1、抗凝药物治疗中的临床评估与监测（李继敏）血栓是由纤维蛋白和血细胞组成的，可发生于循环系统的各个部位，包括静脉、动脉、心腔和微循环等。血小板活化与凝血系统激活在血栓形成过程中均具有重要作用。抗栓治疗主要针对凝血系统和血小板两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。目前临床上最常使用的抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素、华法林等，这些药物的临床价值已得到许多大型临床试验的证实而广泛应用于临床实践。但由于抗凝药物具有一定的出血风险，在临床使用中进行相应的评估以及监测对达到更佳的抗凝效果以及减少出血风险尤为重要。1凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂有间接凝血酶抑制剂以及直接凝血酶抑制剂。间接凝血酶抑制剂通过与抗凝
2、血酶结合而使凝血酶灭活或抑制凝血酶的生成，其依赖抗凝血酶来发挥作用，半衰期较长，作用受多种因素影响，且可产生药物间相互作用。目前临床上广泛使用的有肝素以及低分子肝素，在心血管领域主要用于急性冠脉综合征的抗凝治疗以及介入术中。在安全性方面，普通肝素由于分子量大，会干扰血小板功能，可能会导致出血风险增加。低分子量肝素抗凝活性可预测，对血小板影响小，安全性优于普通肝素。11 间接凝血酶抑制剂普通肝素普通肝素是通过增强抗凝血酶活性来发挥抗凝作用，监测的目的是为了调整剂量而防止出血。主要监测指标包括：（1）活化的部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time
3、，APTT）：本试验简单、敏感、快速和实用，是目前各国在普通肝素监测中的使用最广的指标。自 1972 年 Basu 等进行血栓预防的研究，明确了肝素治疗时APTT 范围（APTT 达到正常对照值的 1.52.5 倍）以来，这一标准在科研和临床实践中被证明是有效的，并被广泛沿用至今。 （2）血小板计数：肝素诱导的免疫性或血栓性血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）是肝素治疗最重要的并发症之一，常发生于应用肝素后 214 天，在监测肝素剂量的同时，需定期监测 PLT，尤其是在疗程延长时，若治疗过程中，PLT 低于治疗前的 50%，应怀疑并发 HIT
4、；当 PLT75 岁（A ） 1糖尿病（D） 1卒中/TIA/血栓栓塞病史（S） 22010 欧洲房颤指南提出了一项新的房颤患者血栓危险度评估的 CHA2DS2VASC 评分系统（表 2） 。该评分系统将危险因素分为：主要危险因素和非主要危险因素两类。年龄75岁及卒中史作为房颤的主要危险因素，只要患者存在一个主要危险因素即作为卒中的高危患者。评分分，推荐口服抗凝药治疗（如华法林） （类适应证，证据水平） ；评分为分，可以选择华法林或者阿司匹林抗凝，但是推荐口服抗凝药治疗（类适应证，证据水平） ；评分分，可以选择阿司匹林或不用抗栓治疗，推荐不抗栓治疗（类适应证，证据水平 ） 。但是如果选用华法林
5、抗凝，指南强调一定要达到有效剂量（目标值 2.5） ，而 INR75 岁（A ） 2糖尿病（D） 1卒中/TIA/血栓栓塞病史（S） 2血管性疾病*（V） 1年龄 65-74 岁（A） 1女性（Sc） 1*血管性疾病包括心肌梗死，周围动脉疾病，动脉杂音抗凝治疗可增加患者出血性并发症风险，因此在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行评估，并据评估结果确定相应的治疗方案。目前有多种评估方法应用于临床，其中 HAS-BLED 评分系统被认为是最为简便可靠的方案（表 3） 。评分为 02 分者属于出血低风险患者，评分3 分时提示患者出血风险增高。表 3HAS-BLED 评分字母代号 临床疾病 评
