1、神经系统疾病伴抑郁焦虑的药物治疗,卫红涛 临床药学,神经系统常见疾病,卒中 癫痫 帕金森 阿尔茨海默病 多发性硬化 原发性头疼,抑郁与焦虑,卒中后伴抑郁焦虑（PSCAD）,发病率：20%-72%,发病机制,卒中病变部位和性质：1，解剖易感性（前额叶皮质、扣带回皮质、杏仁核、海马）2，神经细胞凋亡3，内分泌与HPA 心里因素： 急性期（10.4%）：心理压力，悲观、失望情绪； 恢复期（16.8%）：恢复不佳，孤独、消极、自卑情绪 神经功能缺损：情感障碍程度=神经功能缺损=正相关.,特点,左侧皮层：抑郁伴焦虑：右侧：单纯焦虑 程度：焦虑抑郁 症状：躯体化、易激惹抑郁情绪晨轻幕重晨重幕者,危害,1.
2、增加患者认知功能损害 2.妨碍日常活动及康复锻炼 3.导致高血压、糖尿病的发生 4.降低卒中后二级预防的依从性 5.增加致死率3-4倍（10年）,其他疾病伴抑郁焦虑障碍,癫痫伴发抑郁焦虑障碍50%-55% 认知障碍伴抑郁焦虑障碍30%-75% 帕金森伴抑郁焦虑障碍7%-76% MS伴发抑郁焦虑障碍19%-54%,抑郁焦虑诊断,临床症状：躯体症状VS情感症状 量表： SAS SDS HMAS HMDS 匹兹堡睡眠质量指数( PSQI) 蒙特利尔认知评估( MOCA),化疗VS话疗,治疗,治疗的基本原则,药物治疗 综合干预 会诊或转诊 注意药物的相互作用,神经内科抑郁/焦虑的治疗目标,缓解症状，达
3、到临床治愈（Remission） 提高生命质量 回复社会功能 预防复发,药物治疗原则,急性期 巩固期 维持治疗 PSCAD,常用抗抑郁/焦虑药物,一、苯二氮卓类 二、TCAs、SSRI、SNRI、NaSSA 三、其他类:拉莫三嗪、美金刚、普萘洛尔,1950 1960 1970 1980 1990 2000,非选择性,MAOI TCA,SSRI,SNRI,NaSSA,抗抑郁药,单胺氧化酶抑制剂：苯乙肼 三环类：多塞平+黛力新 选择性5-HT再摄取抑制剂：氟西汀+舍曲林 5-HT与NE再摄取抑制剂：文拉法辛 NE与多巴胺再摄取抑制剂：丁胺苯丙酮 NE能与特异性5-HT抗抑郁药：米氮平 5-HT受体
4、拮抗和5-HT再摄取抑制剂：曲唑酮 褪黑素受体激动剂与5-HT2c受体拮抗剂：阿戈美拉汀,三环类抗抑郁药,多塞平 阿米替林 丙米嗪 美利曲辛,多塞平/多虑平,药理：5-HT、NA，M1H1H21 用量：25mg 2-3次/d -250mg/d PK：F=13%-45% t1/2 8-12h 禁忌：心脏疾病、癫痫、青光眼、尿储留、甲亢、肝损、谵妄、粒细胞减少。 慎用：MAOI、前列腺肥大、SSRIs,黛力新,成分：氟哌噻吨0.5mg+美利曲辛10mg 药理作用： 氟哌噻吨：D1、D2 美利曲辛： 5-HT、NA 特点：协同作用，兴奋特性。 用法：早中各一片，维持早晨1片起效2W 禁忌：MAOI类
5、药物、青光眼、循环衰竭、血液恶质、心肌梗死恢复早期、震颤,黛力新,相互作用：Dr激动剂（药效降低）锂制剂（椎体外系+脑损害）曲马多（癫痫发作、呼吸抑制）MAO（高血压危象） 不良反应：,SSRIs,氟西汀 舍曲林 西酞普兰 帕罗西汀 氟伏沙明,SSRI的药理学基础,相互作用,一：1A2：-Block、咖啡因、TCA、茶碱、依诺沙星、美西律、利多卡因2C9：卡马西平2C19：氯吡格雷、苯巴比妥、丙咪嗪、PPI2D6： 美托洛尔、华法林、特比萘芬3A4：华法林、氟康唑 二：5-HT综合征： MAOI：利奈唑胺、异烟肼、锂盐、色氨酸、喷他佐辛、右美沙芬、司来吉兰、吗氯贝胺 5-HT激动剂：曲马多，曲
