1、GIST案例分析 伊马替尼用于GIST术后辅助治疗,GIST诊断和初始治疗策略的概述,GIST 背景,定义 发生率 疾病表现 发病机制 诊断 治疗原则,GIST：定义,间叶性（结缔组织）瘤 原发位于胃肠道、网膜和肠系膜 占所有GI肿瘤的0.2% 占GI肉瘤的80% 95%KIT染色阳性,GI：胃肠道的；HU：Hounsfield 单位,GIST：发生率,在美国，估计10-20人/每年每百万人在美国每年有5000-6000病例诊断为GIST 在欧洲的发生率估计在6.6-14.5例/每百万人 中国台湾与香港的GIST发病率则分别为13.7例/百万人和16.819.6例/百万人， 中国尚无全国发病率
2、的统计资料，目前估计每年新发病例数为2万3万例。 在50-65岁人群中发生率最高 男性/女性发生率相似，但一些报告显示男性发生率更高 .,GIST：临床表现,绝大多数患者出现恶心、呕吐、疼痛、体重减轻、可触及的肿块以及导致贫血的出血,诊断时GIST症状,1. Miettinen M et al. Hum Pathol. 1999;30:1213-1220. 2. Ghanem N et al. Eur Radiol. 2003;13:1669-1678.,常见肿瘤部位,.,结肠、直肠、食管、网膜、肠系膜,60%,15%,25%,小肠,胃,GIST 可能发生于整个胃肠道任何部位，或者腹部或腹膜后
3、任何部位,GIST 诊断：影像学,超声内镜（US） 计算机断层扫描（CT） 核磁共振成像（MRI） 18F-FDG正电子发射计算机断层扫描（PET）,内镜超声,常常作为初始影像学检测方法 筛查 活检 有争议的,计算机断层扫描,初始选择的影像学技术 诊断 分期 手术计划反应评价与监测,十二指肠 GIST,小肠GIST,18F- FDG PET,识别 高敏感性、但是非特异的 早期反应 2-3周内,局限性： 技术局限性 费用,18F- FDG PET,患者反应,核磁共振成像,适应症： 直肠GIST 肝转移灶局限性： 腹膜疾病,Lachter et al. Hepatogastroenterology
4、. 2008; 55(86-87):1653-6.,GIST：活检,EUS - FNA（内镜超声 细针穿刺活检） EUS确定粘膜下病变的大小和程度穿刺活检 是否需要术前活检仍存在争议 有破裂和播散的风险,Lachter et al. Hepatogastroenterology. 2008; 55(86-87):1653-6.,组织病理学,GIST的大小范围在1-40cm之间（平均5 cm）2 GIST可被分为三大类1 梭形细胞型（70%） 上皮样细胞型（20%） 梭形细胞与上皮样细胞混合型（巢式形态）（10%）,1. Fletcher CD et al. Hum Pathol. 2002;3
5、3:459-456. 2. Corless CL et al. Annu Rev Pathol. 2008;3:557-586.,梭形细胞,上皮样细胞,混合形1,GIST：免疫组化,大约95 %的GIST KIT染色阳性而在那些KIT染色非阳性的GIST中，大约三分之一存在PDGFRA突变,GIST的诊断 免疫组化,CD117或KIT蛋白：95%的患者为阳性DOG1：95%的KIT阳性GIST与35%的KIT阴性GIST中为阳性 CD34：70-80%的患者为阳性 平滑肌肌动蛋白（SMA）：40%的患者为阳性 结蛋白： GIST通常为阴性 II型碳酸酐酶（CA-II）：在GIST中过表达*,C
6、ourtesy of J. Fletcher. Presented at: Global Interdisciplinary Specialists Training Around the World (GISTour) 2009. 22 November 2009, Taipei, Taiwan. * Parkkila S et al. Mod Pathol. 2010 Jan 15. Epub ahead of print,GIST：风险评估,对GIST恶性风险进行准确评估 形态学特征最具有疗效预测性 核分裂数 肿瘤大小 肿瘤部位也能影响复发与进展风险 肿瘤破溃,原发GIST：目前的一线治