6、分H（Hypertension） 高血压 1A（abnormal and liver function）肝、肾功能不全 各 1 分S（stroke） 卒中史 1B（Bleeding ） 出血史 1L（Labile INRs） INR 值波动 1E（Elderly） 年龄65 岁 1D（Drugs or alcohol） 药物或嗜酒 各 1 分需要指出的是，出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高，这些患者接受抗凝治疗的静获益可能更大。因此，只要患者具备抗凝治疗适应证（CHADS2 评分2 分）仍应进行抗凝药物治疗，而不应将 HAS-BLED 评分增高视为抗凝治疗禁忌证。对于此类患者应注意
7、筛查并纠正增加出血风险的可逆性因素，并需进一步加强监测。3.2 华法林剂量和监测华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测用药剂量防止过量或剂量不足。凝血酶原时间（prothrombin time，PT）是抗凝最常用的监测指标，能反映三种维生素 K 依赖凝血因子（、）的抑制。在华法林治疗最初几天内，PT 主要反映半衰期为 6 小时的凝血因子 VII 受到抑制。随后，凝血因子 X 和因子 II 受到抑制，PT 进一步延长。目前临床上一般采用国际标准化比值（internatiomal normalized ratio，INR ）作为华法林的监
8、测指标，使不同实验室和不同试剂测定的 PT 具有可比性，计算公式为INR=（测定的凝血酶原时间（PT）/ 平均正常凝血酶原时间（PT）ISIISI 为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性。在应用华法林治疗过程中，应定期监测 INR 并据此调整华法林剂量，将 INR 控制在2.0-3.0 之间。虽然上述 INR 的目标值主要来自于欧美国家的临床研究结果，但目前并无证据显示中国患者需要采用较低的 INR 目标值。若 INR 不达到上述范围，可能会因抗凝作用不足而不能有效的预防血栓栓塞事件。一些学者认为老年患者应用华法林治疗时宜采用较低的 INR 目标值（1.8-2.5） ，但这一观点缺乏大型临床研究证
9、据。 INR 过高时出血风险明显增加，INR3.0 的严重出血事件发生率是 INR 2.03.0 者的 2 倍。患者同时具有抗凝治疗和抗血小板治疗指征时，可能需要长期联合用药，例如深静脉血栓、肺栓塞、高危房颤患者、心室附壁血栓，因冠心病尤其是植入支架后服用阿司匹林和/或氯吡格雷。没有明确证据支持联合用药的疗效和安全性，但是联合用药必然增加出血风险。此时，应采用抗血小板药物的最低有效剂量，例如阿司匹林 75-100mg，并严密监测华法林剂量使 INR 维持有效范围的低限 2.0。随华法林剂量不同大约口服后 2-7 天出现抗凝作用。ACC/AHA 指南中建议华法林初始剂量为 5-10mg/d，但是
10、与西方人比较，亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，我国人群达到 INR 目标值所需的华法林剂量可能低于欧美国家患者。中国人心房颤动的抗栓研究中华法林的维持剂量大约在 3mg。通常不主张给负荷剂量，建议平均初始剂量为 3mg。特殊人群（如老年人、体质虚弱、营养不良、心力衰竭、肝脏疾病、近期曾进行手术治疗、或正在服用可增强华法林作用的药物者）应从更低剂量（如 1.5mg/d）开始用药。如果需要快速抗凝，则需要肝素和华法林联合应用 4 天以上，当 INR 达到目标范围持续 2 天以上时，停用肝素。抗凝不紧急时可门诊用药，由于院外监测不方便，为保证安全性初始剂量应该适当降低，通常在 1-2 周达到目标
11、范围。住院患者有条件可每天或隔日监测 INR 直至稳定，以后每周 1-2 次，根据情况可延长， INR 稳定后可每 4 周监测 1 次，长期稳定者可延长至 3 个月监测 1 次。为了增加用药的依从性，门诊患者可以数天或 1 周监测一次，某些长期华法林抗凝的患者可因饮食合并用药、饮酒依从性等因素造成 INR 的波动。长期治疗中如果调整剂量则应增加监测频率。对抗凝强度监测力度不足亦是出血的危险因素。治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使 INR 波动。如果 INR 连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原因。例如以目标为 2.03.0 为例，连续三次
