1、硼替佐米用于DLBCL、T-NHL的治疗进展,硼替佐米（万珂）：首个蛋白酶体抑制剂， 多发性骨髓瘤治疗10余年来的新突破！,Kyle. N Engl J Med. 2004;351:1860; Adams. Drug Disc Today. 2003;8:307; Adams. Invest New Drugs. 2000;18:109; Voorhees. Clin Cancer Res. 2003;6:6316; Leonard. Int J Cancer. 2006;119:971; Richardson. Cancer Control. 2003;10:361; Ling. Mol C
2、ancer Ther. 2002;1:841.,NF-kB介导肿瘤、炎症、感染及免疫等疾病发病,Perkins ND. Nature Rev. 2007.,蛋白酶体抑制剂和NF-B,万珂,NCCN在种肿瘤治疗中推荐了万珂单药及联合方案,多发性骨髓瘤 淀粉样变性 巨球蛋白血症 MCL 外周T细胞淋巴瘤 蕈样肉芽肿,2006年12月8日美国FDA批准：硼替佐米二线治疗MCL2009年1月9日中国SFDA批准：硼替佐米二线治疗MCL,硼替佐米对NHL领域的影响,(Non-Hodgkins Lymphoma Classification Project, Blood 1997),NHL患者的分布 中国
3、,7,硼替佐米用于DLBLC治疗进展,R-CHOP ：DLBCL标准治疗方案,R-CHOP 是DLBCL标准治疗方案，明显改善了PFS和OS: CR ： 52% vs 37% 2 年 EFS ：58% vs 38%,Patients over 60 (LNH98-5) 2002,2011 NCCN DLBCL 治疗推荐,10,DLBCL分型（基因芯片）,Rosenwald et al. N Engl J Med 2002; 346(25): 1937-1947,NON-GCB (50%),5-year OS:-GCB 76%-non-GCB 34%,Hans, C. P. et al. Blo
4、od 2004;103:275-282,DLBCL分型诊断,对比基因分型，Hans分型理论预测non-GCB敏感度高达88%， 预测GCB敏感度高达77%。,Hans Method: Decision tree with 3 antibodies IHC,DLBCL接受R-CHOP治疗的预后 non-GCB 对比GCB 亚型表现出更差的预后,Non-GCB亚型DLBCL的治疗方案？,14,分子分型: Activated B cell-like (ABC) DLBCL 亚型具有NF-B 靶向基因高表达,Davis et al. J Exp Med 2001,15,ABC 亚型细胞系依赖NF-kB
5、 途径生长存活,NF- B 和IKK 激酶在ABC DLBCL细胞系持续激活，在GCB DLBCL则 不同 NF- B途径的抑制导致了ABC细胞系的生长抑制,GCB亚型与ABC亚型DLBCL差异,Lossos et al. J Clin Oncol 2005; 23: 6351-6357,硼替佐米用于non-GCB亚型DLBCL患者治疗是否可行？,硼替佐米联合R-CHOP 能克服non-GCB亚型的不良预后,设计：N=40，可评估31例硼替佐米 (2次给药/疗程) + R-CHOP 结果：ORR: 88% CR: 43% CRu: 28% PR: 18% non-GCB亚型与GCB亚型相比，O
6、S和PFS 无差异,硼替佐米治疗对NF-B依赖的non-GCB DLBCL亚型明显获益,硼替佐米+剂量调整的-EPOCH治疗non-GCB 亚型DLBLC相对于GCB亚型具有更优越的OS和缓解率,I期研究：硼替佐米+R-CHOP治疗初发、侵袭性NHL,Furman RR et al. Cancer. 2011 Dec 1;116(23):5432-9. doi: 10.1002/cncr.25509. Epub 2010 Jul 27.,患者：20例，包括初诊DLBCL16例， MCL 4例，中位年龄：66岁,B-R-CHOP,Vel 3 个剂量水平( 0.7 mg/m , 1.0 mg/m
7、，1.3 mg/m , MTD 未达到) d1,4美罗华 CTX多柔比星VCRPred,6程，21天/程,结论：Vel 1.3 mg/m2 d1,4 联合R-CHOP方案治疗初诊、侵袭性NHL疗效好且毒性可耐受。,I期研究：硼替佐米+R-CHOP治疗初发、侵袭性NHL,Furman RR et al. Cancer. 2011 Dec 1;116(23):5432-9. doi: 10.1002/cncr.25509. Epub 2010 Jul 27.,PYRAMID (Personalized lYmphoma therapy: RAndoMized study of proteasome
8、 Inhibition in non-GCB DLBCL) 美国、多中心、 II 期随机前瞻性研究： Vc-R-CHOP vs R-CHOP 治疗Non- GCB DLBCL 的研究,背景 临床前和临床资料表明，硼替佐米对non-GCB DLBCL 明显获益（ NF-B途径主要在non-GCB 亚型表现活性）,Kevin Doner et al. ASH 2010 (abstract 1792); oral and poster abstracts,PYRAMID II随机前瞻性研究： Vc-R-CHOP vs R-CHOP 治疗Non- GCB DLBCL 的研究,背景 随着对淋巴瘤分子学发
9、病机理的深入了解和特异性靶向新药的广泛应用，DLBCL的治疗也期待着个体化生物治疗方案。针对DLBCL不同亚型的靶向治疗推广也存在挑战: 临床中心之间共享肿瘤FFPE样本的抗拒 中心实验室检测的及时性 患者治疗程序的拖延 缺乏确实的靶向治疗方案该实验旨在证实硼替佐米联合治疗方案能改善non-GCB DLBCL亚型预后，以此实现DLBCL个体化治疗。,PYRAMID II随机前瞻性研究： Vc-R-CHOP vs R-CHOP 治疗Non- GCB DLBCL 的研究,实验设计 美国近50个中心，计划190例患者主要研究终点：2年PFS 次要研究终点: OS 2个、6个治疗疗程后的 ORR 和C