7、疗选择,1. Demetri GD et al. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(suppl 2):S1-29. 2. Blay JY et al. Ann Oncol. 2005;16:566-578.,手术一直是局部可切除GIST的标准治疗 在52个国家，伊马替尼被批准用于术后（辅助治疗）治疗 核分裂数、肿瘤大小、肿瘤部位以及突变状态有助于预测肿瘤的恶性行为与疾病进展风险 ESMO与NCCN指南均推荐术后存在显著复发风险的KIT（CD117）阳性GIST患者接受伊马替尼辅助治疗 在明确的不可手术切除、复发或转移疾病中，起始剂量400mg/d伊马替尼是标准治疗
8、不同GIST亚型对激酶抑制剂治疗的反应不同 KIT外显子11突变与KIT外显子9突变、未检测到的KIT或PDGFRA突变相比，对伊马替尼的反应率更高 NCCN指南推荐外显子9突变患者应接受800mg/d伊马替尼治疗,原发GIST：目前的一线治疗选择,病例讨论,直肠GIST的治疗,病例,病例：高危、小的直肠GIST,男性，70岁 无相关既往病史 2008年12月：由泌尿科医生进行的常规直肠指检（DRE）显示距肛门边缘5cm处发现一实性直肠肿块（后壁）,Courtesy of Dr. Matas Chacn Alexander Fleming Institute, Buenos Aires, Ar
9、gentina,PET/ CT（11/2008）：,箭头指的是后壁直肠病变 肿瘤大小：2 cm 括约肌未受累 标准摄取值（SUV）： 4.9,病例：高危、小的直肠GIST,下一步治疗如何选择？,密切观察超声引导下的穿刺活检经肛门切除术剖腹手术监测癌胚抗原（CEA）水平,诊断：超声与活检,经直肠超声检查： 2cm粘膜下肿块且非淋巴结转移引导下活检： 直肠GIST 梭形细胞肿瘤 CD117阳性,术前直肠GIST活检,不论肿瘤大小，术前进行活检有助于明确手术类型或者是否可以接受新辅助治疗对于粘膜下肿瘤进行引导抽吸或穿刺活检+免疫组织染色 95%的准确诊断率,NCCN- v.2.2009. www.n
10、ccn.org Casali et al. Ann Oncol. 2009; 20 (Suppl 4):64-7. (ESMO recommendations 2009) Williams et al. Gut. 1999; 44:720-26. Fritscher-Ravens et al. Gastroent Endoscop. 2000; 51:746-49. Vandernoot et al. Cancer. 2004; 102: 157-63. Levy et al. Radiograph. 2003; 23: 283-304.,下一步治疗如何选择？,TME（全直肠系膜切除术）经腹直
11、肠肛门切除术经肛门局部切除观察5. 伊马替尼新辅助治疗,原发性局限性GIST的治疗指南,NCCN 指南1,直肠GIST： 初步治疗 手术,手术是可切除GIST患者的主要初始治疗方法 目标是完全切除可见的和显微病灶，避免肿瘤破裂并获得阴性边缘 不需要广泛边缘 没有必要进行TME 常常需要保存括约肌，靠近括约肌时考虑接受伊马替尼新辅助治疗 如不能R0切除，或减少瘤负后，R0切除时损伤减小，且为了预防细胞减少，推荐接受伊马替尼新辅助治疗,Casali et al. Ann Oncol. 2008. 19(s2):ii35-ii38.,病例：高危小直肠GIST,2008年12月： 肿瘤切除，边界清楚,
12、梭形细胞GIST 核分裂数：7/50 HPF,2 cm GIST 边界清楚,CD 34 阳性,CD 117 阳性,下一步治疗如何选择？,观察伊马替尼辅助治疗进行突变分析，确定是否需要接受辅助治疗放射治疗,病例：风险评估,Miettinen分类：高危,Fletcher分类：中危,复发风险 50%,Miettinen et al. Semin Diagn Path. 2006; 23:70-83., Fletcher et al. Hum Pathol. 2002; 33:459-65.,原发GIST的预后,3期辅助治疗 (ACOSOG Z9001)： 概述,1. DeMatteo et al.