12、 INR 测定结果为 2.0、 1.8、1.8 时，可以考虑适当加大华法林剂量；而当连续测定结果趋势不一直时，如 2.0、2.9、1.8，暂时维持原剂量，继续监测。由于国产华法林的剂量一般在 2.5-5mg 之间，没有较低剂型，而华法林半衰期较长，华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日的剂量更为精确。INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的 5-20，调整剂量后注意加强监测。华法林的抗凝作用受很多因素影响。由于华法林与血浆蛋白结合率高，与其他高血浆蛋白结合率的药物（如阿司匹林，保泰松） ，可以竞争性抑制华法林与血浆蛋白的结合位点，使华法林游离型血浆浓度增高，抗凝作用增强。
13、此外，很多肝药酶的抑制剂（如甲硝唑，别嘌醇，红霉素，氯霉素等）可以竞争性抑制华法林在肝脏的代谢，使药物在体内呈不同程度的蓄积，抗凝作用增强，出血风险增加。某些肝酶诱导剂（如巴比妥类，利福平，螺内酯，氯噻酮）可以促进华法林在肝脏中的代谢，使药物曲线下面积降低，半衰期缩短，抗凝作用下降。有些中药（如丹参、人参、当归、银杏等）也可对华法林的抗凝作用产生明显影响，故同时接受中药治疗时亦应加强监测。一些食物（如葡萄柚、芒果、大蒜、生姜、洋葱、海带、花菜、甘蓝、胡萝卜等）也可增强或减弱华法林的抗凝作用，在用药过程中也需予以注意。3.3 INR 异常的处理如监测中 INR 升高超过目标范围，应根据升高程度及
14、患者出血危险采取不同的方法。对于 INR 刚刚超过治疗范围，可以在华法林每周用量的基础上，将华法林剂量增减 5-20，也可以不改变剂量更频繁的监测以观察 INR 是否能恢复到治疗水平。同时寻找可能使 INR 升高的因素，如合并用药等。如患者没有特殊原因 INR 异常升高，但又没有出血时可以先重复测定，再给予处理，不规范的静脉采血和检验误差导致 INR 异常并不少见。INR 升高明显（4.0-10.0）时，暂停华法林 1 天或数天，重新开始用药时减少每周用量并密切监测。如果发生严重出血，首先要逆转抗凝药的抗凝作用，但鉴于停用抗凝药存在血栓栓塞的风险，尤其对于瓣膜置换术后的房颤患者，故目前尚无最佳
15、的处理策略。拮抗华法林抗凝作用的最直接方法就是应用维生素 K1。对于 INR 较高但无出血征象的患者是否应该使用维生素 K1 尚有争议。维生素 K1 可以静脉、皮下或口服，静注维生素 K1 后 INR在 2 小时内即开始下降，1216 小时降至正常水平，但可能会发生过敏反应；而口服维生素 K1 的有效性可以预测，安全，但起效较慢，口服后给药则需要 24 小时才能将 INR 降至正常；皮下注射生物利用度低，应避免肌肉注射。应用维生素 K1，避免剂量过高，应使其能迅速降低 INR 到安全范围而不应低于治疗水平，即不会使重新应用华法林时产生抵抗，也不会导致患者发生过敏反应。2003 年 ACC/AH
16、A 发表的华法林应用指南中对抗凝过度的处理建议如下：（1）INR5.0 时，临床上无明显出血，不需要快速逆转 INR，可将华法林减量或停服一次，并从小剂量开始应用，直至 INR 达到目标范围；（2）INR 在 5.09.0 之间，病人无出血及高危出血倾向，可停用华法林 l2 次，INR 降到目标范围后从小量开始使用；如果病人出血危险性高，可停用华法林一次同时口服维生素 K1（12.5mg） ；（3）急诊手术和拔牙时需要快速降低 INR，可口服维生素 K1 25mg，INR 将在 24 小时内降低；（4）INR 9 但临床上无明显出血，可口服维生素 K1 35mg ，INR 将在 2448 小时