10、R 2个、6个治疗疗程后的 FDG-PET-阴性比率 TTP 缓解持续时间 安全性,PYRAMID II随机前瞻性研究： Vc-R-CHOP vs R-CHOP 治疗Non- GCB DLBCL 的研究,Kevin Doner et al. ASH 2010 (abstract 1792); oral and poster abstracts,实验设计,收集待诊断病理样本,病理报告(1-2 天) 样本返回(4-6 天),研究所(n=10)大医院(n=13) 社区(n=32),集中样本分型(IHC: CD10, bcl-6, mum-1),障碍,标准治疗的改变 收集肿瘤样本 检测流程 病理分型报
11、告 及时,Kevin Doner et al. ASH 2010 (abstract 1792); oral and poster abstracts,PYRAMID II随机前瞻性研究： Vc-R-CHOP vs R-CHOP 治疗Non- GCB DLBCL 的研究,N=190,患者和流程,患者 (n=37),患者(n=5) 不可评估(活检标本肿瘤细胞有限),Non-GCB (n=15; 40.5%),患者 (n=42),vs,GCB (n=22; 59.5%),14例患者 随机接受治疗,结论：PYRAMID研究为DLBCL的个体化分型治疗提供了新的且可行的治疗模式。,PYRAMID II
12、随机前瞻性研究： ： Vc-R-CHOP vs R-CHOP 治疗Non- GCB DLBCL 的早期研究结果,硼替佐米用于T-NHL 治疗进展,Vose JM, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130.,各地区T细胞淋巴瘤发病率,临床预后差 （5年生存率）: PTCL-NOS (32%), angioimmunoblastic (32%), ATLL (14%), extranasal NK/T-cell lymphoma (9%),T细胞淋巴瘤预后因素,危险因素 年龄60岁 LDH升高 PS评分2 3期伴有骨髓侵犯有2项高危因素的患者，5年OS为32.
13、9% 有3或4项高危因素的患者，5年OS为18.3%,NCCN Clinical Practice Guidelines v.1.2009; Gallamini Blood 2004,PTCL 2011 NCCN 治疗推荐,30,Shen L, Blood 2007; 110: 469470. Goy A , Blood 2004; 104: 389a390a (Abstr 1387). Martinez-Delgado B, Clin Cancer Res 10:4971-4982, 2004 Nasr R, Oncogene 24:419-430, 2005 Sors A, Blood 1
14、07: 2354-2363, 2006,硼替佐米治疗T细胞淋巴瘤的机理,实验证明在大B细胞NHL, 套细胞淋巴瘤，HTLV-I相关急性T细胞白血病/淋巴瘤以及ENKL中NF-kB有持续活性硼替佐米单药或者其与阿霉素或依托泊苷联合，可以抑制HTLV-I阳性/阴性恶性T细胞, CTCL细胞和白血病/淋巴瘤NK细胞(ANKL and ENKL)的生长，并引发细胞凋亡。,II期研究: 硼替佐米 CHOP治疗晚期T 细胞性/NK/T 细胞性淋巴瘤,Seok Jin Kimet al. ASH 2010 (abstract 1791); oral and poster abstracts,患者： 46 例
15、，新诊T 细胞性/NK/T 细胞性淋巴瘤(Ann Arbor III/IV期)多中心，II期,B-CHOP,Vel 1.6 mg/m (I期试验确定MTD),d1,8 CTX 多柔比星VCRPred,6程，3周/程,II期研究: 硼替佐米 CHOP治疗晚期T 细胞性/NK/T 细胞性淋巴瘤,缓解率,不良反应,血液学毒性(III/IV 白细胞减少和发热性ANC减少- 最常见) 可耐受的神经毒性 无治疗相关性死亡率,结论：V-CHOP治疗晚期T细胞性淋巴瘤有效且毒性可耐受，对晚期结外NK/T细胞性淋巴瘤疗效欠佳。,硼替佐米可诱导ALK(+) 和 ALK(-) ALCL患者样本和细胞系的凋亡 LD5
16、0: 54nM 100nM (24小时后)21nM 52nM (48小时后) 对硼替佐米敏感性: ALK(-) ALK(+) ALCL 细胞株 依赖caspase-9/-8 介导的凋亡诱导Noxa, Bik and Puma蛋白上调导致 : 1) Bak 和Bax 通过Mcl-1 和Bcl-2al 途径释放2) 抗凋亡蛋白表达3) 自体吞噬作用 对硼替佐米相对抵抗的ALCL细胞系具有Bcl-2A1 高表达特性。,硼替佐米可诱导ALK(+) 和 ALK(-) 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）Caspase-9介导的凋亡,结论：硼替佐米在治疗ALCL，尤其是ALK(-) 患者具有潜在治疗作用。,Sa
17、skia AGM Cillessen, PhD, et al. ASH 2010,Abstract2847,新的靶向治疗方案,Pralatrexate (普拉曲沙, 获批用于复发难治性T细胞性淋巴瘤治疗) 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(Vorinostat, Romidepsin, Belinostat)蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)免疫调节剂(雷那度胺)核苷类似物(吉西他滨, Nalarabine) 靶向抗体,新药用于外周T细胞性淋巴瘤的靶向治疗,对T细胞性淋巴瘤分子机制的深入理解有助于新药单独或联合作用，以期对难治性疾病取得更好的疗效。,成人T细胞性和NK细胞淋巴瘤特有生物学机制; 大部分5年生存率低于30%; 迫切需要新的治疗方案,病例分享,Thank You!,