6、坦类，丁螺环酮,相互作用,心脏：2D6：地高辛、心律平、普罗帕酮3A4：西沙比利、特非那定 致死性心律失常 抗凝药：3A4：华法林引起出血 降压药：硝苯地平、美托洛尔 严重心率减慢，血压下降,相互作用,舍曲林+阿普唑仑？3A4 帕罗西汀+地西泮？ 阿托伐他汀（3A4）+？ 美托洛尔+？ 华法林+？ 氟伏沙明/舍曲林+茶碱1A2,氟西汀,药理作用：5-HT、兴奋5-HT2 用法用量：抑郁：20mgQD起效4W，暴食症：60mgQD强迫症：20-60mgQD PK：达峰6-8h，肝去甲氟西汀。t1/2 2-3d/ t1/27-15d 2D62C93A4 80%经肾排泄,特点,动力缺乏的抑郁障碍,5
7、-HT2 ，抑制食欲 抗焦虑弱，起效较慢、半衰期长、相互作用多、停药反应少 初期-焦虑、失眠甚至激越。 低血糖反应：震颇、恶心、出汗和焦虑等不良反应易误诊为低血糖反应。建议规则监测血糖。,帕罗西汀,药理作用：5-HT，NA、D微弱作用 用法用量：抑郁/焦虑：20mgQD起效时间4W，广场恐惧症：40mgQD强迫症：40mgQD 老年患者调整剂量 有M受体阻断，导致眩晕、多汗、停药反应、性功能障碍的发生率高 PK：达峰5.2h，肝代谢，95%，t1/2 21h 36%经粪排泄。 抑制CYP2D6：美托洛尔-严重低血压。 慎用于：青光眼、癫痫、华法林、双向情感障碍,特点,适用于伴显著焦虑的抑郁症或
8、焦虑抑郁的混合状态 抗M受体：口干、便秘、头昏、心率增快、眼花、尿沸留和疲乏。 其他有记忆受损、意识模糊、注意问题和性功能失调。 NE作用：消极观念或行为，体重显著增加6 停药反应多,舍曲林,药理作用：5-HT、D受体 用法用量：抑郁：50mg-200mgQD强迫症： 50mg-200mgQD 加量- 停药 1周 PK：达峰6-8h，98% ，t1/2 22-36h/ t1/262-104h，50%经肾排泄。 不良反应：激越，腹泻，震颤，失眠的发生率高 相互作用：2D62C9：华法林、甲氧氯普胺 慎用于：青光眼（闭角型）、癫痫、严重心功能不全、血小板聚集功能受损、血容量不足或使用利尿剂,特点,
9、NE/DA:改善认知功能，腹泻多，初期激越 儿童和老年、伴有心脑血管病者。 推荐糖尿病，偶见血糖紊乱。,西酞普兰,药理作用：5-HT 用法用量：抑郁：20mg-60mgQD调整时间窗2w 起效时间2-3W PK：达峰2-4h t1/2 35h 15%经肾排泄。 2C12D63A4：华法林、甲氧氯普胺、氟哌利多-严重心脏毒性 慎用于：青光眼（闭角型）、癫痫、严重心功能不全、血小板聚集功能受损、血容量不足或使用利尿剂 禁用：匹多莫德,特点,“纯”SSRI H1：困倦、镇静、体重增加、性功能障碍、注意与记忆受损 CYP弱：相互作用少见 治疗躯体疾病伴发抑郁、焦虑、强迫,艾司西酞普兰,药理作用：选择性
