C级）,中华医学会重症医学分，2007,3、目标治疗,针对的是确诊IFI的患者。针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。 以获得致病菌的药敏结果为依据，采用有针
30、对性的治疗，也可适当根据经验治疗的疗效结合药敏结果来调整给药。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。,对于微生物学证实的侵袭性念珠菌感染，主要应结合药敏结果进行用药。白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌对氟康唑敏感，同时也可以选择其它唑类、 棘白菌素类等药物；光滑念珠菌和克柔念珠菌因为对氟康唑有不同程度的耐药，治疗时不应首选氟康唑，而应选择伊曲康唑、伏立康唑，卡泊芬净和两性霉素B及其含脂质体等。 大部分侵袭性曲霉感染的患者多为拟诊或临床诊断，少数患者能确诊。有关治疗药物的研究多集中在初始治疗和对难治性患者的治疗方面，还有联合治疗。,（二）器官功能障碍与
31、抗真菌治疗,ICU医生必须面对的难题 ICU患者是IFI的高危人群，且往往都存在多器官功能障碍或衰竭，而临床常用的抗真菌药几乎都有肝肾毒性及其它毒副作用。 在抗真菌治疗过程中，如何正确选择和合理使用抗真菌药物，尽可能避免或减少器官损害，是ICU医生必须面对的难题。,1、常用抗真菌药物对器官功能的影响,两性霉素B脱氧胆酸盐毒副作用多，两性霉素B含脂制剂注射相关并发症少 几乎所有的唑类抗真菌药都有肝脏毒性。氟康唑对肝肾功能的影响相对较小，是目前临床最常用的抗真菌药。伊曲康唑对肝肾等器官的功能有一定影响，但肾毒性明显低于两性霉素B脱氧胆酸盐，其引起肝损害多表现为胆汁淤积。对充血性心力衰竭或在伊曲康唑
32、治疗中出现心衰或症状加重的患者，应重新评价使用该药的必要性。与两性霉素B脱氧胆酸盐相比，伏立康唑的肝肾毒性明显减少，其肝毒性具有剂量依赖性。另外，应用伏立康唑可出现短暂视觉障碍和幻觉，一般停药后多可恢复。 棘白菌素类主要在肝脏代谢，可引起肝功能的异常，米卡芬净的不良反应与卡泊芬净类似，但几乎不影响肾功能。,推荐意见8：抗真菌药物治疗应充分考虑基础肝肾功能状态以及药物对肝肾功能的影响。(E级),中华医学会重症医学分，2007,2、肝肾功能损害时抗真菌药物的选择,（1）肝功能不全时药物的选择和剂量调整 肝功能不全患者应用唑类药物应密切监测肝功能。转氨酶轻度升高但无明显肝功能不全的临床表现时，可在密
33、切监测肝功能的基础上继续用药；转氨酶升高达正常5倍以上并出现肝功能不全的临床表现时，应考虑停药，并应密切监测肝功能。 伊曲康唑应用于肝硬化患者时，其清除半衰期会延长，应考虑调整剂量。对转氨酶明显升高、有活动性肝病或出现过药物性肝损伤的患者应慎用伊曲康唑。 在轻度或中度的肝功能不全患者中，可在密切监测肝功能的情况下使用伏立康唑，第一天负荷量不变，之后维持剂量减半。目前尚无伏立康唑应用于严重肝功能障碍患者的研究。 卡泊芬净在轻度肝功能障碍时不需减量，中度肝功能障碍时需减量至35mg/d。,（2）肾功能障碍或衰竭时药物的选择和剂量调整,氟康唑：肌酐清除率50ml/min，不需调整，50ml/min剂
34、量减半。 伊曲康唑：肌酐清除率30ml/min时，不推荐静脉给药。 伏立康唑：肌酐清除率50ml/min时，不推荐静脉给药。 卡泊芬净主要在肝脏代谢，肾功能障碍患者无需调整剂量。,3、器官功能障碍时两性霉素B的使用,延长两性霉素B的输注时间可减少其肾毒性和相关的寒战、高热等毒性反应。 研究证实24小时持续静脉注射或延长两性霉素B脱氧胆酸盐的输注时间，可增加患者对其耐受性，减少低钾、低镁血症的发生，并降低肾毒性。 两性霉素B脱氧胆酸盐价格便宜，24小时持续静脉注射两性霉素B脱氧胆酸盐仍可作为治疗IFI的手段。,推荐意见9：延长两性霉素B脱氧胆酸盐注射时间可增加患者对药物的耐受性，减少肾毒性。(C
35、级),中华医学会重症医学分，2007,3、器官功能障碍时两性霉素B的使用,应用两性霉素B时，应尽量避免合并应用有肝肾毒性的药物。如非甾体类抗炎药、氨基糖苷类抗生素、造影剂、环孢霉素A、他克莫司等。 应尽量避免两性霉素B与可能存在肝功能影响的药物同时使用。 两性霉素B的肾毒性与两性霉素B给药剂量呈正相关，两性霉素B脂质体35mg/kg/d较为适宜。,4、血液透析和血液滤过时抗真菌药物剂量的调整,两性霉素B含脂制剂蛋白结合率高，血液滤过时不需调整剂量。 氟康唑蛋白结合率低，血液透析和血液滤过时能够清除，每次透析后常规剂量给药一次。 伊曲康唑的蛋白结合率99%，血液透析不影响静脉或口服伊曲康唑的半衰
36、期和清除率，但-环糊精可以经血液透析清除，故血液透析时伊曲康唑给药剂量不变，只需在血液透析前给药，以便清除-环糊精。 伏立康唑和卡泊芬净主要在肝脏代谢，血液透析和血液滤过时不需调整剂量。,推荐意见10：接受血液净化的重症患者进行抗真菌治疗时，应根据药物的清除率来调整药物剂量。(D级),中华医学会重症医学分，2007,（三）免疫调节治疗,对于IFI的治疗还包括免疫调节治疗。主要包括胸腺肽1（thymosin1）、白细胞介素（Interleukins）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞输注等。 免疫调节治疗的目的
37、是增加中性粒细胞、吞噬细胞的数量，激活中性粒细胞、吞噬细胞和树突状细胞的杀真菌活性，增强细胞免疫，缩短中性粒细胞减少症的持续时间等。 有研究表明，免疫治疗可以改善中性粒细胞减少症的IFI患者的预后，但尚缺乏大规模随机对照研究。目前关于免疫调节治疗的临床应用数据有限，大部分来自于体外动物模型研究或个案报道，故尚不被推荐作为常规治疗。,（四）外科治疗,有些IFI的情况需要进行外科手术治疗，例如对于曲霉肿 ，外科摘除是明确的治疗方法；对于鼻窦感染，治疗应该联合药物和外科方法，外科清创术和引流在大多数病例中就足以治疗；对于心内膜炎患者应进行心脏瓣膜置换手术，并且术后要实施药物治疗。 当然对于IFI患者需要实施外科治疗的情况还有很多，如骨髓炎、心包炎、中枢神经系统感染引起的颅内脓肿的一些病例等。,