13、Lancet. 2009; 373:1097-1104.,目的,主要 可切除的原发GIST患者的RFS 次要 比较OS 辅助治疗的安全性/疗效,治 疗,伊马替尼 400mg/d治疗1年,入组标准,3 cm GIST 在入组前14-70天内进行手术 KIT-阳性 GIST 未接受伊马替尼治疗 之前未进行辅助治疗,3期辅助治疗 (ACOSOG Z9001)： 研究设计1,2,1. American College of Surgeons Oncology Group. Sarcoma Organ Site Committee. http:/www.acosog.org/studies/synops
14、es/Z9001_Synopsis.pdf. 2. DeMatteo et al. Lancet. 2009; 373:1097-1104.,伊马替尼 (400或 800mg/d),OS 随访,安慰剂（1年）,伊马替尼(400mg/d 治疗1年),复发,复发,3 cm 的可切除原发GIST,预估1年RFS (95% CI)：伊马替尼：98% (96100) 安慰剂：83% (7888)HR = 0.35 (0.220.53) P0.0001,ACOSOG Z9001：无复发生存(RFS),中位随访时间：19.7个月,CI：可信区间；HR：危险比,DeMatteo RP et al. Lance
15、t. 2009;373:1097-1104.,Imatinib,Placebo,12个月时中断治疗,无复发生存率(%),P0.0001,伊马替尼 安慰剂,时间（月） 风险患者数,安慰剂 伊马替尼,3期辅助治疗 (ACOSOG Z9001) ： 复发风险显著降低,对于大多数患者而言，伊马替尼治疗的耐受性良好,DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.,ACOSOG Z9001：不同肿瘤大小的RFS,DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.,与安慰剂相比，伊马替尼辅助治疗能显著延长RFS（在每个大
16、小肿瘤组中）,肿瘤大小 3 且 6 cm,肿瘤大小 6 cm且10 cm,肿瘤大小10 cm,无复发生存率(%),安慰剂 伊马替尼,时间（月）,风险患者数,P=0.011,P=0.041,P 0.001,安慰剂 伊马替尼,安慰剂 伊马替尼,无复发生存率(%),无复发生存率(%),时间（月）,风险患者数,时间（月）,风险患者数,ACOSOG Z9001：总生存(OS),伊马替尼辅助治疗组的OS与安慰剂组无显著差异 更长时间的随访可能会延长 OS,DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.,生存率(%),P=0.47,时间（月）,风险患者数,安慰剂
17、 伊马替尼,ACOSOG Z9001：不同基因突变类型辅助治疗获益存在差异,KIT基因外显子11突变与PDGFRA基因非D842V突变患者接受辅助治疗，术后RFS得到显著改善 KIT基因外显子9突变、PDGFRA D842V突变型、野生型GIST 接受辅助治疗的益处不显著。 美国国立综合癌症网络（NCCN）指南与欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南均未推荐将基因突变类型作为伊马替尼辅助治疗的依据。 我国共识推荐，对PDGFRA D842V 突变型GIST 患者术后无须给予伊马替尼辅助治疗。,辅助治疗的最佳时限,尚未有明确的证据确定辅助治疗的最佳时限 在ASCOG Z9000、Z9001 研究中，患
18、者接受伊马替尼辅助治疗1 年后停药，复发率显著升高目前我国共识推荐，对中危患者应至少给予伊马替尼辅助治疗1年，高危患者的辅助治疗时间至少为2年,辅助治疗剂量,我国共识推荐伊马替尼辅助治疗剂量为400 mg/d。,争 议,伊马替尼辅助治疗的时限 比较辅助治疗1年与3年的SSGXV临床研究结果将在 2011 年ASCO 年会上进行报告，其结果将会对辅助治 疗时限选择产生指导意义 基因突变类型，但尚未在伊马替尼辅助治疗中得到最终确认 Z9001研究提示，不同基因突变类型GIST辅助治疗获益存在差异 PDGFRAD842V突变型在复发转移性GIST患者中，对伊马替尼原发耐药已得到广泛共识，因此，对该类患者不推荐予伊马替尼辅助治疗。,病例：患者随访,2009年1月：这例患者开始接受400mg/d伊马替尼辅助治疗最后一次随访时（2010年2月）处于无疾病状态,直肠GIST：总结,组织学表型与突变特征与其他GIST相似 复发类型一样（与其他GIST相比，更多的是局部复发） 超声+内窥镜+术前活检有用 治愈性手术和保留括约肌是主要目标 基于肿瘤大小与核分裂数进行风险评估 伊马替尼辅助治疗不仅适用于治疗直肠GIST，也适用于治疗其他部位的GIST 如不能R0切除，或减少瘤负后，R0切除时损伤减小，且为了预防细胞减少，推荐接受伊马替尼新辅助治疗,