10、抑制5-HT再摄取 用法用量：抑郁：10mg-20mgQD 2w起效1-2W 6M PK：达峰2-4h，肝三种 t1/2 35h 15%经肾排泄。 抑制CYP2C192D63A4：华法林、甲氧氯普胺、氟哌利多-严重心脏毒性 慎用于：青光眼（闭角型）、癫痫、严重心功能不全、血小板聚集功能受损、血容量不足或使用利尿剂 禁用：匹多莫德,特点,抗抑郁与抗焦虑:作用最强、选择性最高、作用迅速 严重病症疗效好 可治疗惊恐障碍和其他焦虑障碍。 嗜睡反应可改为晚上服用,5-HT及NE再摄取抑制剂,文拉法辛 度洛西汀,文拉法辛,药理作用：5-HT、NE，D 用法用量：75mg-250mgQD2w起效2-4W P
11、K：达峰5.5h，肝o-去甲基文拉法辛 活性低。t1/2 3-7h / t1/2 11-13h经肾排泄。 不良反应：200mg 引起高血压、再障、血小板 抑制CYP2D63A42C19：美托洛尔血压心率。 慎用于：血小板聚集功能受损（ASP）,特点,其作用和剂量有关（75-D 150-A ） 轻度DA作用150mgBP 抗抑郁、抗焦虑、止疼痛 起效比SSRI快、疗效显著,NaSSA,米氮平：增加NE和5-HT传递、阻滞5-HT2、5-HT3受体、拮抗肾上腺素神经原突触2受体 适应症：抑郁伴焦虑、激越或失眠的患者 用法用量：15-45mg qn 起效时间：1-2W 禁忌：MAOI 不良反应：体重
12、增加，糖代谢紊乱，过度镇静,特点,有抗抑郁、抗焦虑及安眠作用 治疗初期有困倦、食欲增加、体重增加 糖尿病患者谨慎使用,抗焦虑药物,巴比妥类：苯巴比妥 单胺氧化酶抑制药：苯乙肼 苯二氮卓类：氯硝西泮、劳拉西泮 SSRI：氟西汀+西酞普兰 -Block：普萘洛尔 阿扎哌隆类：丁螺环酮,苯二氮卓类,短效：咪达唑仑、三唑仑 中效：艾司唑仑、阿普唑仑 长效：地西泮、氯硝西泮、劳拉西泮,苯二氮卓类药物的作用机制,非特异性作用于,1、2、3或5亚基,氯离子通道开放,氯离子流入细胞内,苯二氮卓在GABAa受体上具有与巴比妥类不同的作用靶点 与巴比妥增加氯离子通道开放时间不同，苯二氮卓通过增加氯离子通道开放频率
13、使大量氯离子进入神经元细胞,开放频率增加,杨世杰. 药理学. 第二版. 2010: 115.,苯二氮卓类作用于GABAa受体,苯二氮卓类药物的不良反应,苯二氮卓类药物对GABAa受体非特异性的作用机制导致明显的不良反应,GABAa受体,1亚基,氯离子 通道开放,镇静催眠1,3亚基,2亚基,5亚基,抗焦虑、肌松1,认知和记忆 功能损害1,抗焦虑2,1.Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 2. Rebecca Dias, et al. The Journal of Neuroscience. 2005; 25(46): 10682-
14、10688. 3. The American Psychiatric Press Textbook of Substance Abuse Treatment.1994; 179-190. 4. Longo LP, et al. Am Fam Physician. 2000;61:21212128.,此外，苯二氮卓类停药可引起反跳性失眠和撤药反应3，并有导致滥用的倾向,苯二氮卓类,地西泮,药理作用：抑制-氨基丁酸（GABA） PK：达峰0.5-2h，4-10日达稳态，t1/220-70h/30-100h 3A4 镇静：2.5-5mg，tid抗焦虑2.5-10mg 2-4次/d 禁忌：青光眼、重症