17、内降低，必要时可重复使用；（5）有严重出血或华法林过量（INR 20）时，可根据情况应用维生素 K1 10mg，新鲜血浆和凝血酶原复合物缓慢静脉输注。每 12 小时可重复给予维生素K1；（6）出现威胁生命的出血或严重的华法林过量，可用凝血酶原复合物替代治疗，同时缓慢静注维生素 K1 10 mg，必要时重复使用。ACCP-9 的建议则相对简单，INR 在4.510 之间时，应停用华法林，INR 降到目标范围后从小量开始使用；INR 10 则应口服维生素 K1；若出现严重出血，必须用凝血酶原复合物替代治疗，同时缓慢静注维生素 K1 510 mg。4新型口服抗凝药物尽管华法林疗效确切，但也存在缺陷，
18、其治疗窗窄、起效慢、需较频繁的监测来调整剂量以及与多种食物和药物间产生相互作用，在适当的治疗剂量也可能并发显著性出血而使其在临床应用中受到限制。近年来研制的新型抗凝血药物具有更好的疗效，更大的安全性，使用更方便，将给患者带来更多利益。新型抗凝药物可特异性阻断凝血瀑布中某一关键性的环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低出血风险。目前正在研发或已经上市的新型抗凝药物主要包括直接凝血酶抑制剂、Xa 因子抑制剂、 IX 因子抑制剂、组织因子抑制剂以及新型维生素 K 拮抗剂，其代表药物包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯以及直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班与阿哌沙班。新型口服抗凝药物治疗过程中无需常规监测凝血功能，
19、更便于患者长期治疗。4.1 口服直接凝血酶抑制剂口服直接凝血酶抑制剂主要代表为达比加群。达比加群酯（Dabigatran） ，在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群酯具有口服生物利用度高、强效、无需特殊监测、药物相互作用少等优点。目前，达比加群已获批准在美国、欧洲和加拿大上市。与华法林相比，达比加群的药代动力学特点和安全性使其成为需要长期抗凝但出血风险高的房颤患者更好选择。但对于高龄（75 岁） 、肾功能减退、体质虚弱以及存在其他出血高危因素者需减小剂量并加强监测，以免引起严重出血事件。4.2 口服 Xa 因子抑制剂Xa 因子抑制剂可选择性抑制 Xa 因
20、子，延长凝血时间，减少凝血酶生成而达到抗血栓作用，与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。口服直接 Xa 因子抑制剂有利伐沙班(Rivaroxaban） 、阿哌沙班（Apixaban)、依杜沙班（Edoxaban ） 、奥米沙班(Otamixaban)，间接 Xa 因子抑制剂为皮下注射的磺达肝葵钠 (Fondaparinux)和艾卓肝素(Idraparinux)。利伐沙班和 Xa 因子的活性位点结合后进而直接阻断 Xa 因子与底物的相互作用，对Xa 因子具有高度的选择性，除可抑制呈游离状态的 Xa 因子外，还可抑制结合状态的 Xa因子（血栓及凝血酶原中结合的 Xa 因子) ，
21、对血小板聚集没有直接作用。利伐沙班对 Xa因子活性及凝血酶生成的抑制呈剂量相关性，随剂量增加凝血酶原时间逐渐延长。现有证据表明利伐沙班在预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞事件方面的疗效不劣于、甚至优于华法林，且具有更好的安全性。阿哌沙班属于氨基苯并噁唑类化合物，是新型、高选择性、可逆的直接口服 Xa 因子直接抑制剂，抗凝活性为直接结合于 Xa 因子的活性部位，因此该药物在晚期血栓的治疗上仍有较好疗效。初步临床试验已经表明，给予固定口服剂量的阿哌沙班与传统的低分子量肝素及华法林相比有相似的疗效且出血发生率较低，有较好的安全性，不必进行抗凝活性监测，更大规模静脉血栓的预防和治疗、非瓣膜性房颤血栓预防(ARISTOTLE)以及急性冠脉综合症的治疗等多个期临床试验正在进行中。毋庸置疑，新型口服抗凝剂的临床应用为房颤患者血栓栓塞并发症的预防提供了安全有效的新选择。然而，由于此类药物上市时间尚短，仍需加强上市后安全性监测并积累临床应用经验。此外，迄今关于新型口服抗凝剂的临床研究证据主要来自于非瓣膜性房颤患者，关于其在瓣膜性房颤与人工瓣膜置换和瓣膜修补术后患者的应用价值尚有待探讨，这些患者的抗凝治疗仍应选择剂量调整的华法林。