15、肌无力、,氯硝西泮,用量：0.5-2mg QN 疗程6m PK：达峰2h，作用持续6-8h，t1/226-49h 氯硝西泮+TCA-降低,劳拉西泮,可用于焦虑伴抑郁，但不推荐用于原发型抑郁 PK：达峰1-6h，达稳2-4d，t1/210-18h 抗焦虑：1-2mg 2-3次/d 禁忌：青光眼、重症肌无力，睡眠呼吸暂停综合征 慎用：严重抑郁，低蛋白血症，癫痫,艾司唑仑,用量：2mg 1-3次/d PK:达峰1-2h， t1/22h。 禁忌：青光眼、重症肌无力，睡眠呼吸暂停综合征 相互作用：+普萘洛尔,阿普唑仑,用量：抗焦虑：0.4mg tid4mg/d 间隔3-4d 镇静催眠：0.4-0.8mg
16、 qn PK：达峰1-2h 达稳2-3d t1/212-15h 3A4 禁忌：青光眼、严重肝功能不全、严重呼吸功能不全、睡眠呼吸综合征 慎用：癫痫、重症肌无力、低蛋白血症、肝肾功能不全,丁螺环酮,5-HT1A 受体的部分激动剂。 无镇静作用、催眠和肌肉松弛作用 对恐怖性焦虑和强制性障碍无效，无抗惊厥作用，无耐受性、成瘾性 对GAD 1W 禁忌：青光眼、重症肌无力、白细胞减少,-Blocker,普萘洛尔:非选择性受体阻滞剂 适应症：室上性、室性心率失常、高血压、心绞痛、甲亢、甲状腺危象。 用法：10mg tid（40-320mg 顿服） PK：2D6 1-1.5h达峰 T1/2 2-3h 联合应
17、用：+SSRIs，辅助作用，调整剂量 机理：降低受体超敏性和降低躯体焦虑症状,药物的选用,抗抑郁药物的选用,氟西汀：5-HT2受体激动，食欲下降 导致头疼、焦虑、EPS的发生率最高，镇静，停药反应，性功能障碍的发生率低 帕罗西汀：对惊恐有效，但有M受体阻断 导致眩晕、多汗、停药反应性功能障碍的发生率高 舍曲林：有多巴释放作用，引起激越 导致腹泻，震颤，失眠的发生率最高 西酞普兰：导致恶心，眩晕，失眠头疼眩晕的发生率低，其他副作用也较少 文拉法辛：高血压、再生障碍性贫血 米氮平：镇静、嗜睡、体重增加、血糖紊乱,抗抑郁药物的选用,PSD/PSA:综合疾病与用药情况 起始剂量：小剂量起始，调整时间1
18、W 2D6：氟西汀=帕罗西汀舍曲林西酞普兰氟伏沙明（1A2、2C19） 慢性疼痛伴抑郁焦虑：SNRI,抗焦虑药物的选用,一线药物：帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、文拉法新 作用强度：帕罗西汀文拉法辛(S)西酞普兰舍曲林(2)氟西汀(5) BZD类：严格疗程,抗焦虑药物的选用,等效价比：氯硝西泮1mg艾司唑仑1mg阿普唑仑1mg劳拉西泮2mg地西泮10mg硝西泮10mg 劳拉西泮：效力优于其他苯二氮类，皮质的抑郁或抗交感神经作用很少或没有，没有配伍禁忌。 可缓解焦虑与紧张引起的失眠，并恢复正常的睡眠，改善失眠引起的头痛等部分躯体不适， 用量远较其他苯二氮类化合物少：早晚服用,联合应用,SSRI+BZD（西酞普兰+劳拉西泮） 优点：起效快、不良反应、相互作用少 注意事项：起效后逐渐减少BZD用量、预防成瘾性与不良反应发生 选用药物应注意与基础疾病药物间相互作用 不建议联合的：氟西汀+阿普唑仑舍曲林+地西泮,药物选用,TCAs与SSRIs有降低惊厥发作阈值、诱发癫痫的作用，不宜大剂量使用TCAs TCAs能改善PD情感和部分运动症状，但会影响认知功能。SSRIs能改善抑郁症状，但偶尔会加重运动症状 小剂量TCAs能控制卒中、VaD、MS的病理性强哭强笑,谢谢,路漫漫其修远兮 吾将上下而求索,
